輕度認知損害患者空間導航能力相關皮質下核團體積研究

李衛(wèi)萍 張冰 趙輝 尹震宇 劉任遠 陸加明 吳思楚 武文博 朱斌 徐運

·臨床研究·

輕度認知損害患者空間導航能力相關皮質下核團體積研究

李衛(wèi)萍 張冰 趙輝 尹震宇 劉任遠 陸加明 吳思楚 武文博 朱斌 徐運

目的 探討輕度認知損害患者皮質下核團體積與空間導航能力之間的關系。方法 采用計算機空間導航障礙測試系統(tǒng)測試30例輕度認知損害患者和性別、年齡、受教育程度相匹配的28例正常對照者空間導航能力，FreeSurfer 5.3.0軟件對三維T1WI圖像進行結構分割，計算皮質下核團（雙側丘腦、尾狀核、殼核、蒼白球、海馬、杏仁體和伏隔核）體積以及全腦體積。Pearson相關分析分析空間導航能力與皮質下核團體積的相關性。結果 輕度認知損害患者混合（環(huán)境參照和自我參照）導航（P=0.034）、自我參照導航（P=0.004）、環(huán)境參照導航（P=0.011）誤差距離均大于正常對照者，而雙側丘腦（P=0.953，0.250）、尾狀核（P=0.938，0.672）、殼核（P=0.421，0.912）、蒼白球（P=0.446，0.360）、海馬（P=0.545，0.647）、杏仁體（P=0.565，0.993）、伏隔核（P=0.271，0.796）和全腦（P=0.567）體積組間差異無統(tǒng)計學意義。Pearson相關分析顯示，輕度認知損害患者混合（環(huán)境參照和自我參照）導航誤差距離與左側蒼白球（r=?0.284，P=0.034）和左側海馬（r=?0.265，P=0.048）體積呈負相關，環(huán)境參照導航誤差距離與左側殼核體積呈負相關（r=?0.305，P=0.022）。結論 輕度認知損害患者空間導航能力與皮質下核團體積相關，對進一步研究空間導航障礙的發(fā)生機制具有重要意義。

認知障礙； 神經導航； 基底神經節(jié)； 磁共振成像

空間導航能力是基于自身和環(huán)境線索判斷路徑的神經功能，包括執(zhí)行功能、計劃能力、注意力、空間記憶力、路徑學習能力、方向感等［1］，根據神經結構基礎和參考系的不同可以分為自我參照導航能力、環(huán)境參照導航能力、線索導航能力和路徑整合導航能力，其中尤以自我參照導航能力和環(huán)境參照導航能力最為重要［2］。輕度認知損害（MCI）和阿爾茨海默?。ˋD）患者空間導航能力較正常老齡化有不同程度損害。有50%～89%的阿爾茨海默病患者在熟悉的環(huán)境中迷路，甚至在輕度認知損害階段即有25%患者在陌生環(huán)境中失去方向感［3］。阿爾茨海默病相關神經退行性變可以出現海馬結構和功能改變，既往研究顯示，尾狀核和楔前葉體積與路徑整合導航能力和空間記憶力有關［4?6］。然而關于輕度認知損害患者其他皮質下核團與自我參照導航能力和環(huán)境參照導航能力的關系較少見諸報道。本研究對30例輕度認知損害患者皮質下核團體積進行分割，聯(lián)合空間導航能力測驗，以探討輕度認知損害患者皮質下核團體積與空間導航能力之間的關系。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標準 （1）輕度認知損害的診斷參照Petersen標準［7］：①主訴記憶障礙且有知情者證實。②有記憶損害的客觀證據。③總體認知功能輕度異常：簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分為25～26分，蒙特利爾認知評價量表（MoCA）評分為19～25分。④日常生活活動能力（ADL）正常。（2）本研究經南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院道德倫理委員會審核批準，所有受試者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

3.一般資料 （1）輕度認知損害組（MCI組）：選擇2015年5月-2016年5月在南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院神經內科記憶障礙門診就診的輕度認知損害患者共30例，男性15例，女性15例；年齡45～82歲，平均（65.91±11.33）歲；受教育程度8～17年，平均（13.88±2.89）年；MMSE評分23～28分，平均為（25.97±2.25）分；MoCA評分 20～25分，平均為（21.81±2.13）分。（2）正常對照組（對照組）：選擇同期在我院進行體格檢查的無認知功能障礙的健康志愿者共28例，均無癡呆家族史。男性19例，女性9例；年齡49～81歲，平均（69.68±10.79）歲；受教育程度7～18年，平均為（13.36±2.31）年；MMSE評分27～30分，平均為（28.93±0.97）分；MoCA評分21～30分，平均（27.43±2.36）分。兩組患者性別（χ2=1.927，P=0.196）、年齡（t=1.315，P=0.194）和受教育程度（t=?0.758，P=0.451）差異均無統(tǒng)計學意義；而 MCI組 MMSE評分（t=6.442，P=0.000）和 MoCA評分（t=9.677，P=0.000）低于對照組。

