• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    普羅布考對(duì)腦梗死患者氧化應(yīng)激水平、尿酸及臨床預(yù)后的影響*

    2017-11-21 02:40:16王佩盧丹丹王京張唯魏書(shū)艷萬(wàn)莉李軒
    關(guān)鍵詞:羅布尿酸氧化應(yīng)激

    王佩,盧丹丹,王京,張唯,魏書(shū)艷,萬(wàn)莉,李軒

    (河北省保定市第一中心醫(yī)院,河北 保定 071000)

    普羅布考對(duì)腦梗死患者氧化應(yīng)激水平、尿酸及臨床預(yù)后的影響*

    王佩,盧丹丹,王京,張唯,魏書(shū)艷,萬(wàn)莉,李軒

    (河北省保定市第一中心醫(yī)院,河北 保定 071000)

    目的 研究普羅布考對(duì)腦梗死患者氧化應(yīng)激水平、尿酸及臨床預(yù)后的影響。方法 將160例缺血性腦卒中患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組兩組,除基礎(chǔ)治療外,實(shí)驗(yàn)組予以阿托伐他汀鈣片聯(lián)合普羅布考治療,對(duì)照組予阿托伐他汀治療。于入院第1天和第14天分別測(cè)定缺血性卒中患者的超氧化物歧化酶(SOD)、總抗氧化能力(TAC)、丙二醛(MDA)及尿酸水平,于發(fā)病第90天應(yīng)用改良Rankin量表評(píng)價(jià)其神經(jīng)功能。分析普羅布考與氧化應(yīng)激水平、尿酸及臨床預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果 兩組卒中進(jìn)展比例比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組。兩組第90天時(shí)的神經(jīng)功能比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。通過(guò)比較兩組間氧化應(yīng)激水平發(fā)現(xiàn),普羅布考可以降低腦梗死患者的氧化應(yīng)激及尿酸水平,進(jìn)一步改善患者的神經(jīng)功能。結(jié)論 普羅布考可以通過(guò)降低腦梗死患者的氧化應(yīng)激及尿酸水平,改善患者預(yù)后。

    普羅布考;腦梗死;氧化應(yīng)激;尿酸

    腦梗死是目前常見(jiàn)的卒中類(lèi)型,由于其高致殘率及高致死率備受研究者們的重視。腦梗死后的神經(jīng)損傷機(jī)制十分復(fù)雜,其中缺血半暗帶的面積及細(xì)胞的存活率與患者的病情進(jìn)展及臨床預(yù)后密切相關(guān)。腦梗死發(fā)生后,缺血半暗帶內(nèi)的細(xì)胞由于氧化應(yīng)激的作用產(chǎn)生大量自由基,神經(jīng)組織內(nèi)氧化與抗氧化機(jī)制失衡,損傷神經(jīng)功能。普羅布考是一種人工合成的抗氧化制劑,大量的藥理及臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其除調(diào)脂作用外,還具有強(qiáng)大的抗氧化、改善內(nèi)皮功能、抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等作用。本文通過(guò)分析普羅布考對(duì)腦梗死患者氧化應(yīng)激及尿酸水平的影響,進(jìn)一步分析普羅布考對(duì)腦梗死患者臨床預(yù)后的關(guān)系。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象

    研究對(duì)象均來(lái)源于2014年1月-2015年12月保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的缺血性腦卒中患者,共收集缺血性腦卒中患者160例。其中,男性81例,女性79例;年齡40~79歲,平均(67.132±6.901)歲;病程均<48 h。所有入組對(duì)象根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組,每組80例,本研究無(wú)死亡及失訪病例。

    入選標(biāo)準(zhǔn):均符合中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2014版);年齡≤80歲,到院時(shí)間于發(fā)病48 h內(nèi);入院前未曾接受過(guò)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、清除自由基治療;患者及家屬配合研究,自愿簽署書(shū)面知情同意書(shū),并上報(bào)醫(yī)院倫理管理委員會(huì)同意。排除標(biāo)準(zhǔn):病前任何原因?qū)е碌纳畈荒茏岳?,有癡呆、記憶障礙、昏迷等無(wú)法合作者;合并有嚴(yán)重肝、腎功能損害、心功能不全或血液系統(tǒng)疾??;頭部CT及核磁確診為腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血及顱內(nèi)占位性病變等。

    1.2 研究方法

    搜集所有入組研究者的一般資料,包括年齡、性別、血脂、血糖、尿酸、基線NIHSS評(píng)分等。入院第1天及第14天時(shí)的總抗氧化能力(TAC)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平。血脂、血糖、尿酸等的測(cè)定應(yīng)用日立7600全自動(dòng)生動(dòng)生化分析儀(株式會(huì)社日立高新技術(shù))于抽血當(dāng)日進(jìn)行。TAC、SOD、MDA應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定(試劑均購(gòu)于南京建成生物有限公司)。血清標(biāo)本收集方法為留取空腹肘靜脈血3 ml,3 000 r/min離心,留血清1.5 ml冷凍保存于-80℃冰箱,待標(biāo)本收集完成后統(tǒng)一測(cè)定。所有數(shù)據(jù)的測(cè)量均由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的高年資醫(yī)師完成。

