脂聯(lián)素與抑郁的研究進展

丁蕊+陳金波

【摘要】 脂聯(lián)素（Adiponectin，APN）是脂肪細胞分泌的一種細胞因子，在機體調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善炎癥和免疫應(yīng)答及抗動脈粥樣硬化等方面有著重要作用。以往研究多側(cè)重于脂聯(lián)素與糖尿病、心腦血管等方面的研究，而近些年關(guān)于脂聯(lián)素與抑郁癥之間的關(guān)系也逐漸受到重視，大量實驗研究已證明脂聯(lián)素具有抗抑郁的作用。本文回顧了脂聯(lián)素及其受體結(jié)構(gòu)，并對新近發(fā)現(xiàn)的脂聯(lián)素與抑郁關(guān)系、及其相關(guān)發(fā)病機制等方面進行論述，為抑郁癥的治療提供提供新的研究方向。

【關(guān)鍵詞】 脂聯(lián)素； 脂聯(lián)素受體； 抑郁癥； 發(fā)病機制

【Abstract】 Adiponectin（APN） is an adipocyte-derived hormone that plays an important role in regulating metabolism of lipids and glucose，possessing anti-inflammatory and anti-atherogenic properties.Previous studies mostly focused on the relationship of adiponectin and diabetes or cardiovascular and other aspects，while the relationship between adiponectin and depression has been increasingly attracting emphasis in recent years.Emerging evidence suggests that adiponectin has an effect on anti-depression.This article is to review the structure of adiponectin and its receptor，and also to discuss the relationship between adiponectin and depression and the potential pathogenesis.And all of this will provide a new research direction for the treatment of depression.

【Key words】 Adiponectin； Adiponectin receptor； Depression； Pathogenesis

First-authors address：Binzhou Medical University Hospital，Binzhou 256603，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.29.037

隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)脂肪細胞分泌的細胞因子——脂聯(lián)素，不僅具有胰島素增敏、調(diào)節(jié)糖脂代謝等生物學(xué)作用，而最新研究顯示，脂聯(lián)素與神經(jīng)精神疾病同樣存在密切關(guān)系。脂聯(lián)素可通過血腦屏障作用于腦組織，在調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性及神經(jīng)再生方面起到重要作用[1]。抑郁癥作為致自殺率最高的疾病之一，目前的藥物治療并不理想，因此新型抗抑郁機制有待發(fā)掘。近年報道發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素具有抗抑郁的作用[2]，這為抑郁癥治療機制提供了新的前景。

1 脂聯(lián)素及脂聯(lián)素受體

1.1 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是由脂肪細胞分泌的一種可溶性防御性膠原樣血漿蛋白。人類脂聯(lián)素是由位于3q27的apM1基因編碼，約16 kb，包括3個外顯子和2個內(nèi)含子[3]。脂聯(lián)素則由244個氨基酸組成，其分子量為30 kDa，蛋白結(jié)構(gòu)包括了3個功能區(qū)：N端的信號肽區(qū)及種族特異性變異區(qū)、膠原重復(fù)序列和羧基末端的球狀結(jié)構(gòu)域[4-5]。N末端為種族特異性區(qū)域，各物種的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上無同源性。相反，脂聯(lián)素羧基末端的球狀結(jié)構(gòu)域與補體因子C1q有共同的氨基酸序列，與其他如膠原蛋白Ⅷ和X、TNF-α的球形結(jié)構(gòu)域有高相似性。球形結(jié)構(gòu)域可協(xié)助其受體結(jié)合。中間部位的膠原重復(fù)序列包含了22個G-X-Y重復(fù)序列，可以協(xié)助蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)的構(gòu)成[6]。

脂聯(lián)素在血液中存在四種形式，分別為全長的三聚體、六聚體、多聚體（HMW）及球形脂聯(lián)素（gAD）。gAD是由全長脂聯(lián)素單體經(jīng)蛋白水解酶裂解得來。三聚體是脂聯(lián)素單體通過非共價鍵將各自膠原區(qū)的二硫鍵連接起來形成的[5]，為脂聯(lián)素的基本形式。而后三聚體可通過N端變異區(qū)半胱氨酸（人的為Cys36）的二硫鍵、膠原區(qū)4個保守的脯氨酸及賴氨酸的羥基化和糖基化構(gòu)成六聚體[4]。

