糖尿病伴發(fā)心律失常機(jī)制的研究進(jìn)展

邵芳芳+郭潤民+梁偉鈞

【摘要】 流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，至少70%以上的糖尿病患者死于心血管并發(fā)癥，是非糖尿病患者心血管系統(tǒng)疾病病死率的2～3倍。糖尿病是心血管疾病的主要原因，導(dǎo)致大動脈和冠狀動脈粥樣硬化加重動脈粥樣硬化的多種心血管并發(fā)癥。越來越多的證據(jù)表明糖尿病也會增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，這涉及到異常動作電位的傳導(dǎo)和復(fù)極，由一個(gè)復(fù)雜的異常離子通道和電生理重構(gòu)疊加在一起構(gòu)成的自主神經(jīng)失調(diào)的心肌病。本文章概述了糖尿病伴發(fā)心律失常病理生理機(jī)制的研究現(xiàn)狀。

【關(guān)鍵詞】 心律失常； 糖尿病； 心肌纖維化

【Abstract】 Epidemiological studies have found that at least 70% of diabetics die from cardiovascular complications， its 2-3 times as much as that mortality of cardiovascular system diseases in non-diabetic patients.Diabetes is the major cause of cardiovascular disease， accounting for the aorta and coronary atherosclerosis aggravate atherosclerosis a variety of cardiovascular complications.An increasing body of evidence suggests that diabetes may also increases the risk of arrhythmia，this involves the conduction and abnormal action potential，due to a complex and abnormal ion channels and superposition of electrophysiological remodeling together constitute the autonomic nerve disorder of cardiomyopathy.This article outlined the research status about diabetes accompanying pathophysiological mechanism of arrhythmia.

【Key words】 Arrhythmia； Diabetes； Myocardial fibrosis

First-authors address：Guangdong Medical University，Zhanjiang 524023，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.28.039

糖尿病是世界公認(rèn)的心血管危險(xiǎn)因素之一，與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)[1]。其中嚴(yán)重心律失常和心力衰竭占一半以上，是致死的主要原因。心律失常是糖尿病心血管并發(fā)癥的常見臨床表現(xiàn)，而且也與行起搏器治療的糖尿病患者起搏器的起搏閾值改變有著密切的聯(lián)系[2]。起搏閾值與局部心肌損傷、水腫、壞死及纖維化有關(guān)，而糖代謝異常患者的心肌存在不同程度的缺血性損傷及纖維化，從而可能改變起搏器患者的起搏閾值。

1 糖尿病伴發(fā)心律失常的臨床表現(xiàn)

2型糖尿病患者中合并心血管疾病的發(fā)病率很高，是非糖尿病患者的4倍。在糖尿病晚期，大部分會合并心血管疾病，是晚期糖尿病患者死亡的主要原因之一。雖然冠狀動脈疾病和相關(guān)的心臟事件是糖尿病心血管并發(fā)癥的最常見疾病，但是心臟電傳導(dǎo)系統(tǒng)也是糖尿病損傷的重要靶點(diǎn)[3-5]。惡性心律失常最容易導(dǎo)致患者心源性猝死，糖尿病患者伴發(fā)心律失常最常見的心律失常類型為心動過速，分別為竇性心動過速、房性期前收縮、室性心律失常。

2 糖尿病伴發(fā)心律失常的機(jī)制之一：心肌細(xì)胞膜離子通道的改變與重構(gòu)

心肌細(xì)胞間興奮的傳導(dǎo)主要通過位于閏盤上縫隙連接（gap junction）和緊隨其后的鈉離子通道激活[6]。每個(gè)縫隙連接由兩個(gè)連接子構(gòu)成，連接子是縫隙連接蛋白（Cx）的六聚體?？p隙連接表達(dá)與功能改變能引起傳導(dǎo)異常，容易導(dǎo)致發(fā)生折返激動。蛋白激酶C-（PKC-）介導(dǎo)的Cx43的絲氨酸368磷酸化，與縫隙連接的傳導(dǎo)減慢關(guān)系密切，縫隙連接的去磷酸化能導(dǎo)致解耦聯(lián)和側(cè)膜化。

糖尿病能引起心臟縫隙連接表達(dá)與功能的變化，心臟特異性高表達(dá)（peroxisome proliferator-activated receptor γ 1，PPARγ1）轉(zhuǎn)基因小鼠，心臟組織Cx43表達(dá)下降，這增加了心肌各向異性（Anisotropy）和折返的發(fā)生機(jī)率。鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，心肌組織竇房結(jié)Cx40，43 and 45表達(dá)顯著增多，這與竇房結(jié)傳導(dǎo)延遲密切關(guān)聯(lián)，Cx45表達(dá)增多是極低的單通道電導(dǎo)和傳導(dǎo)時(shí)間減慢的原因。心房與心室PKCε表達(dá)降低引起Cx43磷酸化相應(yīng)減少，心房Cx43表達(dá)下降，然而心室Cx43表達(dá)沒有改變。此外，胰島素信號通路障礙能導(dǎo)致傳導(dǎo)速度和動作電位傳導(dǎo)均減慢。