二、研究方法

1.空間導航能力測驗 采用計算機空間導航障礙測試系統(tǒng)（AMUNET，奧地利NeuroScios公司）進行空間導航能力測驗。該測試系統(tǒng)基于人類水迷宮試驗，通過計算機模擬空間導航評價空間導航能力。測試方法為隱藏目標測驗，參照文獻［8］方法，要求受試者在計算機虛擬環(huán)境中尋找到隱藏的目標（通過鼠標在計算機屏幕上定位），分為3項子任務，即混合（環(huán)境參照和自我參照）導航、自我參照導航和環(huán)境參照導航，每項子任務包括8項測試以評價受試者學習能力，計算機自動生成學習曲線，記錄每項測試中鼠標停留位置與真實目標位置之間的誤差距離，取8次測試的平均值作為空間導航能力評分。誤差距離越大、受試者偏離真實目標位置越遠、空間導航能力越差。

2.頭部MRI檢查 采用荷蘭Philips公司生產的Achieva 3.0T TXMRI系統(tǒng)，8通道頭部相控陣線圈。通過三維快速場回波（3D?TFE）獲得矢狀位 T1WI圖像，選取胼胝體最清晰層面，定位框中線平行于胼

胝體體部，覆蓋全部腦組織。掃描參數：重復時間（TR）為 9.80 ms、回波時間（TE）為4.60 ms，翻轉角（FA）為8°，體素1 mm ×1 mm×1 mm，掃描視野（FOV）256 mm×256 mm，矩陣 256×256，激勵次數（NEX）為1次，掃描層厚1 mm、層間距0 mm，掃描時間403 s，共掃描192層。

3.圖像處理 采用FreeSurfer 5.3.0軟件（http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/FreeSurferWiki）對 3D?T1WI圖像進行結構分割和體積計算。（1）數據預處理：①將原始DICOM格式的3D?T1WI數據轉化為NIFIT格式。②剔除每例受試者的非腦組織。③進行渦流校正。（2）根據FreeSurferColor LUT模板對灰質和白質結構進行分割。（3）由同一位具有豐富圖像處理經驗的影像科醫(yī)師對分割結果進行質量控制，如果得出的皮質下核團分割數據異常，則手工修正。（4）最終通過FreeSurferColor LUT模板獲得皮質下核團（雙側丘腦、尾狀核、殼核、蒼白球、海馬、杏仁體和伏隔核）體積以及全腦體積。

三、統(tǒng)計分析方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數據處理與分析。計數資料以相對數構成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用兩獨立樣本的t檢驗?？臻g導航能力與皮質下核團體積的相關性采用Pearson相關分析。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、空間導航能力和皮質下核團體積的比較

MCI組患者混合（環(huán)境參照和自我參照）導航（P=0.034）、自我參照導航（P=0.004）、環(huán)境參照導航（P=0.011）誤差距離均大于對照組，表明輕度認知損害患者存在空間導航能力障礙（表1）。兩組患者雙側丘腦（P=0.953，0.250）、尾狀核（P=0.938，0.672）、殼核（P=0.421，0.912）、蒼白球（P=0.446，0.360）、海馬（P=0.545，0.647）、杏仁體（P=0.565，0.993）和伏隔核（P=0.271，0.796）體積以及全腦體積（P=0.567）差異均無統(tǒng)計學意義，表明輕度認知損害患者皮質下核團（雙側丘腦、尾狀核、殼核、蒼白球、海馬、杏仁體和伏隔核）體積以及全腦體積無明顯變化（表1）。

表1 兩組受試者空間導航能力和皮質下核團體積的比較（x±s）Table 1. Comparison of subcortical nuclei volume and spatial navigation performance between 2 group(x±s)