    實(shí)驗(yàn)組予以普羅布考1.0 g/d 2次/d聯(lián)合阿托伐他汀鈣片20 mg每晚1次治療,對(duì)照組應(yīng)用阿托伐他汀鈣片20 mg每晚1次治療。兩組患者入院后均予以基礎(chǔ)治療:阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集、依達(dá)拉奉清除自由基、中成藥血栓通改善循環(huán)和腦苷肌肽營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療,同時(shí)根據(jù)患者病情,針對(duì)性地應(yīng)用穩(wěn)定血壓或控制血糖等藥物。

    1.3 神經(jīng)功能評(píng)定

    入院過(guò)程中每天對(duì)患者的神經(jīng)功能情況進(jìn)行NIHSS評(píng)分,認(rèn)為NIHSS評(píng)分增加2分及以上為腦梗死進(jìn)展。發(fā)病第90天時(shí)進(jìn)行臨床預(yù)后的評(píng)價(jià),應(yīng)用改良 Rankin 量表(modified Rankin Scale,mRS)進(jìn)行判定,結(jié)果共分為轉(zhuǎn)歸不良組及轉(zhuǎn)歸良好組,定義mRS<2分為轉(zhuǎn)歸良好,mRS≥2分為轉(zhuǎn)歸不良。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,兩組間均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料的比較

    實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組間一般資料(年齡、性別構(gòu)成、基線 NIHSS 評(píng)分、血尿酸、TAC、SOD、MDA、血糖、血脂水平等)均衡可比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.2 兩組病情進(jìn)展的比較

    兩組間發(fā)病初期卒中的進(jìn)展情況比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組患者病情進(jìn)展率低于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

    2.3 兩組氧化應(yīng)激、尿酸水平的比較

    比較實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組第14天時(shí)尿酸、TAC、SOD、MDA 水平及尿酸、TAC、SOD、MDA 變化的關(guān)系,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),第14天時(shí)實(shí)驗(yàn)組尿酸及MDA水平低于對(duì)照組,TAC及SOD水平高于對(duì)照組。比較兩組間尿酸、SOD、TAC及MDA的變化情況,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),尿酸及MDA水平降低,TAC及SOD升高。見(jiàn)表2、3。

    表1 兩組間病情進(jìn)展的比較 [n=80,例(%)]

    表2 第14天時(shí)兩組氧化應(yīng)激、尿酸水平的比較 (n=80,±s)

    表2 第14天時(shí)兩組氧化應(yīng)激、尿酸水平的比較 (n=80,±s)

    組別尿酸/(μmol/L)TAC/(u/ml)SOD/(u/ml)MDA/(μmol/L)實(shí)驗(yàn)組 212.487±59.103 4.572±1.091 20.980±5.012 3.729±0.130對(duì)照組 239.221±63.208 3.314±1.536 16.103±3.884 3.969±0.352 t值 -2.218 3.429 4.686 -6.016 P值 0.028 0.001 0.000 0.000

    表3 兩組間氧化應(yīng)激、尿酸變化的比較 (n=80,±s)

    表3 兩組間氧化應(yīng)激、尿酸變化的比較 (n=80,±s)

    組別尿酸/(μmol/L)TAC/(u/ml)SOD/(u/ml)MDA/(μmol/L)實(shí)驗(yàn)組 82.672±7.431 -0.618±0.181 -2.961±0.533 0.081±0.021對(duì)照組 46.383±11.717 1.322±0.359 3.209±0.927 -0.100±0.032 t值 2.612 -3.843 -4.926 3.298 P值 0.010 0.000 0.000 0.001

    2.4 兩組間臨床預(yù)后的比較

    通過(guò)比較發(fā)病第90天時(shí)兩組間的mRS評(píng)分,評(píng)估其臨床療效,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組患者預(yù)后良好率優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表4。

    表4 臨床預(yù)后的比較 [n=80,例(%)]

    3 討論

    本研究發(fā)現(xiàn),實(shí)驗(yàn)組患者進(jìn)展率較對(duì)照組降低,而且臨床預(yù)后優(yōu)于對(duì)照組,這可能與普羅布考的抗氧化應(yīng)激作用有關(guān)。通過(guò)分析兩組氧化應(yīng)激的水平發(fā)現(xiàn),實(shí)驗(yàn)組氧化應(yīng)激水平較低,有較高的SOD、TAC水平,以及較低的MDA及尿酸水平。