1.2 脂聯(lián)素受體 脂聯(lián)素受體（AdipoRs）主要包括2個具有7次跨膜結(jié)構(gòu)域的蛋白受體AdipoR1和AdipoR2。AdipoR1由375個氨基酸組成，分子量為42 kDa，其基因位于染色體1（q32.1）上，而AdipoR2由386個氨基酸組成，分子量為43 kDa，其基因位于染色體和12（p13.33）上[7]。AdipoR1對gAD有高度親和性，但對全長脂聯(lián)素的親和性較低；而AdipoR2對gAD和全長脂聯(lián)素均表現(xiàn)為中等親合性[8]。

AdipoRs作為脂聯(lián)素調(diào)節(jié)機體代謝的中間介質(zhì)，可在全身廣泛表達，例如肝臟、骨骼肌等，其中AdipoR1則更加豐富地表達于骨骼肌，而AdipoR2豐富表達于肝臟[8]。脂聯(lián)素受體不僅在外周組織表達，在情感相關(guān)性腦區(qū)也有表達，包括皮層、下丘腦、垂體和海馬等[9]。Liu等[10]利用原位雜交技術(shù)進一步測得AipoR1 mRNA主要集中在內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）、海馬、杏仁核；AdipoR2 mRNA則僅集中在較少的腦區(qū)，如海馬以及某些下丘腦核團。

2 脂聯(lián)素的信號通路

脂聯(lián)素雖為外周脂肪細胞所分泌，但可通過血腦屏障作用于腦內(nèi)脂聯(lián)素受體，進而激活下游相關(guān)信號通道，調(diào)節(jié)生物反應(yīng)。在脂聯(lián)素介導(dǎo)的信號通路中，脂聯(lián)素首先與AdipoRs位于膜外的羧基末端結(jié)合，膜內(nèi)的氨基末端則與信號接頭蛋白結(jié)合，進而激活下游的多條信號通路，如經(jīng)AMPK、PPARa、p38-MAPK等途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生下游生物效應(yīng)，包括促進胰島素分泌、調(diào)節(jié)脂類氧化和葡萄糖攝取、抑制巨噬細胞轉(zhuǎn)化、抑制血管平滑肌增殖等[11]。endprint

3 脂聯(lián)素與抑郁的關(guān)系

3.1 脂聯(lián)素水平與抑郁的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者存在明顯糖代謝異常的情況。Engum[12]對37 291人進行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥、焦慮癥患者伴發(fā)2型糖尿病的機率比普通人高許多，認為抑郁、焦慮共病是糖尿病發(fā)病的重要危險因素之一，而這可能與抑郁癥患者脂聯(lián)素水平降低有關(guān)。Laake等[13]對1790例新診斷的2型糖尿病患者采用PHQ-9進行抑郁事件的評估，發(fā)現(xiàn)抑郁事件的發(fā)生與脂聯(lián)素水平成負相關(guān)，國內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者其血漿脂聯(lián)素水平低于正常人群[14]。這似乎可以解釋抑郁癥患者降低的脂聯(lián)素水平，將導(dǎo)致糖耐量降低、胰島素分泌增加和對胰島素敏感度降低，進而加大罹患糖尿病的風(fēng)險。同樣在Lehto等[15]和Cizza等[16]的研究中發(fā)現(xiàn)成人抑郁癥患者其血清脂聯(lián)素水平較對照組明顯降低，并與認知損害嚴重程度存在相關(guān)性。這表明脂聯(lián)素與抑郁存在一定的相互關(guān)系。

3.2 脂聯(lián)素抗抑郁作用 脂聯(lián)素作為一種由脂肪細胞分泌的激素類物質(zhì)，不僅能夠改善胰島素抵抗、降低2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險，更具有抗抑郁的作用。在Liu等[10]的研究中，利用C57BL/6J小鼠在慢性社交挫?。╟hronic social-defeat stress model，CSD）的抑郁模型中的行為反應(yīng)，進一步證實了抑郁易感性小鼠其血清脂聯(lián)素水平明顯降低。而為探究脂聯(lián)素對抑郁小鼠的作用效果，進而在側(cè)腦室注入脂聯(lián)素中和抗體，再使其經(jīng)歷社交挫敗實驗，結(jié)果表明中和腦內(nèi)脂聯(lián)素可增加抑郁樣行為的敏感性，而相反的，側(cè)腦室內(nèi)注入外源性的脂聯(lián)素，不論是在正常體重小鼠還是糖尿病誘導(dǎo)的小鼠身上，均產(chǎn)生出抗抑郁的行為效果[10，17]。由此可以看出脂聯(lián)素在抗抑郁樣行為上產(chǎn)生了重要的作用，這為以后抑郁癥的治療提供新的研究靶點。