二、空間導航能力與皮質下核團體積的相關性

Pearson相關分析結果顯示，輕度認知損害患者混合（環(huán)境參照和自我參照）導航誤差距離與左側蒼白球體積（r=?0.284，P=0.034）和左側海馬體積（r=?0.265，P=0.048）呈負相關，而與其他皮質下核團體積無關聯(lián)性（均P＞0.05）；環(huán)境參照導航誤差距離與左側殼核體積呈負相關（r=?0.305，P=0.022），而與其他皮質下核團體積無關聯(lián)性（均P＞0.05）；自我參照導航誤差距離與皮質下核團體積均無關聯(lián)性（P＞0.05），表明輕度認知損害患者左側蒼白球和海馬體積越小、混合導航能力越差，左側殼核體積越小、環(huán)境參照導航能力越差（表2）。

表2 空間導航能力與皮質下核團體積的相關性分析Table2. The correlation analysis between subcortical nuclei volume and spatial navigation performance

討 論

自我參照導航以自身位置信息解碼空間信息以確保受試者移動時的方向感，其結構基礎主要位于頂下小葉和尾狀核等部位［9］。環(huán)境參照導航則依賴認知地圖，要求受試者以探索性視角記憶并分析整個環(huán)境信息，包括地標位置、起點與目標位置距離與方向等，主要由海馬、海馬旁回和內嗅皮質（EC）等負責［10?13］。導航過程中神經環(huán)路之間相互協(xié)調，各種導航策略密不可分，受試者可以利用不同空間信息在自我參照和環(huán)境參照之間轉換，更傾向于混合導航。業(yè)已證實計算機空間導航障礙測試系統(tǒng)可以合理模擬真實空間中的導航，提供一種實用、廉價、可靠的工具［2］。

本研究結果顯示，輕度認知損害患者左側蒼白球體積與混合導航能力具有相關性，左側蒼白球體積越小、混合（環(huán)境參照和自我參照）導航誤差距離越大、混合導航能力越差。紋狀體包括尾狀核、殼核和蒼白球等神經核團，可以分為以下功能區(qū)：背內側區(qū)域（主要是尾狀核），背外側區(qū)域（主要是殼核）和腹側區(qū)［14］，其中，背外側區(qū)域接受感覺和運動皮質信息，可以預測特定的執(zhí)行功能和運動功能；背內側區(qū)域接受前扣帶回信息且與認知功能相關；腹側區(qū)接受來自海馬的投射［15］。紋狀體與所有皮質區(qū)域存在結構和功能聯(lián)系，相當于中心點，因此，該結構對神經退行性變的病理改變十分敏感［16］。相關研究顯示，認知功能正常的老年人群紋狀體即有β?淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，輕度認知損害和阿爾茨海默病患者紋狀體與多個腦區(qū)的結構和功能連接改變［17?18］。皮質?基底神經節(jié)環(huán)路對刺激反應和程序性記憶具有重要作用，是路徑學習和地標導航的生理學基礎。該環(huán)路連接特定皮質與紋狀體亞區(qū)，如蒼白球。Ren等［19］發(fā)現，與認知功能正常者相比，輕度認知損害患者殼核低頻振幅（ALFF）降低與Aβ沉積有關；Alexopoulos等［20］認為，此時殼核表現為高灌注，而尾狀核無明顯變化。de Jong等［21］研究顯示，阿爾茨海默病患者殼核萎縮與認知功能障礙顯著相關。本研究結果顯示，輕度認知損害患者殼核體積與環(huán)境參照導航能力具有相關性，左側殼核體積越小、環(huán)境參照導航誤差距離越大、環(huán)境參照導航能力越差。既往研究顯示，在工作記憶和學習任務中，輕度認知損害患者殼核激活［22］。因此，殼核體積縮小可能從結構和功能方面共同影響空間導航能力。

fMRI研究顯示，受試者進行迷宮內地標相關目標點定位時，可見紋狀體激活，表明海馬激活與辨認迷宮邊界周圍地標位置有關［23］。動物實驗顯示，大鼠海馬和背外側紋狀體在空間導航學習和記憶中協(xié)同發(fā)揮作用［24］。在重復性導航任務中，目標性導航和習慣性導航可以相互轉換，海馬主要參與初始階段的學習，背側紋狀體主要與自我習慣有關，背外側和背內側紋狀體在目標性導航和習慣性導航的交互使用中發(fā)揮重要作用［23］。本研究結果顯示，左側海馬體積越小、混合（環(huán)境參照和自我參照）導航誤差距離越大、混合導航能力越差。