    普羅布考是人工合成的抗氧化劑,是目前為止FDA唯一認(rèn)證的抗氧化藥物[1]。普羅布考作為目前臨床常用的降脂藥物,具有降低體內(nèi)膽固醇水平、穩(wěn)定斑塊、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用被研究者所熟知,但是其氧化作用研究尚少[2-4]。目前其抗氧化應(yīng)激作用主要被用于抑制低密度脂蛋白的氧化,其對(duì)體內(nèi)總體抗氧化能力及脂質(zhì)過(guò)氧化水平的研究尚少。本研究發(fā)現(xiàn)普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀較單獨(dú)阿托伐他汀有較強(qiáng)的抗氧化應(yīng)激能力,可以提高體內(nèi)SOD的水平,提高機(jī)體TAC,降低體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物質(zhì)水平,改善患者的臨床預(yù)后。

    普羅布考的抗氧化作用主要來(lái)自于斷鏈抗氧化和氧離子捕捉的特性。因?yàn)槠樟_布考分子內(nèi)所含的酚羥基很容易被氧化而發(fā)生斷鏈,捕捉氧離子并與之結(jié)合后形成穩(wěn)定的酚氧基,從而有效降低血漿氧自由基濃度[5];還可以抑制尼克酰胺腺嘌呤二核苷磷酸的氧化活性,起到內(nèi)源性的抗氧化作用[6]。有研究發(fā)現(xiàn),普羅布考能夠抑制巨噬細(xì)胞脂質(zhì)氧化,使由巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的低密度脂蛋白氧化率降低,同時(shí)還可以抑制MDA的生成[7]。普羅布考可以清除氧自由基,抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用,阻斷白細(xì)胞介素1的基因表達(dá),從而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖,有明顯的抗氧化損傷作用[8]。不僅如此,普羅布考可以上調(diào)血紅素加氧酶的表達(dá),降低活性氧的生長(zhǎng),保護(hù)細(xì)胞的線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)[9]。因此,普羅布考具有明顯的抗氧化應(yīng)激作用。

    當(dāng)缺血性腦卒中發(fā)生后,腦組織缺血缺氧,神經(jīng)組織內(nèi)含氧量減少,電子大量堆積。當(dāng)缺血區(qū)神經(jīng)組織有氧供應(yīng)時(shí),氧接受堆積的電子生成氧自由基,使氧自由基在短時(shí)間內(nèi)爆發(fā)性增多,進(jìn)而激發(fā)一系列的氧化級(jí)聯(lián)反應(yīng)[10],這就是所謂的氧化應(yīng)激。缺血區(qū)域及周?chē)M織(包括缺血半暗帶)自由基產(chǎn)生過(guò)多,抗氧化物質(zhì)含量不足,抗氧化能力降低,則可引起氧化應(yīng)激損傷。

    大量的自由基及活性氧可以攻擊細(xì)胞中的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核酸等關(guān)鍵結(jié)構(gòu),加速細(xì)胞死亡。例如,缺血性腦卒中發(fā)生后,線粒體處于缺氧狀態(tài),活性氧促使線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放,導(dǎo)致線粒體功能障礙,加速細(xì)胞凋亡及壞死[11-12]。氧化應(yīng)激還抑制缺血區(qū)Ⅲ級(jí)側(cè)支循環(huán)的形成,抑制新生血管的形成,導(dǎo)致?lián)p傷加重[13]。缺血性腦卒中發(fā)生后,腦組織缺氧導(dǎo)致能量不足,谷氨酸大量釋放到細(xì)胞外,在N-甲基-D-天冬氨酸受體的作用下,Ca2+大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),使神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生Ca2+超載[14]。Ca2+大量進(jìn)入細(xì)胞后又會(huì)導(dǎo)致NOX(NADPH氧化酶)表達(dá)上調(diào),它可以在缺血性腦卒中發(fā)生后產(chǎn)生大量自由基,進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激損傷,破壞血腦屏障,促進(jìn)神經(jīng)元凋亡,NOX基因敲除小鼠在腦缺血再灌注后的神經(jīng)功能缺損和死亡率減輕和降低[15-17]。因此可以首先降低缺血半暗帶區(qū)腦組織的氧化應(yīng)激程度,從而進(jìn)一步減少神經(jīng)組織的損傷,及時(shí)保護(hù)神經(jīng)功能。MANZANERO等[18]也提出降低缺血腦組織的氧化應(yīng)激的水平,可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)及其功能,這可能為缺血性腦卒中的治療提供新的途徑。正因?yàn)榇?,普羅布考的抗氧化應(yīng)激作用可以更好地應(yīng)用于缺血性腦卒中的治療。

    在氧化應(yīng)激的整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中,主要病理反應(yīng)是自由基生成增多,其機(jī)制包括黃嘌呤氧化酶形成增多,黃嘌呤氧化酶催化次黃嘌呤轉(zhuǎn)換為黃嘌呤,又將黃嘌呤催化為尿酸,當(dāng)神經(jīng)組織發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí),該過(guò)程不僅產(chǎn)生大量的自由基,還可以產(chǎn)生大量的尿酸。普羅布考的抗氧化應(yīng)激作用可以通過(guò)保護(hù)線粒體,減少氧化應(yīng)激作用中尿酸的生成,也就是本研究中實(shí)驗(yàn)組尿酸水平低于對(duì)照組。

