核苷類抗病毒治療對(duì)慢性乙型肝炎相關(guān)性肝癌患者術(shù)后預(yù)后的影響

汪亞芬+周建芳+楊珊明

摘要： 目的 探討核苷類抗病毒治療對(duì)慢性乙型肝炎（以下簡(jiǎn)稱“慢乙肝”）相關(guān)性肝癌患者術(shù)后預(yù)后的影響。 方法 回顧性分析2010年3月至2014年3月間浙江省寧波區(qū)奉化人民醫(yī)院收住的100例乙型肝炎病毒-脫氧核糖核酸（HBV-DNA）陽(yáng)性的慢乙肝相關(guān)性肝癌術(shù)后患者，50例對(duì)照組采用單純手術(shù)切除或加肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療，50例治療組采用手術(shù)切除或加TACE術(shù)后核苷類抗病毒治療。結(jié)果 治療2年和3年結(jié)果顯示，治療組和對(duì)照組HBV-DNA清除率分別為100%和0%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療組2年和3年復(fù)發(fā)率均明顯低于對(duì)照組。治療組2年及3年生存率分別為50.0%及46.0%，而對(duì)照組分別為30.0%及24.0%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 核苷類藥物抗病毒治療對(duì)慢乙肝相關(guān)性肝癌術(shù)后患者能抑制HBV-DNA復(fù)制，最大限度的延緩復(fù)發(fā)，提高患者生存率。

關(guān)鍵詞： 抗病毒藥；慢性乙型肝炎；肝癌；預(yù)后

Nucleoside antiviral therapy for HBV-related hepatic carcinoma： Observation of post-operative prognosis

WANG Ya-fen， ZHOU Jian-fang ，YANG Shan-ming

Fenghua District peoples Hospital of Zhejiang Province， Ningbo City， Fenghua 315500）

Abstract： [Objective] To evaluate the nucleoside anologues antiviral therapy clinical outcome for HBV-related primary hepatic carcinoma patients after hepatectomy. [Methods] The clinical data was collected on 100 cases of HBV-related carcinoma after hepatectomy that were selected from March 2010 to March 2014 in the hospital. Out of them， 50 cases were retrospectively analyzed as control group receiving hepatic transarterial chemoembolization （TACE ） surgery and the other 50 cases as treatment group had TACE surgery followed by nucleoside analog treatment .[Results] After two and three years of treatment ， the HBV-DNA negativity was 100% and 0% in treatment and control group respectively （p<0.05） ，F(xiàn)urthermore， recurrenes rate were decreased in treatment group .The 2 and 3 years of survival rates were 50.0% and 46.0% in the treatment group and 30.0% and 24.0%. in the control group respectively（p<0.05）. [Couclusion]The nucleoside anti-viral treatment for HBV-related primary hepatic carcinoma patients after hepatectomy effectively inhibits the replication of HBV， uttermostly delays recurrence and improves the patients survival rate.

Key words： antiviral agents ； chronic hepatitis B； liver carcinoma ； clinical outcome.

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB，以下簡(jiǎn)稱“慢乙肝”）相關(guān)性肝癌臨床上首選手術(shù)治療，但術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率高，生存率低，其原因除腫瘤生物學(xué)特性外，乙肝病毒的持久感染和活動(dòng)被認(rèn)為起很重要作用[1]。因此慢乙肝相關(guān)性肝癌術(shù)后的抗病毒治療越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的重視。如何降低HBV復(fù)制水平是防治HBV相關(guān)性HCC術(shù)后的關(guān)鍵手段之一，病毒復(fù)制可減輕肝臟炎癥活動(dòng)，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，減少終末期肝病事件的發(fā)生，降低HCC發(fā)生率及復(fù)發(fā)率，有助于提高HBV相關(guān)性HCC術(shù)后患者的總體生存率。各個(gè)臨床文獻(xiàn)均將抗病毒治療作為治療HBV相關(guān)性肝癌術(shù)后的重要手段[2，3]，本文回顧性分析浙江省寧波市奉化區(qū)人民醫(yī)院100例慢乙肝相關(guān)性肝癌患者術(shù)后應(yīng)用核苷類抗病毒治療的預(yù)后情況，以探討慢乙肝相關(guān)性肝癌患者術(shù)后的治療方法，降低患者復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集2010年3月至2014年3月浙江省寧波市奉化區(qū)人民醫(yī)院感染科、消化科和肝膽外科接受治療的慢乙肝相關(guān)性肝癌術(shù)后患者100例的臨床病歷及隨訪資料，其中男性88例，女性12例，平均年齡（57.8±15.6）歲。全部病例均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)，血清乙型肝炎病毒-脫氧核糖核酸（HBV-DNA）定量大于1.0×104拷貝/mL。慢乙肝臨床診斷符合我國(guó)2010年《中國(guó)慢乙肝防治指南》[4]，，原發(fā)性肝癌診斷符合《原發(fā)性肝癌的臨床診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)》[5]。根據(jù)患者術(shù)后是否應(yīng)用核苷類抗病毒治療，分為對(duì)照組和治療組。endprint

