• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    神經(jīng)節(jié)苷脂與腦發(fā)育

    2017-11-09 07:22:06李玲玲尤祥宇
    生物化工 2017年5期
    關(guān)鍵詞:脂的唾液酸軸突

    李玲玲,尤祥宇

    (1.江漢大學(xué)文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院,湖北武漢430056;2.湖北工業(yè)大學(xué)生物工程與食品學(xué)院,湖北武漢430068)

    神經(jīng)節(jié)苷脂與腦發(fā)育

    李玲玲1,尤祥宇2※

    (1.江漢大學(xué)文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院,湖北武漢430056;2.湖北工業(yè)大學(xué)生物工程與食品學(xué)院,湖北武漢430068)

    神經(jīng)節(jié)苷脂是一類末端被唾液酸修飾的糖鞘脂,大量存在于脊椎動物中樞神經(jīng)系統(tǒng),尤其在胎兒及新生兒的腦中,因此被認(rèn)為與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有重要關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂與神經(jīng)元的生長、突觸的形成、記憶和學(xué)習(xí)都有密切關(guān)系,神經(jīng)節(jié)苷脂合成途徑中的微小突變都將導(dǎo)致一系列神經(jīng)功能障礙。本文對神經(jīng)節(jié)苷脂與神經(jīng)發(fā)育、學(xué)習(xí)及記憶關(guān)系的研究進展予以綜述。

    唾液酸;神經(jīng)節(jié)苷脂;神經(jīng)發(fā)育;學(xué)習(xí);記憶

    1 概述

    唾液酸(Sialic acid,Sia)是一類帶負(fù)電荷,含9個碳原子骨架,被稱為神經(jīng)氨酸(Neuraminic acid,Neu)的酸性氨基單糖的N-或O-衍生物的總稱,主要包括N-乙酰神經(jīng)氨酸(Neu5Ac)、N-羥乙酰神經(jīng)氨酸(Neu5Gc)和脫氨神經(jīng)氨酸(KDN)三種核心結(jié)構(gòu)(如圖1)[1]。唾液酸廣泛分布于真核細(xì)胞表面糖蛋白或糖脂寡糖鏈的最末端,是細(xì)胞膜上糖蛋白、糖脂的重要成分,在機體生理、病理過程中發(fā)揮重要的作用[2]。

    圖1 脊椎動物三種唾液酸的結(jié)構(gòu)

    新生兒的腦部發(fā)育速度遠超過身體的其他組織或器官,2歲時,其腦組織的重量即可達到成年人腦組織重量的80%[2]。新生兒出生時,所有的腦神經(jīng)元已形成,然而神經(jīng)元之間突觸連接的建立和完善是在出生后完成的。嬰兒出生時大約有50萬億個突觸連接,這個數(shù)目相當(dāng)于成年人的1/10,到3歲時突觸連接的數(shù)目可增加到約1 000萬億,此數(shù)目是成人的2倍。

    腦組織比身體其他組織含有更多的唾液酸。人類大腦皮層唾液酸含量是大猩猩、豬等其他哺乳動物大腦皮層唾液酸含量的2~4倍。腦組織唾液酸大多以結(jié)合狀態(tài)存在,大約有65%以低聚糖(神經(jīng)節(jié)苷脂)的形式存在,32%與糖蛋白結(jié)合,僅3%處于游離狀態(tài)[3]。在腦中有兩類唾液酸糖苷最受關(guān)注,分別是神經(jīng)節(jié)苷脂(Gangliosides)和聚唾液酸(Polysialic acid)。本文將綜述神經(jīng)節(jié)苷脂與神經(jīng)發(fā)育關(guān)系的研究進展。