    由于氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)等的破壞,嚴(yán)重影響缺血性卒中患者神經(jīng)功能的恢復(fù),而普羅布考可以降低組織的氧化應(yīng)激水平,進(jìn)一步改善患者的神經(jīng)功能,改善患者的預(yù)后,減輕社會(huì)和家庭的負(fù)擔(dān)。

    [1]YOKOYAMA T,MIYAUCHI K,KURATA T.et al.Effect of probucol on neointimal thickening in a stent porcine restenosis model[J].Jpn Heart J,2004,45(2):305-313.

    [2]IQBAL M,OKAZAKI Y,OKADA S.Probucol modulates iron nitrilotriacetate(Fe-NTA)-dependent renal carcinogenesis and hyperproliferative response:diminution of oxidative stress[J].Mol Cell Biochem,2007,304(1/2):61-69.

    [3]YOSHIKAWA T,MITANI K,KOTOSAI K,et a1.Antiatherogenic effects of cilostazol and probucol alone,and in combination in low density lipoprotein receptor-deficient mice fed with a high fat diet[J].Horm Metab Res,2008,40(7):473-478.

    [4]TANOUS D,HIME N,STOCKER R.Anti-atherosclerotic and anti-diabetic properties of probucol and related compounds[J].Redox Rep,2008,13(2):48-59.

    [5]AARNISALO A A,AALRO-SERALA K,HOLRHOFER H,et al.Puromycin-induced lipid per Oxidation in the cochlea of ApoE knockout mice[J].Acta Otolaryngol Suppl,2000,543:102-104.

    [6]SINGLA D K,KAUR K,SHARMA A K,et al.Probucol promotes endogenous antioxidant reserve and confers protection against reperfusion injury[J].Can J Physiol Pharmacol.2007,85(3/4):439-443.

    [7]UMEJI K,UMEMOTO S,ITOH S,et a1.Comparative effects of pitavastatin and probucol on oxidative stress,Cu/Zn superoxide dismutase,PPAR-gamma,and aortic stiffness in hypercholesterolemia[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2006,291(5):2522-2532.

    [8]KIM J H,PARK S H,BAE S S,et al.Combinatorial effect of probucol and cilostazol in focal ischemic mice with hypercholesterolemia[J].J Pharmacol Exp Ther,2011,338(2):451-457.

    [9]CHEN Y Q,PANDIRI I,JOE Y,et al.Synergistic effects of cilostazol and probucol on ER stress-induced hepatic steatosis via heme oxygenase-1-dependent activation of mitochondrial biogenesis[J].Oxid Med Cell Longev,2016,DOI:1155-2016-3949813.

    [10]WARING W S,WEBB D J,MAXWELL S R.Systemic uric acid administration increases serum antioxidantcapacity in healthy volunteers[J].J Cardiovasc Pharmacol,2001,38(3):365-371.

    [11]GOURIOU Y,DEMAUREX N,BIJLENGA P,et al.Mitochondrial calcium handling during ischemia-induced cell death in neurons.Biochimie,2011,93(12),2060-2067.

    [12]ZHANG X,WU B,NIE K,et al.Effects of acupuncture on declined cerebral blood flow,impaired mitochondrial respiratory function and oxidative stress in multi-infarct dementia rats[J].Neurochem Int,2014,65:23-29.

    [13]BROUGHTON B R,REUTENS D C,SOBEY C G.Apoptotic mechanisms after cerebral ischemia[J].Stroke,2009,40(5):331-339.

    [14]KLEINSCHNITZ C,GRUND H,WINGLER K,et al.Post-stroke inhibition of induced NADPH oxidase type 4 prevents oxidative stress and neurodegeneration[J].PLos Biol,2010,8(9):e1000479.

    [15]BRETON R R,RODRIGUEZ J C G.Excitotoxicity and oxidative stress in acute ischemic stroke//Rodriguez JCG.Acute Ischemic Stroke[J].Croatia:In Tech,2012:29-58.

    [16]RADAK D,RESANOVIC I,ISENOVIC ER,et al.Link between oxidative stress and acute brain ischemic[J].Angiology,2014,65(8):667-676.

    [17]SUQAWARA T,LEWEN A,GASCHE Y,et al.Overexpression of SOD1 protects vulnerable motor neurons after spinal cord injury by attenuating mitochondrialcytochrome c release[J].FASEB J,2002,16(14):1997-1999.

    [18]MANZANERO S,SANTRO T,ARUMUQAM TV.Neuronal oxidative stress in acute ischemic stroke:Sources and contribution to cell injury[J].Neurochem Int,2013,62(5):712-718.