本研究輕度認知損害與正常對照者皮質下核團體積和全腦體積無明顯差異，究其原因可能是：（1）所納入的輕度認知損害患者均處于疾病早期，病程較短，僅存在輕度記憶障礙，尚未累及神經核團。（2）未對輕度認知損害進行亞型分析，輕度認知損害具有顯著異質性，部分患者進展為阿爾茨海默病，即進展型輕度認知損害；部分患者不進展為癡呆，即穩(wěn)定型輕度認知損害。根據輕度認知損害是否累及記憶功能，又分為遺忘型輕度認知損害（aMCI）和非遺忘型輕度認知損害（naMCI），其中遺忘型輕度認知損害根據是否伴海馬萎縮進一步分為海馬型和非海馬型。不同亞型輕度認知損害潛在病因不同，其向阿爾茨海默病進展的風險不同，累及的神經核團亦不同，例如，約80%的遺忘型輕度認知損害患者5年內進展為阿爾茨海默病，主要累及記憶認知域。

綜上所述，本研究探討輕度認知損害患者空間導航能力與皮質下核團體積的相關性，左側蒼白球和海馬體積越小、混合導航能力越差，左側殼核體積越小、環(huán)境參照導航能力越差。然而本研究樣本量較小，且未對輕度認知損害進行亞型分析，尚待進一步深入研究。

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Study on relationship between subcortical nuclei volume and spatial navigation performance in patients with mild cognitive impairment

LI Wei?ping1,ZHANG Bing1,ZHAO Hui2,YIN Zhen?yu3,LIU Ren?yuan2,LU Jia?ming1,WU Si?chu1,WU Wen?bo1,ZHU Bin1,XU Yun21Department of Radiology,2Department of Neurology,3Department of Geriatrics,Nanjing Drum Tower the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School,Nanjing 210008,Jiangsu,China

Objective To evaluate the correlation between subcortical nuclei volume and spatial navigation performance in patients with mild cognitive impairment(MCI).Methods Thirty MCI subjects and 28 healthy controls matched in gender,age and education were enrolled in this study,and all of them underwent 3.0T MRI scan and computer version spatial navigation test.The three?dimensional turbo fast echo(3D?TFE)T1WI structures were segmented by FreeSurfer 5.3.0 software.The volume of bilateral thalami,caudate nuclei,putamen,globus pallidi,hippocampi,amygdaloid bodies,nuclei accumbens septi and whole brain were calculated.Pearson correlation analysis was performed to investigate the correlation between spatial navigation performance and subcortical nuclei volume. Results MCI patients showed longer allocentric?egocentric virtual distance error(P=0.034),egocentric virtual distance error(P=0.004)and allocentric virtual distance error(P=0.011)than control subjects,while the volume of bilateral thalami(P=0.953,0.250),caudate nuclei(P=0.938,0.672),putamen(P=0.421,0.912),globus pallidi(P=0.446,0.360),hippocampi(P=0.545,0.647),amygdaloid bodies(P=0.565,0.993),nuclei accumbens septi(P=0.271,0.796)and whole brain(P=0.567)showed no significant differences between 2 groups.Pearson correlation analysis showed allocentric?egocentric virtual distance error was negatively related to the volume of left globus pallidum(r= ?0.284,P=0.034)and left hippocampus(r= ?0.265,P=0.048),and allocentric virtual distance error was negatively related to the volume of left putamen(r=?0.305,P=0.022)in MCI subjects. Conclusions There are correlations between spatial navigation performance and subcortical nuclei volume in MCI patients,and it is significant in further study of the mechanisms of human spatial navigation disturbance.

Cognition disorders; Neuronavigation; Basal ganglia; Magnetic resonance imaging

ZHANG Bing(Email:zhangbing_nanjing@vip.163.com)

This study was supported by the Major Research Project of National Natural Science Foundation of China(No.91649116),the National Natural Science Foundation of China(No.81571040),and Science and Technology Development Plan Project of Jiangsu Province,China(No.BK20131085).

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.05.009

國家自然科學基金重大研究計劃項目（項目編號：91649116）；國家自然科學基金資助項目（項目編號：81571040）；江蘇省科技發(fā)展計劃項目（項目編號：BK20131085）

210008 南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)學影像科（李衛(wèi)萍、張冰、陸加明、吳思楚、武文博、朱斌），神經內科（趙輝、劉任遠、徐運），老年醫(yī)學科（尹震宇）

張冰（Email：zhangbing_nanjing@vip.163.com）

2017?04?06）