3 糖尿病伴發(fā)心律失常的機(jī)制之一：信號通路的異常

糖尿病患者持續(xù)性房顫等心律失常的發(fā)生與糖基化終產(chǎn)物受體（rceptor of advanced glycation endproducts，RAGEs）表達(dá)和功能改變緊密聯(lián)系[7-8]。房顫患者血漿中晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）及其受體RAGEs水平升高，并且與心房大小正相關(guān)，提示AGE-RAGEs信號在心房重構(gòu)引起心律失常中有重要作用[9]。糖尿病患者血漿可溶性AGE與導(dǎo)管消融后房顫的發(fā)作密切相關(guān)[10]，二尖瓣病變患者心房組織RAGE表達(dá)與纖維化、房性心律失常、二尖瓣狹窄顯著相關(guān)[11]。endprint

4 糖尿病伴發(fā)心律失常的機(jī)制之一：折返機(jī)制

常見的致心律失常的機(jī)制是折返機(jī)制，這發(fā)生在動作電位不能撲滅本身電位并且從折返中激活一個(gè)地區(qū)，從而產(chǎn)生異常的傳導(dǎo)和復(fù)極[12]。研究表明，折返需要三個(gè)條件：（1）傳導(dǎo)速度（CV），必須有足夠慢的速度，在動作電位（AP）波到達(dá)組織前依然興奮組織；（2）單向傳導(dǎo)阻滯，必須防止波碰撞時(shí)自動熄性；（3）具有一個(gè)可以讓動作電位循環(huán)的閉合環(huán)[13]。這不一定是結(jié)構(gòu)缺陷，但可以是一個(gè)具有功能的核心組織，可能從異常的活動中產(chǎn)生動態(tài)[14-15]。復(fù)極異常可導(dǎo)致提前或延遲除極，其啟動觸發(fā)活動時(shí)，它們的大小可以大到足以達(dá)到鈉通道激活閾電位，還可以促進(jìn)單向傳導(dǎo)阻滯和折返。糖尿病、心律失?？赡苁怯捎谝韵碌臋C(jī)制，心肌缺血介導(dǎo)的傳導(dǎo)異?；蛘唠x子通道功能障礙[16]，增加了腎上腺素的釋放和鈣超載[17]。這些異常疊加后的心肌病，其結(jié)構(gòu)的變化也導(dǎo)致心律失常。心外畸形，例如神經(jīng)通路重建，可以進(jìn)一步促進(jìn)心律失常。室性心律失常不僅被認(rèn)為是2型糖尿病患者中心臟性猝死（sudden cardiac death，SCD）的原因，也被認(rèn)為是年輕健康成人中1型糖尿病患者SCD的原因。

5 糖尿病伴發(fā)心律失常的機(jī)制之一：心室復(fù)極異常

心血管疾病是糖尿病患者的主要死因，糖尿病幾乎是動脈粥樣硬化和冠心病的同義詞。糖尿病患者的高發(fā)病率不可避免地導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的室性心律失常和SCD的發(fā)生率高。雖然室性心律失常、心臟性猝死和糖尿病之間這種密切的關(guān)系不僅與糖尿病患者冠狀動脈疾病的程度相關(guān)，而且與自主神經(jīng)病變、微血管病變、心室結(jié)構(gòu)等有關(guān)。

心室復(fù)極異常引起QTc間期延長，與室性心律失常高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)系的。有幾項(xiàng)研究顯示，糖尿病患者明顯QTc間期延長[18]。室性心律失常的另一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測，T波電交替（T wave alternans，TWA）的測量，研究了在沒有已知的心血管疾病2型糖尿病患者，針對每個(gè)患者的血糖狀態(tài)（糖化血紅蛋白水平可反映）。在這項(xiàng)研究中，非典型TWA患者的頻率顯著高于對照組。在糖尿病組患者，非典型的TWA測量患者的HbA1c水平顯著升高，這表明自發(fā)的室性心律失常在糖化血紅蛋白水平每上升1%與非典型TWA和血糖控制不佳的高13倍風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系是獨(dú)立QTc間期相關(guān)的高風(fēng)險(xiǎn)。這些研究結(jié)果證實(shí)了糖尿病心肌的電不穩(wěn)定性，這與先前的缺血性心臟損害形成了一個(gè)潛在的室性心律失常無關(guān)。另一方面，自主神經(jīng)病變在糖尿病心肌交感神經(jīng)刺激的不平衡結(jié)果，這可能會進(jìn)一步促進(jìn)這一電不穩(wěn)定性，誘發(fā)致命性心律失常。在這種情況下，糖尿病患者的心臟感覺神經(jīng)病變間接通過心肌缺血導(dǎo)致室性心律失常和猝死是另一個(gè)重要的問題。