    (張蕾 編輯)

    Effect of Probucol on oxidative stress level,uric acid and clinical prognosis in patients with cerebral infarction*

    Pei Wang,Dan-dan Lu,Jing Wang,Wei Zhang,Shu-yan Wei,Li Wan,Xuan Li
    (Department of Neurology,Baoding No.1 Central Hospital,Baoding,Hebei 071000,China)

    Objective To study the effect of Probucol on serum uric acid,oxidative stress level and prognosis in patients with ischemic stroke.Methods One hundred and sixty patients with ischemic stroke were randomly divided into experimental group and control group.On the basis of basic treatment,the experimental group was treated with Atorvastatin and Probucol,the control group was treated with Atorvastatin only.Superoxide dismutase(SOD),total antioxidant capacity(TAC),malondialdehyde(MDA)and uric acid(UA)levels were measured in patients with ischemic stroke on the 1st day and the 14th day respectively.The neurological function was evaluated with the modified Rankin Scale on the 90th day.The correlations ofProbucol with oxidative stress level,uric acid and clinical prognosis were analyzed.Results The rate of progressive stroke in the experimental group was significantly lower than that in the control group(P<0.05).The neurological function of the experimental group was significantly better than that in the control group on the 90th day(P<0.05).By comparing the levels of oxidative stress between the two groups,it was found that Probucol significantly decreased the levels of oxidative stress and uric acid,and improved the neurological function in the patients with cerebral infarction(P<0.05).Conclusions Probucol can improve the prognosis of the patients with cerebral infarction by reducing the levels of oxidative stress and uric acid.

    Probucol;ischemic stroke;oxidative stress;uric acid

    R743

    A

    10.3969/j.issn.1005-8982.2017.25.010

    1005-8982(2017)25-0049-04

    2016-11-07

    河北省保定市科技局技術(shù)支撐項(xiàng)目(No:zf15015)