1.2 治療方法 100例患者中，對(duì)照組50例行手術(shù)切除或加動(dòng)脈化療栓塞術(shù)；治療組50例，行手術(shù)切除或加動(dòng)脈化療栓塞術(shù)術(shù)后，給予核苷類抗病毒藥治療。藥物選擇根據(jù)患者病毒量、病毒耐藥情況及患者病情、經(jīng)濟(jì)狀況、依從性等決定。具體藥物及用藥方式包括：（1）拉米夫定（LAM）（葛蘭素史克制藥有限公司）100mg/d，口服16例，其中2例用藥一年后出現(xiàn)酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸基序變異即YMDD變異，聯(lián)合阿德福韋酯（ADV）（葛蘭素史克制藥有限公司）10mg/d，口服；（2）替比夫定（LDT）（諾華制藥有限公司）600mg/d，口服，共4例；（3）恩替卡韋（ETV）（施貴寶制藥有限公司）0.5mg/d，口服，共50例。均長(zhǎng)期服用。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)所有患者每3個(gè)月檢測(cè)肝功能、甲胎蛋白、乙肝病毒血清標(biāo)志物、HBV-DNA及肝膽脾B超，必要時(shí)行腹部增強(qiáng)CT或MRI檢查，有兩種影像學(xué)檢查確認(rèn)有新腫瘤生長(zhǎng)者定為復(fù)發(fā)，隨訪監(jiān)測(cè)1年、2年、3年的生存例數(shù)。全部病例均獲隨訪。治療過(guò)程中，密切監(jiān)測(cè)HBV-DNA，一旦出現(xiàn)耐藥信號(hào)，應(yīng)盡快進(jìn)行耐藥位點(diǎn)檢測(cè)，及早進(jìn)行挽救治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 全部數(shù)據(jù)用SPSS17.0軟件包處理和分析，計(jì)量資料兩兩比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用x2檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料生存分析用Kaplan-meier法。檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0.05

，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

治療組50例，男性43例，女性7例，年齡30～80歲；對(duì)照組50例，男性45例，女性5例，年齡32～78歲，兩組患者在病情及肝功能分級(jí)、腫瘤大小、門靜脈癌栓等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 治療組與對(duì)照組患者HBV-DNA清除率

治療組50例治療前HBV-DNA水平為104～107copies/ml，治療3個(gè)月后50例均<500拷貝/mL，其中2例應(yīng)用拉米夫定片（LAM）患者于1年后出現(xiàn)YMDD變異，加用阿德福韋酯（ADV）后HBV-DNA陰轉(zhuǎn)。對(duì)照組50例治療前HBV-DNA水平為104～106拷貝/mL，術(shù)后無(wú)一例HBV-DNA陰轉(zhuǎn)。術(shù)后2～3年兩組HBV-DNA清除率分別為100%、0%，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.01）。

2.2治療組和對(duì)照組患者復(fù)發(fā)情況及生存時(shí)間

2組患者均經(jīng)過(guò)隨訪1～3年，隨訪期間63例復(fù)發(fā)，其中治療組和對(duì)照組1年、2年、3年的復(fù)發(fā)率分別為26.1%、40.0%、46.0%和30.0%、68.0%、80.0%，兩組比較第一年差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第2、3年差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。經(jīng)Kaplan-meier分析，治療組和對(duì)照組1年、2年和3年的生存率分別為68.0%、50.0%、46.0%和58.0%.、30.0%、24.0%，治療組和對(duì)照組患者中位生存時(shí)間分別為20.5個(gè)月和15.5個(gè)月，兩組2年和3年的生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見圖1。

3 討論

原發(fā)性肝癌患者80%～90%合并乙肝病毒感染[6]，乙肝病毒感染作為原發(fā)性肝癌發(fā)病的主要獨(dú)立因素已得到公認(rèn)。相關(guān)研究資料表明，HBV復(fù)制及其誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)使肝細(xì)胞反復(fù)出現(xiàn)壞死和增生，細(xì)胞分裂、非整倍體性促使肝細(xì)胞基因變異，從而使肝細(xì)胞易于向惡性化轉(zhuǎn)變。目前臨床上治療慢乙肝相關(guān)性肝癌的主要手段為手術(shù)切除治療，但手術(shù)切除治療患者的復(fù)發(fā)率高、生存率低，治療效果不甚滿意，其可能原因是只重視了肝癌的局部治療（手術(shù)、動(dòng)脈化療栓塞術(shù)等），而忽視了抗病毒減輕肝臟炎癥等系統(tǒng)治療。HBV的復(fù)制狀態(tài)可通過(guò)增加HBV-DNA整合至細(xì)胞染色體或靠近細(xì)胞DNA原癌基因、抑癌基因以抑制機(jī)體免疫功能，使腫瘤細(xì)胞免疫逃逸導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)[7]。因此，術(shù)后抗HBV治療，在慢乙肝相關(guān)性肝癌的治療中占有重要地位。

