為什么降調(diào)節(jié)方案仍是國內(nèi)首選促排卵方案？

李娜，師娟子

(西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心，西安 710061)

·達菲林論壇·

為什么降調(diào)節(jié)方案仍是國內(nèi)首選促排卵方案？

李娜，師娟子*

(西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心，西安 710061)

不孕癥患者采用體外受精-胚胎移植(IVF-ET)治療過程中，需要抑制垂體功能，以防出現(xiàn)早發(fā)的LH峰，從而使多卵泡同步發(fā)育。我國目前大部分中心采用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)長方案或GnRH拮抗劑(GnRH-ant)方案抑制垂體功能。本文采用態(tài)勢分析法(SWOT)對GnRH-a長方案的優(yōu)缺點做分析，發(fā)現(xiàn)GnRH-a長方案優(yōu)勢(應(yīng)用時間長，經(jīng)驗豐富；適用人群多樣；獲卵數(shù)多；妊娠結(jié)局良好)、劣勢[Gn用量及天數(shù)長；卵巢過度刺激綜合征(OHSS)風(fēng)險高]、機遇(成功率高；全胚冷凍預(yù)防OHSS)和挑戰(zhàn)(治療時間長)，并討論其成為國內(nèi)首選方案的原因。

降調(diào)節(jié)方案； 長方案； 拮抗劑方案

(JReprodMed2017，26(11)：1063-1066)

自然狀態(tài)下，下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)控每月1～2個卵泡的生長、成熟及排放。而IVF-ET技術(shù)中需要獲得8～15枚成熟卵母細胞，如不抑制垂體功能直接促排卵，則25%的周期會因出現(xiàn)內(nèi)源性的LH峰導(dǎo)致早排卵或卵泡黃素化而取消[1]。垂體降調(diào)節(jié)治療可控制內(nèi)源性LH釋放，預(yù)防早發(fā)LH峰，避免提前排卵，確保多卵泡同步發(fā)育。自1984年迄今30余年促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)已廣泛應(yīng)用于IVF治療。2001年后促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)開始也用于控制性促排卵治療。由此，衍生出一系列IVF促排卵治療方案。

各種方案概述

生理狀態(tài)下，下丘腦弓狀核分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)，通過門脈系統(tǒng)到達垂體，與垂體前葉細胞膜表面的GnRH受體結(jié)合，通過細胞膜上偶聯(lián)的G蛋白離子通道，釋放促性腺激素(Gn)。

一、GnRH-a方案

GnRH-a與GnRH結(jié)構(gòu)相似，10肽結(jié)構(gòu)，僅第6、第10位氨基酸替換。GnRH-a與垂體GnRH受體親和力更強，作用時間更持久。短期使用可使Gn驟然釋放，即“一過性升高”(“flare up”)效應(yīng)。用藥時間>14 d，垂體細胞GnRH受體耗竭，垂體喪失接受內(nèi)源性GnRH的調(diào)節(jié)作用，Gn分泌降低以致消失。根據(jù)使用激動劑的時間長短分為：長方案、超長方案、短方案和超短方案。

1.長方案：自前一個月經(jīng)周期黃體期孕酮上升時或卵泡早期使用GnRH-a，14～28 d后達到降調(diào)節(jié)標準后開始Gn用藥。降調(diào)節(jié)標準為：內(nèi)膜<5 mm，E2<183 pmol/L，LH<5 U/L。根據(jù)藥物劑型還可分為長效長方案或短效長方案。根據(jù)用藥起始時間不同分為黃體期長方案或卵泡期長方案。

2.超長方案：促排卵前每月月經(jīng)來潮第3～5天注射1支3.75 mg長效GnRH-a，共2～6次，完全降調(diào)后開始使用Gn促排卵。適用于子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥等。

