GLP-1類似物利拉魯肽對(duì)糖尿病腎病的影響進(jìn)展

王利杰?張慧芳?李桂英

【摘要】糖尿病腎?。―N）是糖尿病患者嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，是引發(fā)終末期腎臟病的常見病因。DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前對(duì)DN的治療尚無突破性進(jìn)展。近年來出現(xiàn)的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）作為一種新型降糖藥不僅在降糖方面有優(yōu)勢，而且能影響DN的發(fā)生發(fā)展。GLP-1類似物利拉魯肽通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、延緩足細(xì)胞損傷、抑制炎癥及氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)自噬對(duì)腎臟起到保護(hù)作用，該文就相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為DN治療方案的選擇提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】利拉魯肽;糖尿病腎病;胰高血糖素樣肽-1;內(nèi)皮細(xì)胞;足細(xì)胞;氧化應(yīng)激;

自噬

Research progress on the effect of GLP-1 analogue liraglutide on diabetic nephropathy Wang Lijie， Zhang Huifang， Li Guiying. Medical College， Hebei University of Engineering， Handan 056038， China

Corresponding author， Li Guiying， E-mail： fflgy@ 126. com

【Abstract】Diabetic nephropathy （DN） is a severe microvascular complication of diabetes mellitus and a common cause of end-stage renal disease.The pathogenesis of DN is complex. At present， no groundbreading progress has been achieved in treating DN. In recent years， glucagon-like peptide-1 （GLP-1）， as a new type of hypoglycemic agent， not only has advantages in reducing blood glucose level， but also affects the incidence and development of DN. GLP-1 analogue liraglutide can protect the kidney by inhibiting endoplasmic reticulum stress， regulating endothelial cell growth factor， delaying podocyte injury， suppressing inflammatory response and oxidative stress， and regulating the autophagy. In this article， relevant studies were reviewed， aiming to provide novel insights into the treatment of DN.

【Key words】Liraglutide;Diabetic nephropathy;Glucagon-like peptide-1;Endothelial cells;

Sertoli cell;Oxidative stress;Autophagy

糖尿病腎?。―N）是糖尿病患者常見的微血管嚴(yán)重并發(fā)癥之一?；谀壳霸\斷標(biāo)準(zhǔn)，DN早期臨床表現(xiàn)主要為微量白蛋白尿，病理表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞的損傷。隨著病情的進(jìn)展，腎小球?yàn)V過率（eGFR）呈進(jìn)行性下降，最終發(fā)生腎小球及腎小管間質(zhì)纖維化，患者常需通過血液透析維持生命。DN是終末期腎病最常見的病因，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前研究主要集中于內(nèi)環(huán)境紊亂、血流動(dòng)力學(xué)紊亂、炎癥反應(yīng)、晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成、氧化應(yīng)激等方面。目前，2型糖尿病患者DN的患病率不斷上升，國際糖尿病聯(lián)合會(huì)統(tǒng)計(jì)了來自138個(gè)國家的糖尿病流行病學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示2019年全球糖尿病患病人數(shù)接近5億，預(yù)計(jì)到2045年將上升至7億[1]。糖尿病患病人數(shù)越來越多，DN的人數(shù)也隨之增加，探討治療DN的最佳方案迫在眉睫。目前用于治療DN的藥物主要是ACEI和一些中成藥（如腎炎康復(fù)片、復(fù)方α-酮酸、百令膠囊、羥苯磺酸鈣、芪明顆粒等）。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是近年來出現(xiàn)的治療糖尿病的新型降糖藥，其類似物被研究較多的是利拉魯肽和艾塞那肽，利拉魯肽比艾塞那肽效果更好，不良反應(yīng)少，在降低血糖之外亦有腎臟保護(hù)作用，并能延緩DN的進(jìn)展。也有研究者發(fā)現(xiàn)GLP-1受體（GLP-1R）對(duì)糖尿病患者的心血管及腎臟有重要保護(hù)作用，并能降低該病病死率[2-3]。在本文中，筆者就GLP-1及其類似物利拉魯肽對(duì)DN影響的研究進(jìn)行綜述。