    2 神經(jīng)節(jié)苷脂的分布特點

    神經(jīng)節(jié)苷脂是指復(fù)雜的末端含有一個或多個唾液酸的復(fù)雜糖(神經(jīng))鞘脂,擁有一個共同的母核結(jié)構(gòu)——神經(jīng)酰胺(Ceramide,Cer),如圖2所示。在各種糖基轉(zhuǎn)移酶催化下,不同糖基或唾液酸被逐一轉(zhuǎn)移修飾到神經(jīng)酰胺上,從而形成各種神經(jīng)節(jié)苷脂(如圖2)。神經(jīng)節(jié)苷脂存在于所有脊椎動物細(xì)胞的表面,可占到人腦總脂的6%~10%、總結(jié)合態(tài)糖的25%。在腦部,唾液酸以神經(jīng)節(jié)苷脂而非以與糖蛋白結(jié)合為主要存在形式,這種情況在所有組織中是唯一的[3]。雖然迄今已鑒定出200多種不同結(jié)構(gòu)的神經(jīng)節(jié)苷脂組分[4],但在所有的成年哺乳動物的腦部,神經(jīng)節(jié)苷脂主要由4種結(jié)構(gòu)高度相關(guān)的組分構(gòu)成,即GM1、GD1a、GD1b、GT1b(如圖2)。以人類為例,這4種組分構(gòu)成了成人腦部神經(jīng)節(jié)苷脂總量的80%~90%[5],說明這些組分在腦部具有選擇性表達優(yōu)勢。

    在神經(jīng)發(fā)育過程的早期階段,神經(jīng)節(jié)苷脂的表達形式發(fā)生了巨大的變化。以大鼠為例,大鼠胚胎發(fā)育早期,其腦部神經(jīng)節(jié)苷脂以簡單結(jié)構(gòu)GM3和GD3(如圖2)組分占絕對多數(shù),在胚胎期的第14天(E14),大鼠腦部神經(jīng)節(jié)苷脂幾乎全由GM3和GD3組分構(gòu)成[6];E14以后,其他結(jié)構(gòu)組分的神經(jīng)節(jié)苷脂表達增加,到E20時其他組分已占據(jù)腦部神經(jīng)節(jié)苷脂的多數(shù);出生時,GD1a和GT1b已變?yōu)槎鄶?shù);在出生到腦部發(fā)育成熟過程中,GM1和GD1b表達增加,直至GM1、GD1a、GD1b、GT1b構(gòu)成腦部神經(jīng)節(jié)苷脂的絕大多數(shù)。從E14到出生,大鼠腦部神經(jīng)節(jié)苷脂的含量增加了5倍;從出生后到腦部成熟,其含量又增加了約3倍[7]。與大鼠類似,從胎兒出生前3個月到2歲,人大腦皮質(zhì)中神經(jīng)節(jié)苷脂含量顯著增加,從妊娠10周到5歲增加了約3倍。

    值得注意的是,雖然非人類哺乳動物的絕大多數(shù)組織中唾液酸主要類型為Neu5Gc,但是其腦部以Neu5Ac占絕對多數(shù)。為什么非人類的哺乳動物腦部中只有Neu5Ac而非Nue5Gc,這仍然是個謎[9]。

    圖2 神經(jīng)節(jié)苷脂的生物合成途徑

    3 神經(jīng)節(jié)苷脂的功能

    長期以來,一般認(rèn)為除了在少數(shù)高級別種屬,無脊椎動物中并不含有唾液酸。近來這種觀點有所改變,通過果蠅全基因組測序發(fā)現(xiàn)了一個唾液酸轉(zhuǎn)移酶(Sialyltransferase)基因——dsiaT。DsiaT蛋白只在一些分化的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元細(xì)胞中表達,阻斷dsiaT基因的表達將導(dǎo)致明顯的運動障礙、協(xié)調(diào)能力缺失和溫度敏感型癱瘓。這些表型可能與肌神經(jīng)點發(fā)育及生理的明顯缺陷和電壓門控鈉離子通道的功能改變有關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明,也許唾液酸最古老的功能就在于此,并提示人們用進化的觀點關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)中的唾液酸修飾[10]。阻斷唾液酸的生物合成將導(dǎo)致小鼠胚胎致死,而在人體唾液酸代謝途徑的微小突變都將導(dǎo)致一系列疾病的產(chǎn)生[11]。最新研究表明,人類Nans(N-acetylneuraminic acid synthase,N-乙酰神經(jīng)氨酸合成酶)基因缺陷導(dǎo)致患者唾液酸合成能力受損,血漿、尿液、腦脊液中唾液酸水平下降,并伴隨嚴(yán)重智力障礙、語言功能缺乏、骨骼發(fā)育不良[12]。

