國產(chǎn)SM160H高通量透析器有效性和安全性驗證臨床試驗

羅來敏， 楊 柳， 鄢 杰

國產(chǎn)SM160H高通量透析器有效性和安全性驗證臨床試驗

羅來敏1， 楊 柳1， 鄢 杰2

腎透析； 砜類； 透析儀器和設備

中空纖維型透析器是目前全世界廣泛使用的主流透析器，透析膜是決定其性能的最關鍵組成部分。從纖維素膜、銅仿膜、醋酸纖維素膜到現(xiàn)在廣泛使用的合成膜，透析膜的發(fā)展經(jīng)歷了多次更新?lián)Q代。對水和溶質的高清除率以及良好的生物相容性是判斷透析器性能的主要指標，聚醚砜膜透析器是目前臨床上使用的性能最好的合成膜透析器之一[1-2]。我國目前使用的聚醚砜膜高通量透析器大部分依賴進口，國內僅有少數(shù)幾家企業(yè)能夠生產(chǎn)。三鑫醫(yī)療科技股份有限公司生產(chǎn)的SM160H聚醚砜膜高通量透析器尚未上市銷售，為驗證其在血液透析患者中使用的有效性和安全性，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準進行以下多中心臨床試驗，報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 采用多中心、完全隨機、平行對照設計，樣本量按非劣性檢驗計算需224例，考慮到脫落率后確定為250例。選取4家三級甲等醫(yī)院血液透析中心為試驗參加單位，樣本量分配其中3個中心各70例(試驗組和對照組各35例)，1個中心40例(試驗組和對照組各20例)。250例按1∶1比例隨機進入SM160H組和B-16H組，其中SM160H組125例，男性80例，女性45例，年齡

(53.6±13.5)歲(21～75歲)；B-16H組125例，男性84例，女性41例，年齡(54.8±14.5)歲(20～75歲)。本試驗通過各參加單位倫理委員會審查并批準，所有受試者入組前均簽署知情同意書。

入選標準：(1)規(guī)律血液透析>3月的慢性腎功能衰竭患者；(2)年齡18～75歲、病情平穩(wěn)、性別不限；(3)自愿參加本臨床試驗，并簽署知情同意書。排除標準：(1)急、慢性感染者；(2)嚴重心、肺、肝功能不全者；(3)嚴重貧血者(血紅蛋白<60 g/L)；(4)有聚醚砜材料過敏史；(5)急性腦血管意外的患者；(6)精神障礙者；(7)孕婦及哺乳期婦女；(8)過敏體質患者；(9)同時使用其他血液凈化法并對試驗的評價有影響的患者；(10)3月內參加過其他臨床試驗者；(11)研究者認為不宜參加本臨床試驗者。

1.2方法

1.2.1透析器 SM160H組和B-16H組受試者均進行一次透析治療，前者使用SM160H透析器(批號：20130606，江西三鑫醫(yī)療科技股份有限公司)，后者使用B-16H透析器(批號：1401031030，廣州貝恩醫(yī)療設備有限公司)，該透析器采用德國Membrana公司生產(chǎn)的新一代聚醚砜膜，是目前市場上使用的主流透析器，2種透析器的相關參數(shù)基本一致(表1)。

表1 2種透析器參數(shù)

1 mmHg=133.3 Pa.

1.2.2血液透析治療方案 所有受試者均為規(guī)律透析患者，每周3次，每次4 h，均使用動靜脈內瘺作為血管通路。試驗中使用低分子肝素鈣抗凝，血流量250 mL/min，透析液流量500 mL/min，血透機(4008S，德國費森尤斯公司)。

1.2.3評價方法 按國家食品藥品監(jiān)督管理局2013年1月4日發(fā)布的《一次性使用透析器產(chǎn)品注冊技術審查指導原則》規(guī)定[3]，主要有效評價指標為：透析器的肌酐(serum creatinine, Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)清除率及β2-微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG)下降率；次要評價指標為：整體Scr、BUN下降率及β2-MG清除率等；其他評價指標包括：血常規(guī)、血生化、血氣分析、C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、超濾率、不良事件、嚴重不良事件等。

1.2.4透析器溶質清除率和下降率的計算 (1)透析器溶質清除率檢測：透析開始后60 min，固定工作狀態(tài)下血流量和透析液流量不變，設置超濾率為0，10 s后分別于透析器血液側入口、出口處采血測定BUN、Scr、磷酸鹽及β2-MG。(2)透析器溶質下降率檢測：在透析開始和結束時采血，停止超濾，血流量先減至100 mL/min，停泵15 s后于透析器血液側入口處采血，查BUN、SCr、磷及β2-MG。清除率和下降率按照國家食品藥品監(jiān)督總局發(fā)布的《一次性使用透析器產(chǎn)品注冊技術審查指導原則》規(guī)定的公式進行計算[3]。

1.2.5安全性評價 通過檢測透析前后和透析過程中的血常規(guī)、生化、血氣分析、CRP的變化并觀察試驗過程中發(fā)生的不良事件、嚴重不良事件評價透析器的安全性。

1.3統(tǒng)計學處理 采用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。統(tǒng)計推斷采用雙側檢驗，具有統(tǒng)計意義的檢驗水準定為0.05，參數(shù)的可信區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間。