一、GLP-1類似物利拉魯肽

GLP-1是一種內(nèi)源性腸促胰素，主要由腸黏膜L型細(xì)胞分泌。GLP-1由30個(gè)氨基酸組成，在體內(nèi)易被二肽基肽酶Ⅳ降解，在血漿中的半衰期僅為90 s。GLP-1受體是一種G蛋白偶聯(lián)受體，其被激活后活化G蛋白而激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），繼而升高胞內(nèi)cAMP，cAMP進(jìn)一步激活蛋白激酶A發(fā)生磷酸化完成一系列生理活動(dòng)。GLP-1受體分布廣泛，其在腎臟腎小球及近端小管分布非常豐富，對(duì)腎臟具有調(diào)節(jié)作用[4]。研究表明GLP-1能延緩DN微血管并發(fā)癥的進(jìn)展，減輕DN患者蛋白尿等腎損害程度[5]。褚雙艷等[6]在GLP-1類似物利拉魯肽治療早期DN的療效分析中發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可明顯降低早期DN患者的尿蛋白水平。Osonoi等（2020年）進(jìn)行了一項(xiàng)為期7年的臨床回顧性研究，共納入568例2型糖尿病患者，他們接受利拉魯肽的治療時(shí)間為（3.1±2.0）年，用eGFR斜率評(píng)估其腎功能變化，在結(jié)束治療后，eGFR斜率由每年（-2.75±6.04）ml/（min·1.73 m2）變?yōu)闉椋?1.42±4.30）ml/（min·1.73 m2），P < 0.01，尿蛋白肌酐比值顯著下降。由此可見利拉魯肽作為新興藥物對(duì)DN有潛在的治療價(jià)值。

二、利拉魯肽影響DN的相關(guān)機(jī)制

1. 利拉魯肽與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）

ERS是指產(chǎn)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)，許多未折疊蛋白質(zhì)或錯(cuò)誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聚集，Yan等（2018年）指出，ERS在早期起細(xì)胞保護(hù)作用，但若持續(xù)的ERS得不到緩解，則會(huì)觸發(fā)一系列生化反應(yīng)最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

ERS參與了DN的發(fā)生發(fā)展過程，葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白 78（GRP78）和X-盒結(jié)合蛋白1（XBP1）是ERS過程中的標(biāo)志蛋白。在DN小鼠中，持續(xù)蛋白尿及高糖環(huán)境會(huì)引發(fā)ERS，引起腎組織中GRP78、增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白（CHOP）、胱天蛋白酶12（Caspase-12）表達(dá)升高，進(jìn)一步損害腎臟。張紅（2010年）的研究表明，DN小鼠模型db/db小鼠與db/m小鼠比較，前者腎組織中ERS蛋白GRP78表達(dá)明顯升高，GRP78主要定位于足細(xì)胞。刁宗禮等（2016年）指出多項(xiàng)體外研究顯示高糖環(huán)境可激活ERS，導(dǎo)致足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，并使系膜細(xì)胞增生及系膜外基質(zhì)增多?？梢奅RS與DN密切相關(guān)，ERS成為了治療DN的新靶點(diǎn)。在DN鼠模型中，利拉魯肽可上調(diào)ERS通路蛋白GRP78與剪接型XBP1，并抑制不同凋亡通路蛋白c-Jun氨基末端激酶（JNK）、Caspase-12的表達(dá)，與對(duì)照組比較，經(jīng)利拉魯肽干預(yù)后，DN鼠模型的尿蛋白明顯減少，腎組織HE染色結(jié)果顯示擴(kuò)大的腎小球囊腔得以改善[7-8]。利拉魯肽抑制ERS的激活而延緩DN的進(jìn)展，但利拉魯肽是如何介導(dǎo)ERS延緩DN進(jìn)展則仍需要開展進(jìn)一步研究，探討其分子機(jī)制。

2.利拉魯肽與內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞及基底膜是腎組織濾波膜的主要組成部分，對(duì)早期DN蛋白尿的發(fā)生發(fā)展有著非常重要的作用。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管內(nèi)皮素1（ET-1）影響著DN腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的功能，下面介紹利拉魯肽對(duì)VEGF及ET-1的影響。