    3.1 神經(jīng)節(jié)苷脂與神經(jīng)發(fā)生

    由于神經(jīng)節(jié)苷脂富集于軸突終端和突觸末梢,并且在腦發(fā)育過程中神經(jīng)節(jié)苷脂的組分發(fā)生了較大的變化,許多研究工作致力于分析神經(jīng)節(jié)苷脂表達變化與神經(jīng)發(fā)育神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系。選擇性敲除特定的神經(jīng)節(jié)苷脂合成酶基因可造成廣泛的結(jié)構(gòu)和功能缺陷,包括改變神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)元變性、感覺和運動功能喪失、髓鞘脫失、軸突退化、行為異常、學(xué)習(xí)能力和記憶喪失等[8]。

    3.1.1 B4galnt1缺陷

    如圖2所示,GM1、GD1a、GD1b、GT1b的生物合成以GM3或GD3為起始,B4galnt1基因編碼一個特異的N-乙酰半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶,催化將一個N-乙酰半乳糖(GalNAc)糖基轉(zhuǎn)移至GM3和GD3,使之分別升級成為GM2和GD2,后二者在不同酶催化下,經(jīng)過多個步驟的加工修飾,最終升級為GM1、GD1a、GD1b、GT1b等復(fù)雜結(jié)構(gòu)的神經(jīng)節(jié)苷脂。

    B4galnt1缺失突變的小鼠腦部神經(jīng)節(jié)苷脂以GM3和GD3為主要成分,終生無法升級為其他復(fù)雜結(jié)構(gòu)組分。因此,B4galnt1缺陷的小鼠可視為復(fù)雜結(jié)構(gòu)型神經(jīng)節(jié)苷脂缺陷小鼠。腦部精細(xì)結(jié)構(gòu)分析表明,B4galnt1缺陷小鼠擁有正常的神經(jīng)細(xì)胞形態(tài),包括樹突長度、復(fù)雜性、樹突棘密度,但仍表現(xiàn)出獨特的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷癥狀[13]。B4galnt1缺陷小鼠表現(xiàn)出軸突退化和髓鞘形成障礙。分子機理研究證實,復(fù)雜結(jié)構(gòu)型神經(jīng)節(jié)苷脂是軸突—髓鞘相互作用的受體分子,為最佳髓鞘形成、軸突—髓鞘相互作用及外圍和中心軸突的穩(wěn)定性所必需[14];髓鞘形成障礙導(dǎo)致長距離神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低,表現(xiàn)出漸進性運動行為缺陷(包括后肢反射、協(xié)調(diào)和步法的缺陷)、活躍過度、容易癲癇發(fā)作等癥狀。

    3.1.2 St8sia1缺陷

    St8sia1(GD3合成酶)缺陷導(dǎo)致新生小鼠缺乏GD3及其下游的b系列神經(jīng)節(jié)苷脂,較早研究基于比較總腦的組織學(xué)結(jié)構(gòu),稱這些缺陷小鼠沒有表現(xiàn)出神經(jīng)發(fā)生的明確變化,但最新發(fā)現(xiàn)St8sia1缺陷小鼠表現(xiàn)出神經(jīng)干細(xì)胞群累進性損失造成的大腦海馬神經(jīng)生成受損,并顯示出類似抑郁的行為[15]。

    3.1.3 B4galnt1/St8sia1雙缺陷

    B4galnt1/St8sia1雙缺陷小鼠導(dǎo)致其腦部只含有神經(jīng)節(jié)苷脂GM3。與B4galnt1缺陷小鼠一樣,B4galnt1/St8sia1雙缺陷小鼠表現(xiàn)出神經(jīng)變性、漸進性運動行為和感應(yīng)缺陷等癥狀;僅含GM3的雙缺陷小鼠也容易癲癇發(fā)作,對致死性聽源性癲癇更敏感[16]。