3.短方案：月經(jīng)來潮第2天開始注射短效GnRH-a，同時或次日開始加用Gn促排卵，至HCG扳機日。

4.超短方案：月經(jīng)來潮第2天開始注射短效GnRH-a，共3天，同時或次日開始使用Gn促排卵，至HCG扳機日。

二、GnRH-ant方案

GnRH-ant與GnRH結(jié)構(gòu)相似，10肽結(jié)構(gòu)，第1、2、3位氨基酸替換，與垂體GnRH受體競爭性結(jié)合，避免內(nèi)源性GnRH發(fā)揮對垂體的作用。在GnRH-ant應(yīng)用數(shù)小時，受體立即阻斷，垂體Gn分泌完全抑制[2]。根據(jù)添加拮抗劑的時間不同，拮抗劑方案分為靈活方案與固定方案。月經(jīng)第2～3天開始Gn用藥，當(dāng)卵泡直徑>12 mm，或Gn用藥第5天開始每日添加GnRH-ant，至HCG扳機日。

三、其它方案

高孕激素狀態(tài)下促排卵方案及微刺激方案等。

各種方案應(yīng)用現(xiàn)狀

一、我中心應(yīng)用情況

我中心自2006年開始應(yīng)用降調(diào)節(jié)長方案，2012年引入拮抗劑方案。2014～2016年我中心共完成IVF治療周期15 350例(圖1)。其中短效長方案應(yīng)用最多，占比65%。

圖1 西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心各方案占比

二、我國各種方案的應(yīng)用情況

因缺乏全國促排卵治療方案的官方數(shù)據(jù)，本文以中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫的檢索文獻為參考，反映我國各方案的應(yīng)用情況。以“IVF”和“長方案”為檢索詞，在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫找到979條文獻。同法，檢索到超長方案、拮抗劑方案等論文發(fā)表數(shù)量(圖2)。長方案相關(guān)論文占比最高(59%)，由此推斷，在我國降調(diào)節(jié)長方案是應(yīng)用的主流方案。

圖2 中國知網(wǎng)發(fā)表相關(guān)超促排卵治療方案論文數(shù)量

GnRH-a長方案態(tài)勢分析法(SWOT)分析

為什么激動劑長方案受到國內(nèi)同行的一致青睞？我們采用SWOT分析方法(圖3)探討其原因。

圖3 SWOT分析表

一、GnRH-a長方案的優(yōu)勢

1.使用時間：應(yīng)用時間長，經(jīng)驗豐富。國內(nèi)第一篇關(guān)于GnRH-a長方案的研究論文發(fā)表于1996年，國內(nèi)該方案的應(yīng)用超過20年；對GnRH-a長方案的各類研究最為細致深入，相關(guān)研究論文979篇。各中心在長方案的應(yīng)用中均可準確把握降調(diào)時間、Gn啟動時間、藥物劑量選擇、藥量調(diào)整要點及扳機時機。而拮抗劑方案的應(yīng)用僅從2012年藥物國內(nèi)大量上市至今。

2.使用者：適用人群多樣。稱為正常人群標準方案[3]的GnRH-a長方案不僅適用于卵巢正常反應(yīng)人群[4]，在高反應(yīng)[5]及低反應(yīng)[6]人群中也可獲得較好的妊娠結(jié)局。不同年齡組人群的分析中顯示，GnRH-a長方案在<30歲、30～36歲、36～40歲組累積妊娠率相似[7]。而拮抗劑方案36～40歲年齡組累積妊娠率顯著下降。不同體重指數(shù)(BMI)的分析中顯示，GnRH-a長方案適合BMI<30的人群，若BMI>30 則累積妊娠率顯著下降。拮抗劑方案各BMI組累積妊娠率相似[7]。說明激動劑長方案適用于各年齡組、各種卵巢反應(yīng)的非重度肥胖患者。