2.1 利拉魯肽對(duì)VEGF的影響

腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在DN中非常重要，其中VEGF及其亞型VEGF-A和ET-1被認(rèn)為是影響血管內(nèi)皮功能的重要因子。VEGF有多種亞型，具有調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、分泌以及維持血管通透性等功能。在DN早期慢性高糖環(huán)境可刺激足細(xì)胞分泌VEGF、VEGF-A，使得VEGF-A與VEGF受體2 （VEGFR-2）結(jié)合影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，使內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生紊亂并促使腎臟發(fā)生病理變化，此外VEGF可直接作用于腎病蛋白來影響足細(xì)胞的功能導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生[9-10]。抑制VEGF可改善DN微炎癥狀態(tài)和血管內(nèi)皮功能。研究顯示利拉魯肽通過抑制VEGF、VEGF-A減少蛋白尿，從而起到腎臟保護(hù)作用[11-12]。但相關(guān)的權(quán)威性研究較少，具體機(jī)制尚未完全清楚，尚需進(jìn)一步研究。

2.2 利拉魯肽對(duì)ET的影響

ET廣泛存在于血管內(nèi)皮，是內(nèi)皮細(xì)胞分泌的21肽。ET有3類，分別為ET-1、ET-2及ET-3，ET-1具有強(qiáng)烈的收縮血管作用，是ET存在于腎臟的主要形式。腎臟還分泌ET受體ETA及ETB。ET-1與ETA結(jié)合產(chǎn)生強(qiáng)烈的縮血管作用，影響腎小球血流動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)細(xì)胞增殖、肥大，影響腎臟疾病的進(jìn)展[13]。糖尿病的高糖環(huán)境等損傷內(nèi)皮細(xì)胞，刺激ET-1大量合成，ET-1通過影響血流動(dòng)力學(xué)、增加細(xì)胞外基質(zhì)形成、破壞細(xì)胞骨架并損傷濾過屏障，抑制鈉水的重吸收，進(jìn)一步損傷腎功能。戴堯（2014年）的研究顯示，在高糖環(huán)境下培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，ET-1明顯升高，ET-1與擴(kuò)血管物質(zhì)一氧化氮比例失調(diào)，通過利拉魯肽干預(yù)后，ET-1明顯下調(diào)，內(nèi)皮功能改善，并能抑制高糖環(huán)境引起的動(dòng)脈粥樣硬化。腎小球是一團(tuán)毛細(xì)管網(wǎng)，由內(nèi)皮細(xì)胞組成，DN時(shí)ET在腎組織表達(dá)豐富，利拉魯肽是否能通過調(diào)節(jié)ET抑制DN的進(jìn)展？這一疑問尚未有明確答案，需要更多實(shí)驗(yàn)來釋疑。

3.利拉魯肽與足細(xì)胞

DN早期常以蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，足細(xì)胞屬于終末期分化細(xì)胞，再生能力有限，足細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變?cè)贒N蛋白尿的發(fā)生發(fā)展中很重要。陳瑾（2015年）的研究顯示，糖尿病患者在出現(xiàn)蛋白尿之前（即糖耐量異常階段）腎臟就已受損，出現(xiàn)足細(xì)胞損傷，大鼠腎組織HE染色結(jié)果顯示已有系膜增生。王娜等（2019年）發(fā)現(xiàn)，DN早期已出現(xiàn)足細(xì)胞損傷且貫穿DN整個(gè)生理病理過程，DN足細(xì)胞損傷的機(jī)制主要與氧化應(yīng)激、微小RNA （miR）、自噬、外泌體有關(guān)。Wang等（2018年）的研究顯示，人骨形態(tài)形成蛋白拮抗蛋白1（GREM1）也參與足細(xì)胞的損傷過程，GREM1屬于骨形態(tài)蛋白拮抗劑家族成員，含有豐富的半胱氨酸結(jié)構(gòu)，DN時(shí)腎臟GREM1表達(dá)升高。李桂英（2013年）的體外實(shí)驗(yàn)顯示，在高糖環(huán)境下，GREM1與TGF-β相互誘導(dǎo)導(dǎo)致足細(xì)胞損傷，在敲減高糖培養(yǎng)的足細(xì)胞中的GREM基因后，足細(xì)胞標(biāo)志蛋白表達(dá)升高從而保護(hù)足細(xì)胞，因此抑制GREM1的形成或可成為治療DN的可行方法。楊青平等（2018年）的研究顯示，在高糖誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷過程中，利拉魯肽可能通過下調(diào)GREM1 mRNA從而上調(diào)足細(xì)胞相關(guān)蛋白的表達(dá)，抑制足細(xì)胞損傷。但目前利拉魯肽抑制GREM1延緩足細(xì)胞損傷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)較少，需更多的研究來驗(yàn)證其在這方面的作用。另有研究顯示利拉魯肽可通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和自噬對(duì)足細(xì)胞起保護(hù)作用，見下文。