6 糖尿病伴發(fā)心律失常的機(jī)制之一：代謝紊亂引起心肌電生理基質(zhì)異常

由于糖尿病對于心律失常創(chuàng)造了一個(gè)脆弱的心肌，它似乎是參與了這些心律失常的機(jī)制。有關(guān)學(xué)者調(diào)查研究在植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器患者HbA1c水平和室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)是否有關(guān)系的回顧性分析，這項(xiàng)研究包括糖尿病患者141例和無糖尿病患者195例，觀察HbA1c水平在8%～10%和糖尿病患者中自發(fā)的室性心律失常發(fā)生率之間有著密切的聯(lián)系，而不是獨(dú)立于糖尿病和QT間期延長，說明血糖控制不理想，持續(xù)性高血糖對于自發(fā)的室性心律失常是高風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性研究，有關(guān)2型糖尿病患者的低血糖發(fā)作和室性心律失常之間的聯(lián)系和記錄心血管疾病，在這項(xiàng)研究中30例用胰島素或磺脲類藥物治療（SU），有一個(gè)年齡匹配的對照組12例抗高血糖藥物治療和低血糖風(fēng)險(xiǎn)低與對照組相比，胰島素和/或SU組低血糖的室性心律失常發(fā)生率較低[19]。Pistrosch等[20]進(jìn)一步分析低血糖為2型糖尿病患者在室性心律失常的觸發(fā)點(diǎn)，可能會引發(fā)室性心律失常。有趣的是胰島素在正常范圍低激素水平、亞臨床性的疾病，也與室性心律失常的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。雖然這兩個(gè)研究提供了糖尿病患者低血糖和室性心律失常之間沒有因果關(guān)系，但是可以推測，低血糖可能會觸發(fā)室性心律失常與交感神經(jīng)過度興奮或QT間期延長。

7 糖尿病伴發(fā)心律失常的機(jī)制之一：心肌纖維化

心肌纖維化（Myocardial fibrosis）是糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy）的主要發(fā)病機(jī)制之一，心肌纖維化是病理性心肌重構(gòu)的重要表現(xiàn)，成纖維細(xì)胞被轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β）等生長因子激活，分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和異常沉積增加，導(dǎo)致心肌間質(zhì)網(wǎng)絡(luò)異常重構(gòu)、結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂[21-23]。進(jìn)而細(xì)胞外基質(zhì)分泌增加，膠原異常沉積。心肌纖維化引起興奮傳導(dǎo)異常的機(jī)制包括：（1）心肌細(xì)胞間連接減少，導(dǎo)致軸向阻力增加；（2）成纖維細(xì)胞與心肌細(xì)胞連接增加，引起膜電容加大[24]。這兩種情況均可導(dǎo)致傳導(dǎo)速度減慢。

心電的不穩(wěn)定性、心律失常風(fēng)險(xiǎn)性與心肌代謝的改變直接關(guān)聯(lián)，心肌病NADH增加、蛋白激酶C（protein kinase C）激活、線粒體活性氧產(chǎn)生增加，心鈉通道（Nav1.5）表達(dá)下降。分子機(jī)制為：NADH激活PKCδ通過增強(qiáng)PLD活性，PKCδ調(diào)控線粒體活性氧生成和心鈉通道，心鈉通道下調(diào)是PKCδ介導(dǎo)通道磷酸化必須的[25]。彌漫性間質(zhì)纖維化是糖尿病誘發(fā)房顫的重要病理學(xué)基礎(chǔ)，引起心房內(nèi)電傳導(dǎo)延長。糖尿病患者心率比非糖尿病患者更快，竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間延長，腎上腺受體激動劑能引起糖尿病心律失常。竇房結(jié)區(qū)域神經(jīng)分布密度減低，竇房結(jié)功能障礙[26]。

綜上所述，糖尿病患者伴隨著病程發(fā)展常存在不同程度心肌細(xì)胞本身及其功能的異常，主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞膜上參與動作電位的心肌細(xì)胞膜離子通道的改變與重構(gòu)、細(xì)胞信號通路的障礙、心室復(fù)極異常，代謝紊亂進(jìn)一步引起心肌電生理基質(zhì)異常，最終發(fā)展為心肌纖維化，表現(xiàn)為心律失常。

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