    3.1.4 St3gal5缺陷

    St3gal5(GM3合成酶)基因缺陷導(dǎo)致大腦缺乏GM3及下游a系列b系列神經(jīng)節(jié)苷脂,然而St3gal5缺陷小鼠并沒有表現(xiàn)出復(fù)雜結(jié)構(gòu)型神經(jīng)節(jié)苷脂缺陷(B4galnt1缺陷)小鼠的軸突—髓鞘缺陷表型;作為代償,St3gal5缺陷小鼠高表達一些在一般情況下罕見的0系列神經(jīng)節(jié)苷脂,GM1b和GD1α[17](如圖2)。對人類而言,St3gal5缺陷會導(dǎo)致一種可怕的遺傳性癲癇疾病,表現(xiàn)為嬰兒期癲癇發(fā)作,且神經(jīng)衰弱和失明[18]。(作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分,視網(wǎng)膜上的神經(jīng)節(jié)苷脂對于處在發(fā)育階段的光感受器結(jié)構(gòu)非常重要;研究表明GD3對于視功能非常重要,通過膜構(gòu)造和信號分子的活動作用于光感應(yīng)細(xì)胞)。

    3.1.5 B4galnt1/St3gal5雙缺陷

    B4galnt1/St3gal5雙缺陷小鼠缺少所有Ganglio系列的神經(jīng)節(jié)苷脂(Ganglio-series gangliosides,含唾液酸的神經(jīng)節(jié)苷脂),而LacCer(不含唾液酸,如圖2)的表達補償性增強。B4galnt1/St3gal5雙缺陷小鼠出生時擁有完整的神經(jīng)系統(tǒng),然而依舊表現(xiàn)出壽命短、腦小、脊髓與小腦的白質(zhì)空泡化、髓鞘型軸突明顯退化、蘭氏節(jié)畸形以及嚴(yán)重的后肢無力等。這些表型表明了比B4galnt1單缺陷更加嚴(yán)重的軸突—髓鞘相互作用缺陷以及其他神經(jīng)系統(tǒng)缺陷[19]。

    3.1.6 Ugcg缺陷

    如圖2,Ugcg基因編碼一個葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶,負(fù)責(zé)催化將一個葡萄糖(Glc)糖基轉(zhuǎn)移至神經(jīng)酰胺(Cer),合成葡糖神經(jīng)酰胺(GlcCer)。Ugcg基因被全局性阻斷將,導(dǎo)致胚胎發(fā)育在原腸期中斷并死亡。而神經(jīng)細(xì)胞Ugcg特異性缺失的小鼠剛出生不久表現(xiàn)正常,但幾天內(nèi)即表現(xiàn)出嚴(yán)重的運動失調(diào),并且在1個月內(nèi)死亡。受影響小鼠表現(xiàn)出下肢反應(yīng)不足和缺乏協(xié)調(diào),其周圍神經(jīng)表現(xiàn)出軸突退化和髓鞘異常,中樞神經(jīng)元則軸突修剪過度,而剩下的軸突的長度保持不變(當(dāng)微小胚胎還處于子宮內(nèi)時,一開始擁有的神經(jīng)元材料就超過了出生后的實際需要;神經(jīng)系統(tǒng)再發(fā)育過程中,機體會大幅度地修剪掉多余的——從神經(jīng)細(xì)胞上切下軸突及整個神經(jīng)元)[20]。

    3.1.7 St3gal2/St3gal3雙缺陷

    St3gal2、St3gal3分別編碼一個唾液酸轉(zhuǎn)移酶,催化Sia α2-3 Gal-糖苷鍵的生成,可將GM1和GD1b升級為GD1a和GT1b。St3gal2、St3gal3雙敲除的缺陷小鼠中唾液酸修飾糖蛋白總量下降,GD1a或GT1b的含量幾乎為零,而GM1和GD1b比例有所提高;并且這些雙敲除小鼠壽命短,在很早時就表現(xiàn)為反射異常[8]。

    如上所述,神經(jīng)節(jié)苷脂的合成對于一個穩(wěn)定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育非常重要,小鼠缺乏復(fù)雜神經(jīng)節(jié)苷脂,或神經(jīng)元缺乏神經(jīng)節(jié)苷脂,都顯示出不同程度的軸突-髓鞘失調(diào),最終導(dǎo)致一系列神經(jīng)系統(tǒng)方面的問題。