3.獲卵數(shù)：獲卵數(shù)多。與其他方案比較，GnRH-a長方案獲卵數(shù)更多。2個大型Meta分析[5-6]均顯示，正常反應(yīng)患者中應(yīng)用GnRH-a長方案比拮抗劑方案獲卵數(shù)顯著增加，平均多1.33枚卵母細胞。卵巢低反應(yīng)患者使用GnRH-a長方案與微刺激方案比較，獲卵數(shù)更多，周期取消率更低[8]。一項包括12個隨機對照試驗(RCT)或臨床對照試驗(CCT)的研究表明，低反應(yīng)患者采用GnRH-a長方案與拮抗劑方案比較獲卵數(shù)更多，而取消率無統(tǒng)計學(xué)差異[6]。2016年Cochrane的系統(tǒng)回顧[9]顯示，長方案與拮抗劑方案比較，卵巢低反應(yīng)患者周期取消率顯著降低。Sunkara等[10]回顧分析了400 135個周期，發(fā)現(xiàn)不同年齡組，每多一枚獲卵，臨床獲益更多。我中心的數(shù)據(jù)也顯示，獲卵數(shù)4～6枚、7～9枚、10～12枚、13～15枚及≥16枚的平均可用胚胎數(shù)分別是2.75、4.20、5.66、7.15及9.99(內(nèi)部資料)。更多的冷凍胚胎進一步提高了累積活產(chǎn)率。

4.結(jié)局：妊娠結(jié)局良好。一部分文獻證明采用GnRH-a長方案可獲得良好的妊娠結(jié)局。2014年之前的研究[11-12]多提示正常反應(yīng)患者GnRH-a長方案的種植率、繼續(xù)妊娠率、活產(chǎn)率均優(yōu)于拮抗劑方案。2017年針對正常反應(yīng)人群、包括29個RCT研究的Meta分析[5]仍顯示激動劑長方案臨床妊娠率優(yōu)于拮抗劑方案，且有統(tǒng)計學(xué)差異，雖活產(chǎn)率無統(tǒng)計學(xué)差異，但長方案活產(chǎn)率絕對值稍高(28.3% vs.25.5%)。近兩年另一部分文獻認為長方案和拮抗劑方案臨床結(jié)局無差異。2016年包括73個RCT研究的Meta分析[9]，綜合了卵巢正常反應(yīng)及高低反應(yīng)患者，發(fā)現(xiàn)長方案與拮抗劑方案活產(chǎn)率無統(tǒng)計學(xué)差異。2017年一項包括1 050名患者歷時7年的RCT研究[7]分析一次取卵周期后所有新鮮及冷凍胚胎移植后的累積活產(chǎn)率發(fā)現(xiàn)，GnRH-a長方案與拮抗劑方案累積活產(chǎn)率相似。早期Meta分析提示GnRH-a長方案妊娠結(jié)局優(yōu)于拮抗劑方案，而近年的研究提示二者無統(tǒng)計學(xué)差異，說明經(jīng)過較長時間的摸索，拮抗劑方案妊娠結(jié)局可與長方案相似。但我國拮抗劑方案起步較晚，仍處于摸索階段，妊娠結(jié)局目前較GnRH-a長方案差。我中心2016年全年卵巢反應(yīng)正常及高反應(yīng)患者GnRH-a長方案臨床妊娠率為63.3%，但同期采用拮抗劑方案者臨床妊娠率僅為48.9%。同時，我國學(xué)者在GnRH-a長方案方面也做了進一步的探索。近2年國內(nèi)研究采用的卵泡期長效長方案妊娠結(jié)局更優(yōu)于黃體期短效長方案，臨床妊娠率可達66.16%(vs.59.27%，P=0.002)[13]和63.72%(vs.52.67%，P<0.05)[14]。因此對于GnRH-a長方案的不斷改良還可以進一步優(yōu)化治療結(jié)局。

二、GnRH-a長方案的劣勢

1.用量、天數(shù)：Gn用量大及天數(shù)長。Meta分析[5]顯示GnRH-a長方案Gn用量及Gn使用天數(shù)均顯著高于拮抗劑方案?？赡苁桥cGnRH-a使用時間長，造成垂體及卵巢抑制程度較深有關(guān)。