1.4結果 入組250例中，脫落剔除16例，包括因不良事件未完成試驗6例，隨機后撤回知情同意2例，因不符合入選標準剔除8例。2組患者的年齡、性別、血流量、透析液流量、超濾率等差別均無統(tǒng)計學意義，所有病例均未發(fā)生透析器凝血及破膜現(xiàn)象。2組透析器的有效性及安全性比較見表2～4。2組受試者各發(fā)生不良事件3例，其中SM160H組發(fā)生腹痛2例、惡心1例；B-16H組發(fā)生腹痛、嘔吐、低血壓各1例；不良事件發(fā)生率2.4%，經(jīng)對癥處理后均恢復，未發(fā)生嚴重不良事件。

表2 2組透析器溶質清除率和下降率的比較

清除率：單位為mL/min；下降率：單位為%. 與B-16H組比較，☆：P<0.05.

表3 2組透析器安全性比較

透析前n=124，透析后n=122.

表4 2組C反應蛋白比較

表中數(shù)據(jù)為n.

2 討 論

隨機對照研究證實，以BUN為代表的小分子溶質的清除與患者死亡率有明顯的相關性[4]。單次血液透析的尿素清除指數(shù)(Kt/V，其中K為尿素清除率，t為有效透析時間，V為尿素分布容積)>1.2或尿素下降率>65%能有效改善患者的預后[5]。維持性透析患者的t值和V值相對固定，所以透析器性能的評價中通常以BUN及Scr這類小分子毒素的K值和尿素下降率(urea reduction ratio, URR)來衡量其有效性，通常認為高通透析器BUN清除率為185～192 mL/min，Scr清除率為172～180 mL/min[6]。本研究結果顯示，SM160H組BUN和Scr清除率略高于B-16H組(P<0.05)，下降率2組差別無統(tǒng)計學意義。說明2種透析器對各類小分子毒素都有良好的清除能力，達到了高通透析器對小分子毒素清除能力的要求。

終末期腎病(end stage renal disease, ESRD)患者的死亡率明顯高于非ESRD患者[7]，其原因和β2-MG、甲狀旁腺激素、晚期糖基化終末產(chǎn)物等中、大分子毒素有關[8]，β2-MG作為中、大分子毒素的代表，其在維持性血透患者中的血清水平和血透的清除量與血透患者的死亡率和預后有明顯的相關性[9]。高通透析器能增加中、大分子毒素的清除，改善預后，美國腎臟病基金會血液透析充分性指南2015年更新版中再次推薦使用高通量透析器[4]。一般認為，高通量透析器的超濾系數(shù)要求>15 mL/h/mmHg，對β2-MG的清除率>20 mL/min[8]。本研究SM160H組和B-16H組透析器的超濾系數(shù)及β2-MG清除率、下降率均在要求的范圍內，表明這2種透析器都能有效清除患者體內的β2-MG。

透析器的生物相容性主要與透析膜的材料相關，是評價透析器安全性的重要方面。血液與透析膜接觸激活血細胞、凝血系統(tǒng)、炎癥因子和補體等引發(fā)多種生物學反應，被稱為血-膜反應，以聚醚砜膜為代表的合成膜能減輕血-膜反應，部分吸附和清除激活的炎癥因子和補體成分，擁有更好的生物相容性[10]。本試驗2組透析器均為聚醚砜膜。生物相容性可通過透析15 min白細胞、血小板計數(shù)等指標來反映[6]。本試驗2組透析器在開始透析15 min均可見白細胞和血小板輕度減少，但都在正常范圍內，且2組間差別無統(tǒng)計學意義。透析患者體內存在微炎癥狀態(tài)，產(chǎn)生的原因之一是透析膜激活循環(huán)中的單核細胞[11]。CRP能反映這種炎癥狀態(tài)，是透析患者心血管事件的獨立預測因子[12]。本試驗2組受試者組間及治療前后CRP水平無明顯變化，2組間比較差別也無統(tǒng)計學意義。其他安全性指標如白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白和白蛋白血透后均較血透前略有升高，考慮與透析脫水后的血液濃縮有關，血紅蛋白低于正常范圍與慢性腎衰患者合并腎性貧血的疾病狀態(tài)有關，2組透析器均未發(fā)生透析器凝血、破膜的現(xiàn)象，2組各發(fā)生不良事件3次，發(fā)生率為2.4%，主要不良事件為消化道癥狀，組間比較差別無統(tǒng)計學意義，2組均未發(fā)生嚴重不良事件，顯示2種透析器均具有良好的安全性。

與徐斌等報道的國產(chǎn)聚砜膜高通量透析器的相關數(shù)據(jù)比較，本研究所使用的2種聚醚砜膜高通量透析器在安全性和有效性上與之相似，且聚醚砜膜較聚砜膜擁有更好的耐熱性、可加工性和穩(wěn)定性，可避免因與強氧化劑接觸產(chǎn)生自由基而給人體帶來的不利影響[6,13]。

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R459.5

B

1672-4194(2017)05-0339-03

2017-04-20

1.南昌大學 第一附屬醫(yī)院腎內科，南昌 330006；

2. 江西三鑫醫(yī)療科技股份有限公司 法規(guī)注冊部，南昌 330002

羅來敏，男，副主任醫(yī)師，醫(yī)學碩士. Email: llm090626@163.com

(編輯：何佳鳳)