    最新研究表明,髓鞘在運動技能學(xué)習(xí)、形成過程中也起著決定作用。磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)顯示,經(jīng)過彈鋼琴等學(xué)習(xí)訓(xùn)練后,人大腦中白質(zhì)結(jié)構(gòu)會明顯增厚,而髓鞘正是大腦白質(zhì)的主要成分。在動物實驗中,阻斷小鼠的大腦中生成新髓鞘,這些小鼠就喪失了類似的學(xué)習(xí)能力[21]。

    3.2 神經(jīng)節(jié)苷脂與學(xué)習(xí)和記憶

    神經(jīng)節(jié)苷脂富集在神經(jīng)元,特別是富集在結(jié)合鈣離子泵的突觸膜結(jié)構(gòu)周圍;神經(jīng)節(jié)苷脂、鈣和功能膜蛋白(離子通道、離子泵、受體、激酶)之間的相互作用具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元的作用,不僅是短期的突觸傳導(dǎo)信息,而且有長期的神經(jīng)元適應(yīng),因此被認(rèn)為在涉及記憶的信息傳輸和儲存中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié),從而形成學(xué)習(xí)行為和高階認(rèn)知加工的基礎(chǔ)[22]。

    神經(jīng)節(jié)苷脂有助于功能突觸和神經(jīng)回路的形成和穩(wěn)定,后二者是記憶的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。在一些動物研究中,外源神經(jīng)節(jié)苷脂(大多數(shù)情況是GM1)已被證明能夠在年齡或損傷引起的記憶缺失中起著保護作用;甚至,外源GM1可改善阿爾茨海默病大鼠模型的空間學(xué)習(xí)和記憶缺陷;相反的,大鼠腦室注射神經(jīng)節(jié)苷脂抗血清以減少腦功能性神經(jīng)節(jié)苷脂,將導(dǎo)致逆行性遺忘和學(xué)習(xí)缺陷[3]。突觸強度可隨時間推移根據(jù)刺激程度而改變,學(xué)習(xí)期間激活的這種突觸可塑性以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)重構(gòu)被認(rèn)為是學(xué)習(xí)和記憶的根本機制[23]。這些認(rèn)知功能主要與哺乳動物大腦的海馬區(qū)相關(guān)。值得注意的是,在妊娠16~22周增加的神經(jīng)節(jié)苷脂中有30%位于海馬區(qū)[24]。數(shù)據(jù)顯示,神經(jīng)節(jié)苷脂GM1和GD1b可通過長時間的強直后增強(post-tetanic potentiation,PTP)作用改善海馬CA3區(qū)的突觸可塑性,而海馬CA3區(qū)與空間學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān),是形成聯(lián)想記憶最重要的腦區(qū)。進者,GQ1b的功能涉及長時程增強作用(long term potentiation,LTP),后者是一種重要類型的突觸可塑性,是在高頻刺激應(yīng)答期間發(fā)生的持久活動依賴性突觸修改。GQ1b被證實在豚鼠海馬CA1切片神經(jīng)元參與活動依賴性LTP;而GQ1b水平降低的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出學(xué)習(xí)障礙和突觸可塑性的改變,海馬CA1神經(jīng)元LTP誘導(dǎo)減弱[24]。在小鼠中抑制包括GQ1b在內(nèi)的b系列神經(jīng)節(jié)苷脂的生物合成,導(dǎo)致海馬CA1神經(jīng)元LTP誘導(dǎo)的缺損,其通常伴隨簡單的記憶任務(wù)學(xué)習(xí)的失敗。腹腔注射神經(jīng)節(jié)苷脂能逆轉(zhuǎn)大鼠腦部鉛誘導(dǎo)的LTP活動缺損。