4.利拉魯肽與炎癥因子

免疫炎癥反應(yīng)在DN的發(fā)生發(fā)展過程中十分重要，以巨噬細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞因子廣泛存在于DN患者的腎小球及腎間質(zhì)中，主要有TNF-α、IL-1、IL-6及IL-18，TNF-α通過改變內(nèi)皮細(xì)胞功能來調(diào)節(jié)腎功能，并促進(jìn)前列腺素合成來誘導(dǎo)炎癥因子的分泌;IL-1分泌細(xì)胞黏附分子-1以及促使血管細(xì)胞黏附分子-1表達(dá)升高;IL-6可增加毛細(xì)血管通透性，分泌更多黏附因子，加重蛋白尿[14-15]。利拉魯肽通過抑制炎癥而延緩DN的發(fā)生與發(fā)展，其中夏小慧等[16]報(bào)道利拉魯肽能改善DN大鼠腎功能和腎組織病理結(jié)構(gòu)，并減輕腎組織炎癥反應(yīng)和Ⅳ型膠原的聚集。利拉魯肽在DN中影響炎癥的機(jī)制有：①利拉魯肽通過調(diào)控?zé)嵝菘说鞍?0（HSP70）-Toll樣受體4（TLR4）軸抑制db/db小鼠腎臟的炎性損傷，其也可以抑制炎癥因子TNF-α、IL-1β及CCL2的表達(dá);②HSP70是一種熱休克蛋白，其可以激活炎癥因子損傷腎臟，NOD樣受體蛋白3（NLRP3）被認(rèn)為是調(diào)控炎癥產(chǎn)生的分子開關(guān)，其被活化后進(jìn)一步激活I(lǐng)L-1β、IL-18發(fā)揮炎癥作用，損傷腎臟，利拉魯肽可影響該過程而延緩腎損害;③在DN中常伴有蛋白尿的產(chǎn)生，蛋白尿可通過TLR4介導(dǎo)的MyD88依賴途徑激活腎組織核因子，進(jìn)一步上調(diào)炎癥因子前體蛋白，而NRLP3又促使炎癥因子前體蛋白變?yōu)榫哂谢钚缘难装Y因子損傷腎臟，利拉魯肽也可影響該過程而延緩腎損害[17-20]。另外沈艷萍等（2017年）的研究也顯示利拉魯肽可明顯改善DN患者的病情，其可降低肌酐、尿微量白蛋白及血液炎癥因子TNF-α、IL-1及IL-6水平，可見利拉魯肽確實(shí)可以通過改善DN的炎癥狀態(tài)延緩腎損害。

5.利拉魯肽與氧化應(yīng)激

DN患者的機(jī)體會(huì)發(fā)生各種病理生理反應(yīng)，出現(xiàn)大量活性氧簇（ROS），對(duì)腎臟造成損傷。而在正常腎組織中這些ROS能夠被體內(nèi)的自由基以及抗氧化酶清除而保持平衡狀態(tài)，避免腎損害。但高糖環(huán)境可打破該平衡機(jī)制，產(chǎn)生大量的ROS，發(fā)生氧化應(yīng)激損傷腎小管，并使腎小球肥大、細(xì)胞外基質(zhì)聚集、內(nèi)皮功能紊亂、系膜擴(kuò)張。在ROS的產(chǎn)生過程中，NADPH氧化酶（NOX）激活使一氧化氮生成明顯減少，使體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平升高。其中NOX4亞型在腎臟高表達(dá)，在DN發(fā)生時(shí)明顯上調(diào)[21]。吳明昊（2017年）的研究顯示，利拉魯肽可改善機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)。此外，Zhang等（2017年）的研究也顯示，GLP-1可下調(diào)晚期糖基化終末產(chǎn)物受體在足細(xì)胞中的表達(dá)，從而抑制NOX活性及阻礙ROS的生成來保護(hù)足細(xì)胞，延緩DN的發(fā)生發(fā)展。

6.利拉魯肽與自噬

近年來有研究者發(fā)現(xiàn)自噬在DN的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，自噬存在于正常狀態(tài)的足細(xì)胞中，且一定水平的自噬有助于維持足細(xì)胞功能結(jié)構(gòu)以及細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，自噬異常將加快DN的進(jìn)程。敲除特異性小鼠腎臟自噬相關(guān)基因Atg5后小鼠會(huì)出現(xiàn)腎損害，高糖環(huán)境時(shí)腎足細(xì)胞及近端腎小管上皮細(xì)胞不能自噬，細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)發(fā)生紊亂從而引發(fā)腎損害，以上均說明了自噬在腎臟中的重要作用[22-23]。利拉魯肽可通過調(diào)節(jié)自噬延緩DN進(jìn)程。