    猜你喜歡
    羅布尿酸氧化應(yīng)激
    喝茶能降尿酸嗎?
    茶道(2022年3期)2022-04-27 00:15:46
    芒果苷元對(duì)尿酸性腎病大鼠尿酸排泄指標(biāo)的影響
    尿酸真的能殺死泰國(guó)足療小魚(yú)嗎
    基于炎癥-氧化應(yīng)激角度探討中藥對(duì)新型冠狀病毒肺炎的干預(yù)作用
    降尿酸——我是不是吃了假藥?
    羅羅布
    羅羅布
    羅羅布
    氧化應(yīng)激與糖尿病視網(wǎng)膜病變
    羅羅布
    男女下面进入的视频免费午夜| 老熟妇仑乱视频hdxx| av中文乱码字幕在线| 国产精品一区二区三区四区久久| 老鸭窝网址在线观看| 午夜精品在线福利| 国产精品久久电影中文字幕| 日韩精品中文字幕看吧| www.自偷自拍.com| 国产精品av视频在线免费观看| 久久久久久久午夜电影| 99在线视频只有这里精品首页| 久久久久精品国产欧美久久久| 亚洲自偷自拍图片 自拍| ponron亚洲| 丰满的人妻完整版| 国产精品久久视频播放| 国产高清videossex| 国产成人精品久久二区二区免费| 成人国产一区最新在线观看| 成人av一区二区三区在线看| 女同久久另类99精品国产91| 日韩欧美在线二视频| 精品国产乱码久久久久久男人| 看黄色毛片网站| 日本一区二区免费在线视频| 一个人免费在线观看电影 | 波多野结衣高清作品| 久久精品成人免费网站| 国产高清videossex| 亚洲一区中文字幕在线| 亚洲片人在线观看| 一级片免费观看大全| www国产在线视频色| 一区二区三区国产精品乱码| 97碰自拍视频| 成在线人永久免费视频| 欧美色欧美亚洲另类二区| 成人欧美大片| 日韩免费av在线播放| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 两人在一起打扑克的视频| 国产1区2区3区精品| 国产精品久久久久久久电影 | 国产av在哪里看| 黄色视频不卡| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 亚洲av成人一区二区三| 午夜福利18| 天天添夜夜摸| 国产成人av教育| 怎么达到女性高潮| 日韩免费av在线播放| 老汉色av国产亚洲站长工具| 操出白浆在线播放| 窝窝影院91人妻| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 免费在线观看完整版高清| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 两人在一起打扑克的视频| 校园春色视频在线观看| 久久精品国产综合久久久| 曰老女人黄片| 亚洲精品在线观看二区| 国产亚洲精品久久久久5区| 久久久久性生活片| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 午夜两性在线视频| 亚洲国产精品合色在线| 国产精品久久久av美女十八| 69av精品久久久久久| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 99国产精品一区二区三区| 亚洲乱码一区二区免费版| a级毛片a级免费在线| 很黄的视频免费| 亚洲中文日韩欧美视频| 亚洲精品在线观看二区| 两个人视频免费观看高清| 久久草成人影院| 欧美乱色亚洲激情| 国产av一区二区精品久久| 国产亚洲精品久久久久5区| 99久久精品国产亚洲精品| 欧美高清成人免费视频www| 成人国产一区最新在线观看| 一夜夜www| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 日韩大码丰满熟妇| 啦啦啦韩国在线观看视频| 日本黄大片高清| www.999成人在线观看| 久久午夜亚洲精品久久| 久久久精品大字幕| 又粗又爽又猛毛片免费看| 欧美性猛交黑人性爽| 一进一出抽搐动态| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产精品 国内视频| svipshipincom国产片| 又紧又爽又黄一区二区| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 成人av在线播放网站| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 午夜视频精品福利| 久久中文字幕一级| 亚洲国产精品久久男人天堂| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 久久久久久久午夜电影| 人妻久久中文字幕网| 国产精品国产高清国产av| 久久这里只有精品中国| 一本久久中文字幕| 欧美高清成人免费视频www| 亚洲自拍偷在线| 男女之事视频高清在线观看| 国产人伦9x9x在线观看| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 成人国语在线视频| 午夜激情av网站| 国产欧美日韩一区二区三| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲av片天天在线观看| 草草在线视频免费看| 91国产中文字幕| 欧美一级a爱片免费观看看 | 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲中文字幕日韩| 国产精品av久久久久免费| 热99re8久久精品国产| 在线观看舔阴道视频| 人人妻人人澡欧美一区二区| 亚洲人成77777在线视频| 又大又爽又粗| xxxwww97欧美| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产精品99久久99久久久不卡| 色在线成人网| 99精品欧美一区二区三区四区| 两个人视频免费观看高清| 很黄的视频免费| 亚洲 欧美一区二区三区| 黄色成人免费大全| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 日日干狠狠操夜夜爽| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 黄色丝袜av网址大全| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲 国产 在线| 国产精品一区二区三区四区久久| 久久久久九九精品影院| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 99国产精品一区二区三区| 日本五十路高清| 亚洲一码二码三码区别大吗| 男女那种视频在线观看| 国产三级在线视频| 嫁个100分男人电影在线观看| 欧美最黄视频在线播放免费| 一级a爱片免费观看的视频| 午夜福利在线观看吧| 脱女人内裤的视频| 五月伊人婷婷丁香| 国产真实乱freesex| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 99在线人妻在线中文字幕| 女人被狂操c到高潮| av免费在线观看网站| 黄色视频不卡| 黄色丝袜av网址大全| 精品电影一区二区在线| а√天堂www在线а√下载| 久久国产精品人妻蜜桃| 国产精品国产高清国产av| 黄片小视频在线播放| 无人区码免费观看不卡| 99国产精品一区二区三区| 精品乱码久久久久久99久播| 黄片大片在线免费观看| xxx96com| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 草草在线视频免费看| 亚洲一码二码三码区别大吗| 精品无人区乱码1区二区| 丁香六月欧美| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲激情在线av| 18美女黄网站色大片免费观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产精品综合久久久久久久免费| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 