    4 結(jié)語

    從被發(fā)現(xiàn)至今,神經(jīng)節(jié)苷脂與大腦神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系便一直受到重點關(guān)注。神經(jīng)節(jié)苷脂在大腦神經(jīng)元高度富集,受時空調(diào)控并差異表達的神經(jīng)節(jié)苷脂似乎不僅密切參與腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)的塑造及穩(wěn)定,也確保了神經(jīng)傳遞、記憶和學(xué)習(xí)過程中的最佳神經(jīng)回路形成。在神經(jīng)系統(tǒng)成熟前,神經(jīng)節(jié)苷脂可能參與了神經(jīng)元和突觸的形成;在神經(jīng)系統(tǒng)成熟后,神經(jīng)節(jié)苷脂可能作為一系列生物活性物質(zhì)(包括激素和遞質(zhì))的受體發(fā)揮作用[8]。然而,由于神經(jīng)系統(tǒng)的特殊性與復(fù)雜性,上述研究仍只是神經(jīng)節(jié)苷脂功能研究的冰山一角;神經(jīng)節(jié)苷脂作為腦發(fā)育尤其是嬰兒早期神經(jīng)發(fā)育及認(rèn)知形成的極其重要的物質(zhì)基礎(chǔ),其作用仍須更深入的研究。

    [1]Chen X,Varki A.Advances in the Biology and Chemistry of Sialci Acids[J].ACS Chemical Biology 2010,5(2):163-167.

    [2]Mahajan VS,Pillai,S.Sialic Acids and Autoimmune Disease[J].Immunological Reviews,2016,269(1):145-161.

    [3]Wang B.Molecular Mechanism Underlying Sialic Acid as an Essential Nutrient for Brain Development and Cognition[J].Advances in Nutrition,2012,3(3):465-472.

    [4]Kopitz J.Lipid Glycosylation:a Primer for Histochemists and Cell Biologists[J].Histochemistry and Cell Biology,2017,147(2):175-198.

    [5]Groux-Degroote S,Guerardel,Y,Delannoy,P.Gangliosides:Structures,Biosynthesis,Analysis,and Roles in Cancer[J].Chembiochem 2017,18:1146-1154.

    [6]Nakatani Y,Yanagisawa,M,Suzuki,Y,et al.Characterization of GD3 Ganglioside as a Novel Biomarker of Mouse Neural Stem Cells[J].Glycobiology 2010,20(1):78-86.

    [7]Yu RK,Tsai,YT,Ariga T.Functional Roles of Gangliosides in Neurodevelopment:an Overview of Recent Advances[J].Neurochemical Research,2012,37(6):1230-1244.

    [8]Schnaar RL,Gerardy-Schahn R,Hildebrandt H.Sialic Acids in the Brain:Gangliosides and Polysialic Acid in Nervous System Development,Stability,Disease,and Regeneration[J].Physiological Reviews,2014,94(2):461-518.

    [9]Davies LRL,Varki A.Why Is N -Glycolylneuraminic Acid Rare in the Vertebrate Brain?[M].SialoGlyco Chemistry and Biology I.Springer Berlin Heidelberg,2013.

    [10]Repnikova E,Koles K,Nakamura M,et al.Sialyltransferase Regulates Nervous System Function in Drosophila[J].J Neurosci 2010,30(18):6466-6476.

    [11]Hinderlich S,Weidemann W,Yardeni T,et al UDP-GlcNAc 2-Epimerase/ManNAc Kinase (GNE):A Master Regulator of Sialic Acid Synthesis[J].Top Curr Chem,2013,366:97-137.

    [12]Van Karnebeek DMC,Bonafé L,Wen XY,et al.NANS-Mediated Synthesis of Sialic Acid is Required for Brain and Skeletal Development[J].Nature Genetics 2016,48(7):777-784.

    [13]Dobrovic B,Curic.,Petanjek Z,et al.Dendritic Morphology and SpineDensity is not Altered in Motor Cortex and Dentate Granular Cells in MiceLacking the Ganglioside Biosynthetic Gene B4galnt1:a Quantitative Golgi Cox Study[J].Coll Antropol 2011,35(Suppl 1):25-30.

    [14]Pan B,Fromholt SE,Hess EJ,et al.Myelin-associated Glycoprotein and Complementary Axonal Ligands,Gangliosides,Mediate Axon Stability in the CNS and PNS:NEUROPATHOLOGY and BEHAVIORAL DEFICITS in SINGLE- and Double-null Mice[J].Exp Neurol 2005,195(1):208-217.