6.1 利拉魯肽在自噬發(fā)生過程中的作用

自噬過程中的主要信號(hào)通路包括：①哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）;②AMP活化的蛋白激酶（AMPK）;③沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）。自噬的調(diào)節(jié)影響著DN的發(fā)生發(fā)展，在自噬過程中，mTOR通路起著中心信號(hào)分子的作用，在DN中mTOR是自噬負(fù)性調(diào)控因子，當(dāng)mTOR被抑制時(shí)會(huì)發(fā)生一系列化學(xué)變化誘導(dǎo)自噬的發(fā)生[22]。而自噬過程中自噬相關(guān)蛋白的上調(diào)表示自噬的激活，微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（LC3）已被認(rèn)為是自噬體標(biāo)志蛋白，其包括LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ2個(gè)亞型，其中LC3-Ⅱ更具有特異性。P62也是自噬通路中的相關(guān)蛋白，其是發(fā)生自噬時(shí)的底物，當(dāng)自噬發(fā)生時(shí)P62會(huì)下調(diào)。楊雙莉（2017年）的研究顯示，利拉魯肽可以通過抑制mTOR，使自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ、Beclin-1表達(dá)升高，P62表達(dá)下調(diào)。Maiese等（2015年）的研究顯示，利拉魯肽通過SIRT1/AMPK通路調(diào)節(jié)，其主要機(jī)制是利拉魯肽與其受體結(jié)合上調(diào)AMPK發(fā)生磷酸化，增加煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的活性，將煙酰胺轉(zhuǎn)化為煙酰胺單核苷酸增加NAD+的水平，進(jìn)而激活SIRT1，進(jìn)一步激活自噬相關(guān)蛋白LC3、P62的表達(dá)從而激發(fā)自噬并延緩腎損害。李娜（2018年）的研究結(jié)果證實(shí)利拉魯肽可通過調(diào)節(jié)SIRT1/AMPK通路減輕小鼠尿蛋白程度、延緩DN腎損害。

6.2 自噬是一把雙刃劍

趙昕（2015年）的研究表明，自噬是一把雙刃劍，其一方面可維持胰島B細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及功能，另一方面自噬性細(xì)胞凋亡也加劇胰島B細(xì)胞團(tuán)缺失。該研究還顯示高糖環(huán)境可激活腎小管上皮細(xì)胞自噬，對(duì)腎小管上皮產(chǎn)生損傷，而利拉魯肽通過作用于腎小管上皮細(xì)胞GLP-1受體，抑制自噬來保護(hù)腎臟，這一研究結(jié)果與前述研究結(jié)果有所不同，這可能與DN不同發(fā)展階段及腎臟不同細(xì)胞差異有關(guān)，也可能是DN發(fā)生時(shí)高糖誘導(dǎo)自噬作為一種保護(hù)機(jī)制。

三、總結(jié)與展望

DN是糖尿病患者微血管的嚴(yán)重并發(fā)癥，到終末期時(shí)腎臟發(fā)生腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化，患者常需要通過血液透析維持生命。DN的發(fā)病率在逐年增長，給家庭及社會(huì)帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。DN早期發(fā)病較隱匿，有研究者認(rèn)為在糖耐量異常階段腎臟足細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞就已經(jīng)發(fā)生損傷，內(nèi)皮細(xì)胞及足細(xì)胞對(duì)蛋白尿的產(chǎn)生起著至關(guān)重要的作用。目前DN發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在血流動(dòng)力學(xué)改變、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、晚期糖基化終產(chǎn)物的積聚和自噬等，GLP-1類似物利拉魯肽可治療DN、延緩腎損害，其可作用于以上各種環(huán)節(jié)，對(duì)腎臟起保護(hù)作用，為DN治療方案的選擇提供了新思路。目前臨床上利拉魯肽僅用于糖尿病的治療，其在DN中的療效及其與多重腎保護(hù)機(jī)制之間的關(guān)系仍需通過進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

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（收稿日期：2020-09-23）

（本文編輯：洪悅民）