4 脂聯(lián)素抗抑郁的作用機制

4.1 脂聯(lián)素與HPA軸 下丘腦-垂體-腎上腺軸的極度活躍是重癥抑郁最主要的特征之一。抑郁的患者表現(xiàn)出明顯的地塞米松（DEX）實驗抵抗，以及對地塞米松/促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素試驗（DEX/CRH試驗）的過度反應(yīng)[18]。為探討脂聯(lián)素抗抑郁的作用是否與HPA軸有關(guān)，Liu等[10]檢測了脂聯(lián)素單基因敲除（Adipo+/-）的小鼠血漿脂聯(lián)素水平，發(fā)現(xiàn)相野生型小鼠其脂聯(lián)素水平明顯降低，且其抑郁行為的易感性增加。并且Adipo+/-小鼠皮下注射地塞米松后并不能有效的降低血漿皮質(zhì)酮水平；同樣在DEX/CRH試驗中，Adipo+/-小鼠血漿皮質(zhì)酮的濃度反應(yīng)性增加，這都表明Adipo+/-小鼠損害了機體HPA軸的負反饋調(diào)節(jié)作用，這與抑郁癥患者HPA軸功能亢進的機制相類似，猜測脂聯(lián)素可與HPA軸相互作用導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。

另有研究顯示，皮質(zhì)類激素可抑制體內(nèi)或體外脂聯(lián)素基因的表達及分泌[19]。也就是說，社交挫敗引起的脂聯(lián)素水平降低可能是由于應(yīng)激狀態(tài)下皮質(zhì)類激素釋放所導(dǎo)致。通過對社交挫敗后脂肪組織基因表達水平的分析，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素mRNA水平無明顯變化，所以血漿中脂聯(lián)素水平的降低可能發(fā)生在翻譯或翻譯修飾的過程中。

4.2 脂聯(lián)素與海馬神經(jīng)再生：目前認為海馬的神經(jīng)再生是抗抑郁藥物的作用機制之一[20]，而脂聯(lián)素可刺激海馬神經(jīng)再生。Zhang等[1]利用體外培養(yǎng)的成年Fisher大鼠海馬神經(jīng)干細胞/祖細胞（hNSCs）來研究脂聯(lián)素對其產(chǎn)生的作用效果。在他們的研究中進一步確認AdipoR1和AdipoR2可在hNSCs上表達，并經(jīng)脂聯(lián)素處理后，不論是球形脂聯(lián)素還是全長脂聯(lián)素均可促進hNSCs的增殖，但是不能影響其凋亡和分化。同時對其機制進行了進一步的研究，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可誘導(dǎo)AMPK（AMP-activated protein kinase）及p38MAPK（p38 mitogen-activated protein kinase）磷酸化，但p38MAPK的抑制劑可明顯阻遏脂聯(lián)素誘導(dǎo)的hNSCs增殖，AMPK抑制劑則無此作用，這表明脂聯(lián)素可通過p38MAPK的信號通路來誘導(dǎo)hNSCs增殖，而非AMPK通路。脂聯(lián)素同樣能使GSK-3β（glycogen synthase kinase 3β）的Ser-389磷酸化失活以及細胞核內(nèi)外β-Catenin水平增高。GSK-3β對神經(jīng)再生的調(diào)節(jié)起到重要作用[21]，而活化的GSK-3β可增加情感障礙的的敏感性，失活的GSK-3β具有抗抑郁效果[22]。為進一步探討脂聯(lián)素、p38MAPK及GSK-3β之間的關(guān)系，Zhang等[1]進一步通過p38MAPK的抑制劑，發(fā)現(xiàn)其能阻斷脂聯(lián)素誘導(dǎo)的GSK-3β磷酸化作用，這表明脂聯(lián)素誘導(dǎo)GSK-3β磷酸化可受p38MAPK的調(diào)節(jié)。由此研究認為，脂聯(lián)素是通過

p38MAPK/GSK-3β/β-catenin信號通路來促進hNSCs增殖，即脂聯(lián)素通過p38MAPK信號通路使GSK-3β的Ser-389磷酸化抑制了其自身活性，不能降解下游底物β-catenin，導(dǎo)致β-catenin大量累積，β-catenin進而作用于細胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子（如LEF/TCF）或刺激靶基因轉(zhuǎn)錄，促進hNSCs增殖。