核苷類抗病毒藥物目前國(guó)內(nèi)常用的有拉米夫定（LAM），阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LDT）、恩替卡韋（ETV）等，均可抑制HBV-DNA復(fù)制。一般根據(jù)患者病毒載量、耐藥情況及病情、經(jīng)濟(jì)情況、依從性、不良反應(yīng)等進(jìn)行藥物選擇。其中恩替卡韋為目前抗HBV藥物中作用最強(qiáng)的藥物之一，有顯著抑制病毒作用[8]，而且耐藥率低，安全性好，本組資料中應(yīng)用ETV治療慢乙肝相關(guān)性肝癌術(shù)后患者30例，治療3月時(shí)HBV-DNA全部<500拷貝/mL，至3年時(shí)仍保持良好抗病毒效果。拉米夫定長(zhǎng)期應(yīng)用可誘發(fā)病毒變異，本組資料中16例患者有2例在治療一年后出現(xiàn)耐藥，經(jīng)加用ADV后檢測(cè)HBV-DNA<500拷貝/mL，達(dá)到控制病毒復(fù)制的目的。

本研究采用核苷類抗病毒治療慢乙肝相關(guān)性肝癌患者，在二組患者一般資料及手術(shù)情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的基礎(chǔ)上，治療組患者血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率達(dá)到100%，而對(duì)照組患者無(wú)一例陰轉(zhuǎn)，二組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療組和對(duì)照組1年、2年、3年的復(fù)發(fā)率分別為26.1%、40.0%、46.0%和30.0%、68.0%、80.0%，兩組比較第1年差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第2、3年差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。同時(shí)，本組資料中治療組第2、3年生存率分別為50.0%、46.0%，均高于對(duì)照組（30.0%和24.0%），與有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相一致[9]。充分顯示長(zhǎng)期抗病毒治療可降低慢乙肝相關(guān)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，顯著提高患者術(shù)后生存率【10】。值得注意的是本研究?jī)H對(duì)比分析慢乙肝相關(guān)性肝癌術(shù)后（包括手術(shù)和TACE）給予核苷類抗病毒治療的效果，對(duì)于術(shù)后聯(lián)合其他綜合治療（如免疫治療等）是否可改善進(jìn)一步臨床預(yù)后尚未可知，有待于深入研究。

綜上所述，核苷類藥物抗病毒治療可有效控制慢乙肝相關(guān)性肝癌患者術(shù)后HBV-DNA復(fù)制，降低復(fù)發(fā)率，提高患者生存率及生存質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)endprint

[1]李敏如， 易述紅， 蔡常潔， 等. 肝移植術(shù)后原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)與乙型肝炎病毒再感染的關(guān)系[J]. 中華肝臟病雜志， 2011， 19（4）： 271-274.

[2]邰小華， 崔新華， 陸曄. 乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌術(shù)后抗病毒治療的臨床研究[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志， 2016， 26（5）： 275-276.

[3]丁晨， 潘凡， 胡還章， 等. HBV-DNA高載量的肝細(xì)胞癌患者肝癌根治術(shù)后抗病毒治療療效觀察[J]. 臨床肝膽病雜志， 2014， 30（7）： 656-659.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]. 實(shí)用肝臟病雜志， 2011， 14（2）： 81-89.

[5]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部. 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）[J]. 臨床肝膽病雜志， 2011， 27（11）： 1141-1159.

[6]葉曉玲， 劉妍， 陳容娟， 等. 乙型肝炎病毒反轉(zhuǎn)錄酶區(qū)rti233v變異的演變及病毒學(xué)特點(diǎn)分析[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志， 2015， 40（3）： 188-193.

[7]楊曉靜， 鄒雄， 王謙， 等. 慢性乙肝和肝癌患者HLA-DR抗原在外周血淋巴細(xì)胞亞群中的表達(dá)分析[J]. 上海免疫學(xué)雜志， 2003， 23（1）： 59.

[8]楊珊明. 恩替卡韋治療阿德福韋酯應(yīng)答欠佳的慢性乙型肝炎觀察[J]. 上海預(yù)防醫(yī)學(xué)， 2012， 24（10）： 576-577.

[9]馮紅萍， 姜雪強(qiáng)， 劉彥威， 等. 乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌35例抗病毒治療臨床觀察[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）， 2013， 7（15）： 7205-7207.

[10]WONG J S W， WONG G L H， TSOI K K F， et al. Meta-analysis： the efficacy of anti-viral therapy in prevention of recurrence after curative treatment of chronic hepatitis B-related hepatocellular carcinoma[J]. Aliment Pharmacol Ther， 2011， 33（10）： 1104-1112.endprint