2.風(fēng)險：OHSS風(fēng)險高。在正常反應(yīng)人群中，GnRH-a長方案OHSS發(fā)生風(fēng)險高于拮抗劑方案[5]。在PCOS患者中，GnRH-a長方案組中度OHSS發(fā)生率顯著增加，而重度OHSS發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異[15]。在未分類卵巢反應(yīng)的Meta分析[9]中則顯示，激動劑長方案不論何種類型的OHSS風(fēng)險均高于拮抗劑方案。OHSS是醫(yī)源性疾病，可威脅患者生命，需要嚴格防范。近期我國研究者采用卵泡期長效長方案結(jié)合小劑量Gn啟動方法結(jié)果顯示較黃體期短效長方案HCG日E2水平顯著降低[14]，OHSS發(fā)生率也顯著降低，但均為回顧性研究，尚需要前瞻性隨機對照研究論證。

三、GnRH-a長方案面臨的機遇

對于患者個體而言，要求輔助生殖助孕的治療成功率高，治療時間短、花費少。國內(nèi)在目前情況下，和其他方案相比，激動劑長方案因其妊娠率高而最具優(yōu)勢，所以應(yīng)用廣泛。如在取卵后有OHSS傾向，可全胚冷凍，次月移植。近來卵泡期長效長方案更進一步提高了臨床妊娠率，降低了OHSS的發(fā)生，除治療周期長之外，不失為一個非常好的治療方案。拮抗劑方案在我國的廣泛成功應(yīng)用還需一個學(xué)習(xí)過程。

四、GnRH-a長方案挑戰(zhàn)

該方案仍面臨OHSS風(fēng)險較高、用藥時間較長、進入周期時間固定不靈活等挑戰(zhàn)。隨著人們對拮抗劑方案的掌握，無疑會節(jié)省治療時間，減少注射次數(shù)，減輕患者精神心理負擔(dān)，同時降低OHSS的發(fā)生。這樣拮抗劑方案就會較長方案更有優(yōu)勢。近來文獻報道的“隨機方案”更加靈活方便，只要看到有一波卵泡就可啟動(每個月經(jīng)周期有2～3波卵泡)[16]，利用孕激素或拮抗劑抑制內(nèi)源性LH峰，可使患者隨機進周期，開始促排卵治療?！半S機方案”可能會成為未來IVF促排卵方案的趨勢，但需要臨床大樣本的積累和比對后才見高低。

綜合SWOT分析結(jié)果，GnRH-a長方案在國內(nèi)使用時間長、各中心累積了豐富的經(jīng)驗，同時適用人群廣泛、臨床結(jié)局良好。但因其治療時間固定，治療周期長及OHSS發(fā)生率較拮抗劑方案高而面臨挑戰(zhàn)。隨著黃體期促排及“隨機方案”的引入，促排卵方案必將多樣化。將來經(jīng)過大量的臨床實踐后，性價比最高的、能在最短的時間內(nèi)完成治療的方案，就是最好的方案。

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[編輯：谷炤]

Why is down-regulation protocol the optimal stimulation regimen in China?

LINa，SHIJuan-zi*

ARTCenter，NorthwestWomen’s&Children’sHospital，Xi’an710061

During the procedure of IVF-ET，pituitary suppression is used to prevent premature LH surge and induce multiple follicle growth.GnRH agonist(GnRH-a) long protocol and GnRH antagonist(GnRH-ant) protocol are widely used for suppressing pituitary function in most ART centers in China.This article used“SWOT”to analyse the benefits and shortcomings of GnRH-a long protocol.Its advantages include application for a long time，experienced，applicable for diverse groups，more oocytes retrieved，better pregnancy outcome，and weaknesses include more dosage and longer duration of Gn used，higher risk of OHSS.The application of GnRH-a long protocol meets opportunity(higher success rate，freeze-all policy to prevent OHSS) and challenges(longer treatment).Finally，it has been discussed why GnRH-a long protocol is the preferred protocol in China.

Down-regulation protocol； GnRH agonist long protocol； GnRH antagonist protocol

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.11.001

2017-08-02；

2017-08-09

陜西省科學(xué)技術(shù)社發(fā)公關(guān)項目(2015SF210)

李娜，女，副主任醫(yī)師，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*

，Email：shijuanzi@126.com)