而另有研究表明脂聯(lián)素還可以通過AdipoR1/AMPK信號通路促進海馬細胞的增殖，從而起到抗抑郁作用。體育運動可通過增加海馬神經(jīng)再生、增強樹突可塑性來減少抑郁的發(fā)生[23]。而脂聯(lián)素敲除（Adipo-/-）的小鼠則可減少運動帶來的抗抑郁樣行為的發(fā)生以及海馬神經(jīng)細胞的再生[24]，這說明脂聯(lián)素在運動-抗抑郁的機制中起到重要作用。而這里脂聯(lián)素抗抑郁的機制則是因為脂聯(lián)素能夠增加運動后AMPK磷酸化的水平[而非Akt（protein kinase B），Erk，或是p38MAPK）]，并且是通過作用于AdipoR1，而非AdipoR2，來促進海馬神經(jīng)再生從而起到抗抑郁的作用。

4.3 脂聯(lián)素與PPARγ PPARγ是細胞核內(nèi)靠配體激活的一類轉(zhuǎn)錄因子，其激動劑如羅格列酮（rosiglitazone）或吡格列酮（pioglitazone）可誘導(dǎo)脂聯(lián)素啟動子活性，增加脂肪細胞及血漿脂聯(lián)素水平[25]。而有趣的是，吡格列酮和羅格列酮同樣產(chǎn)生了抗抑郁的的作用[26-27]。endprint

在探討吡格列酮和羅格列酮抗抑郁的機制過程中，Guo等[28]通過慢性社交挫敗模型（CSD）發(fā)現(xiàn)抑郁易感性的小鼠其PPARγ的mRNA及蛋白水平降低，脂肪組織中脂聯(lián)素及其mRNA同樣降低，這似乎說明抑郁的小鼠與PPARγ及脂聯(lián)素似乎存在一定關(guān)系。研究繼而將PPARγ的激動劑羅格列酮腹腔注入C57小鼠，發(fā)現(xiàn)羅格列酮表現(xiàn)出抗抑郁及抗焦慮的作用的同時能增加血漿脂聯(lián)素水平。為了進一步明確是否是增加的脂聯(lián)素水平導(dǎo)致的羅格列酮的抗抑郁效果，Guo等[28]將脂聯(lián)素敲除（Adipo-/-）的小鼠腹腔注射羅格列酮，結(jié)果并沒有體現(xiàn)出羅格列酮抗抑郁的作用，但脂肪組織里仍有正常水平的PPARγ的表達，這說明脂聯(lián)素作為PPARγ的下游控制元件，在羅格列酮抗抑郁的過程中起到重要作用。而且相比實驗前1 h或3 h的單次注射，多次、長效注射羅格列酮，更能有效地增加脂聯(lián)素水平及產(chǎn)生抗抑郁作用，這更加說明羅格列酮需要使得脂聯(lián)素合成、分泌到一定濃度后才產(chǎn)生抗抑郁作用。為了表明羅格列酮增加脂肪組織脂聯(lián)素的水平及抗抑郁效果是否依賴于PPARγ通路，他們進一步利用PPARγ選擇性拮抗劑GW9662，結(jié)果GW9662可以阻斷羅格列酮作用下脂聯(lián)素的表達及抗抑郁、抗焦慮作用，說明羅格列酮的抗抑郁作用需要PPARγ的激活。以上研究可說明，羅格列酮可能是通過激活PPARγ進而提高脂聯(lián)素水平來實現(xiàn)抗抑郁的效果。

5 展望

目前為止，大約只有1/3的重癥抑郁患者對抗抑郁藥產(chǎn)生理想的效果，新型的抗抑郁藥亟待開發(fā)。脂聯(lián)素作為兼具抗糖尿病及胰島增敏特性的激素，可用于新型抗抑郁藥物的研究與開發(fā)，特別是針對那些糖尿病或是前驅(qū)期糖尿病的患者。脂聯(lián)素的合成、分泌、轉(zhuǎn)運，以及它與受體之間的相互作用都極其復(fù)雜，目前研究發(fā)現(xiàn)它可通過HPA軸、海馬神經(jīng)再生等機制起到抗抑郁的作用效果。然而脂聯(lián)素作為一種新型的抗抑郁分子，其作用機制尚不完善，對于以后抑郁癥患者脂聯(lián)素水平的降低、其抗抑郁作用所涉及的受體亞型、神經(jīng)環(huán)路的仍需進一步研究。

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（收稿日期：2017-06-08） （本文編輯：程旭然）endprint