欧美黑人欧美精品刺激| 欧美在线一区亚洲| 最新在线观看一区二区三区| 久久精品国产综合久久久| 好男人电影高清在线观看| 麻豆国产97在线/欧美 | 免费在线观看日本一区| 一级毛片高清免费大全| 一进一出抽搐gif免费好疼| 少妇被粗大的猛进出69影院| 久久久精品欧美日韩精品| 在线观看午夜福利视频| 成熟少妇高潮喷水视频| 老司机在亚洲福利影院| 少妇被粗大的猛进出69影院| 精品久久久久久久末码| 亚洲第一电影网av| 国产精品一区二区精品视频观看| 色综合亚洲欧美另类图片| 老鸭窝网址在线观看| 看免费av毛片| 欧美av亚洲av综合av国产av| 欧美乱妇无乱码| 中文字幕久久专区| 婷婷六月久久综合丁香| 性欧美人与动物交配| 国产精品亚洲一级av第二区| 丝袜美腿诱惑在线| 黄色a级毛片大全视频| 日韩成人在线观看一区二区三区| 午夜精品在线福利| 国产乱人伦免费视频| videosex国产| 久久久精品大字幕| 在线观看一区二区三区| 国产麻豆成人av免费视频| 国产黄片美女视频| 搡老妇女老女人老熟妇| 久久精品国产综合久久久| 国产精品,欧美在线| 亚洲免费av在线视频| 亚洲中文字幕日韩| 欧美日韩乱码在线| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲熟妇熟女久久| xxx96com| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 九九热线精品视视频播放| www国产在线视频色| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 亚洲男人天堂网一区| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 身体一侧抽搐| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 老鸭窝网址在线观看| 中文字幕高清在线视频| 在线免费观看的www视频| 少妇的丰满在线观看| 欧美日韩黄片免| 亚洲av熟女| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产精品一及| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| www日本在线高清视频| 国产一区二区在线观看日韩 | 国产欧美日韩精品亚洲av| 欧美极品一区二区三区四区| 日韩成人在线观看一区二区三区| 免费在线观看成人毛片| 久久婷婷成人综合色麻豆| cao死你这个sao货| 免费在线观看日本一区| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 国产精品99久久99久久久不卡| ponron亚洲| 一进一出好大好爽视频| 香蕉国产在线看| 99久久综合精品五月天人人| 国产黄片美女视频| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产高清有码在线观看视频 | 国产99白浆流出| 久久久久久久精品吃奶| 老司机深夜福利视频在线观看| 一区福利在线观看| 亚洲精品久久国产高清桃花| 黄色丝袜av网址大全| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 十八禁网站免费在线| 一级作爱视频免费观看| 在线观看www视频免费| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 中国美女看黄片| 成人永久免费在线观看视频| 麻豆国产97在线/欧美 | 国产免费av片在线观看野外av| 性欧美人与动物交配| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久久久国产成人免费| 麻豆成人av在线观看| 亚洲七黄色美女视频| 91在线观看av| АⅤ资源中文在线天堂| 午夜精品一区二区三区免费看| 一a级毛片在线观看| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 日韩欧美 国产精品| 久久久久国内视频| av免费在线观看网站| 岛国在线免费视频观看| 天天一区二区日本电影三级| 51午夜福利影视在线观看| 91在线观看av| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产av一区二区精品久久| 久久久久国产一级毛片高清牌| 男人舔女人的私密视频| 免费在线观看黄色视频的| 全区人妻精品视频| 俺也久久电影网| 亚洲一区中文字幕在线| 国产成人精品久久二区二区91| 一本综合久久免费| 一个人免费在线观看的高清视频| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 亚洲人成伊人成综合网2020| 久久久久亚洲av毛片大全| 午夜精品在线福利| 两个人的视频大全免费| 桃红色精品国产亚洲av| 国产精品1区2区在线观看.| 两个人视频免费观看高清| 国产精品亚洲美女久久久| 久久久久久国产a免费观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 他把我摸到了高潮在线观看| 日韩欧美国产在线观看| 欧美黄色片欧美黄色片| 淫妇啪啪啪对白视频| 少妇被粗大的猛进出69影院| 成人18禁在线播放| 国产精品久久久久久精品电影| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 亚洲成人中文字幕在线播放| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产精品久久久av美女十八| 又爽又黄无遮挡网站| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 在线观看免费视频日本深夜| 嫁个100分男人电影在线观看| 一级黄色大片毛片| 久久久久国内视频| 一区二区三区激情视频| 给我免费播放毛片高清在线观看| 日本黄色视频三级网站网址| 1024手机看黄色片| ponron亚洲| 午夜精品久久久久久毛片777| 久久婷婷成人综合色麻豆| 香蕉国产在线看| 欧美三级亚洲精品| 制服诱惑二区| 一进一出抽搐gif免费好疼| 99在线视频只有这里精品首页| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 在线观看免费日韩欧美大片| 精品不卡国产一区二区三区| 久久性视频一级片| 久久久久久人人人人人| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 最好的美女福利视频网| 免费看日本二区| 美女免费视频网站| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产免费av片在线观看野外av| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 久久亚洲精品不卡| 中文字幕最新亚洲高清| 国产精品免费一区二区三区在线| 夜夜躁狠狠躁天天躁| АⅤ资源中文在线天堂| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产亚洲精品久久久久5区| 欧美乱色亚洲激情| 亚洲国产精品成人综合色| 午夜激情福利司机影院| 亚洲全国av大片| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 欧美3d第一页| 国产av在哪里看| 国产亚洲欧美98| 男女午夜视频在线观看| 又爽又黄无遮挡网站| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 精品日产1卡2卡| www日本黄色视频网| 精品久久久久久成人av| 精品国产美女av久久久久小说| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 99热只有精品国产| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲中文av在线| 亚洲男人的天堂狠狠| 亚洲自拍偷在线| xxxwww97欧美| 欧美一区二区精品小视频在线| 性色av乱码一区二区三区2| 一级毛片精品| 成人特级黄色片久久久久久久| 欧美又色又爽又黄视频| 男女床上黄色一级片免费看| 又爽又黄无遮挡网站| 国产爱豆传媒在线观看 | 两人在一起打扑克的视频| 亚洲 国产 在线| 麻豆成人午夜福利视频| 久久国产精品影院| 黄频高清免费视频| 亚洲中文日韩欧美视频| av有码第一页| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产不卡一卡二| 免费在线观看亚洲国产| 两个人的视频大全免费| www.www免费av| 亚洲一区中文字幕在线| 舔av片在线| 亚洲在线自拍视频| 亚洲国产精品sss在线观看| 后天国语完整版免费观看| 国产精品98久久久久久宅男小说| 午夜亚洲福利在线播放| 中文字幕高清在线视频| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲av电影不卡..在线观看| 欧美黑人巨大hd| 精品高清国产在线一区| 亚洲激情在线av| 成熟少妇高潮喷水视频| 日韩精品青青久久久久久| 丝袜人妻中文字幕| 亚洲专区字幕在线| 99在线人妻在线中文字幕| 国产高清videossex| av中文乱码字幕在线| 久久性视频一级片| 亚洲色图av天堂| 极品教师在线免费播放| 一级毛片精品| 国产精品免费一区二区三区在线| 人妻久久中文字幕网| 日本五十路高清| 久久香蕉激情| 亚洲成人免费电影在线观看| 欧美zozozo另类| 中文字幕高清在线视频| 天堂动漫精品| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲欧美日韩无卡精品| 女警被强在线播放| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 韩国av一区二区三区四区| 51午夜福利影视在线观看| 婷婷亚洲欧美| 久久九九热精品免费| 日本免费一区二区三区高清不卡| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 久久亚洲精品不卡| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲人成77777在线视频| 婷婷亚洲欧美| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 午夜免费成人在线视频| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产欧美日韩精品亚洲av| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 国产一区在线观看成人免费| 制服人妻中文乱码| 久久久国产精品麻豆| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 久久久久九九精品影院| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 成人亚洲精品av一区二区| 深夜精品福利| 一本综合久久免费| 亚洲精品久久国产高清桃花| 又粗又爽又猛毛片免费看| 人妻久久中文字幕网| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 一级毛片高清免费大全| 啪啪无遮挡十八禁网站| 黄色 视频免费看| 女人被狂操c到高潮| 国产欧美日韩一区二区三| 麻豆一二三区av精品| 两个人视频免费观看高清| 日本黄色视频三级网站网址| 99久久精品国产亚洲精品| 黄色女人牲交| 在线国产一区二区在线| 精品久久久久久久末码| 国产三级中文精品| 国产成人啪精品午夜网站| 床上黄色一级片| 少妇熟女aⅴ在线视频| 久久性视频一级片| 日本五十路高清| 欧美国产日韩亚洲一区| 亚洲精品粉嫩美女一区| 欧美激情久久久久久爽电影| 好男人在线观看高清免费视频| 亚洲欧美日韩无卡精品| 黑人欧美特级aaaaaa片| 99国产综合亚洲精品| 一二三四在线观看免费中文在| 日韩有码中文字幕| 久久亚洲精品不卡| 麻豆一二三区av精品| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 不卡一级毛片| 亚洲欧美精品综合久久99| 欧美黑人欧美精品刺激| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 国产三级黄色录像| 欧美不卡视频在线免费观看 | 在线视频色国产色| 精品第一国产精品| 精品国产乱码久久久久久男人| 中文亚洲av片在线观看爽| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 99久久99久久久精品蜜桃| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 波多野结衣高清无吗| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 午夜福利免费观看在线| 欧美精品亚洲一区二区| 女警被强在线播放| 黄色女人牲交| 欧美乱码精品一区二区三区| 日韩大码丰满熟妇| 2021天堂中文幕一二区在线观| 91大片在线观看| 国产精品av久久久久免费| 亚洲一区中文字幕在线| 久久久久国内视频| 国产一区二区三区视频了| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 免费看日本二区| 中文字幕久久专区| 亚洲av成人av| 黄色a级毛片大全视频| 国产精品日韩av在线免费观看| 国产亚洲精品av在线| av视频在线观看入口| 久热爱精品视频在线9| 1024视频免费在线观看| 午夜视频精品福利| 亚洲欧美激情综合另类| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 中文字幕最新亚洲高清| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 特级一级黄色大片| 视频区欧美日本亚洲| 日本一本二区三区精品| 国产av不卡久久| 中文字幕高清在线视频| 国产成年人精品一区二区| 欧美久久黑人一区二区| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 久久久久免费精品人妻一区二区| 香蕉丝袜av| 在线观看免费视频日本深夜| 国产成人av教育| av在线播放免费不卡| 久久久久久久久免费视频了| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 婷婷精品国产亚洲av| 精品熟女少妇八av免费久了| 色在线成人网| 级片在线观看| or卡值多少钱| 日韩精品中文字幕看吧| 欧美乱妇无乱码| 日韩欧美国产一区二区入口| 校园春色视频在线观看| 男女床上黄色一级片免费看| 精品高清国产在线一区| 国产亚洲精品久久久久5区| 老司机在亚洲福利影院| 亚洲成av人片免费观看| 久久精品人妻少妇| 国产v大片淫在线免费观看| 精品国产美女av久久久久小说| 国产探花在线观看一区二区| 久久中文字幕一级| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 免费看十八禁软件| 少妇粗大呻吟视频| 成人国语在线视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 欧美最黄视频在线播放免费| 欧美性猛交黑人性爽| 亚洲国产精品合色在线| www.www免费av| 国产三级中文精品| 亚洲av成人av| 午夜久久久久精精品|