    [15]Wang J,Cheng A,Wakade C,et al.Ganglioside GD3 is Required for Neurogenesis and Long-term Maintenance of Neural Stem Cells in the Postnatal Mouse Brain[J].J.Neurosci 2014,34(41):13790-13800.

    [16]Yoshikawa M,Go S,Suzuki S,et al.Ganglioside GM3 is Essential for the Structural Integrity and Function of Cochlear Hair Cells[J].Hum Mol Genet 2015,24(10):2796-2807.

    [17]Yoshikawa M,Go S,Takasaki K,et al.Mice Lacking Ganglioside GM3 Synthase Exhibit Complete Hearing Loss Due to Selective Degeneration of the Organ of Corti[J].Proc Natl Acad Sci USA 2009,106(23):9483-9488.

    [18]Boccuto L,Aoki K,Flanagan-Steet H,et al.A mutation in a ganglioside biosynthetic enzyme,ST3GAL5,results in salt &pepper syndrome,a neurocutaneous disorder with altered glycolipid and glycoprotein glycosylation[J].Hum Mol Genet 2013,23(2):418-433.

    [19]Ohmi Y,Ohkawa Y,Tajima O,et al.Ganglioside deficiency causes inflammation and neurodegeneration via the activation of complement system in the spinal cord[J].J Neuroinflammation 2014,11(1):61.

    [20]Jennemann R,Sandhoff R,Wang S,et al.Cell-specific Deletion of Glucosylceramide Synthase in Brain Leads to Severe Neural Defects after Birth[J].Proc Natl Acad Sci USA 2005,102(35):12459-12464.

    [21]McKenzie IA,Ohayon D,Li H,et al.Motor Skill Learning Requires Active Central Myelination[J].Science,2014,346(6207):318-322.

    [22]Cooke SF,Bliss TVP.Plasticity in the Human Central Nervous System[J].Brain 2006,129:1659-1673.

    [23]Nonaka M,Fujii H,Kim R,et al.Untangling the two-way signalling route from synapses to the nucleus,and from the nucleus back to the synapses[J].Philos.Trans.R.Soc.Lond.B Biol.Sci.2014,369(1633):150.

    [24]Palmano K,Rowan A,Guillermo R,et al.The Role of Gangliosides in Neurodevelopment[J].Nutrients 2015,7(5):3891-3913.

    Gangliosides and Brain Development

    Li Ling-Ling1,You Xiang-Yu2*
    (1.Medical Department,College of Art &Sciences of Jianghan University,Hubei Wuhan 430056;2.School of Biological Engineering and Food,Hubei University of Technology,Hubei Wuhan 430068)

    Gangliosides is a series of glycosphingolipids terminally modified by sialic acids,it is found to be abundant in the central nervous system of all vertebrates,especially enriched in the brains of fetus and neonate,indicated that gangliosides were highly associated with the development of nervous system.Plenty of research works have revealed that gangliosides is highly related to neural development,synaptic formation,processes of learning and memory.Minor change of gangliosides synthesis pathway would resulted in a series of nervous dysfunction.This paper summarizes some advances in our understanding of the relationship between ganglioside and neurodevelopment,learning and memory.

    Sialic acids;Gangliosides;Neurodevelopment;Learning;Memory

    R338

    A

    2096-0387(2017)05-0090-05

    湖北工業(yè)大學(xué)博士科研啟動基金項目(337-308)。

    李玲玲(1982—),女,陜西鳳翔人,碩士,講師,研究方向:生物技術(shù)專業(yè)教學(xué)。

    尤祥宇(1983—),男,福建南安人,博士,講師,研究方向:制藥工程專業(yè)教學(xué)和科研。

    猜你喜歡
    脂的唾液酸軸突
    代可可脂的巧克力健康嗎?
    microRNA在神經(jīng)元軸突退行性病變中的研究進展
    基于聚α-烯烴合成潤滑油的復(fù)合鋰基磁流變脂流變特性
    微生物來源的唾液酸轉(zhuǎn)移酶研究進展
    巧克力的“含金量”
    神經(jīng)干細(xì)胞移植聯(lián)合腹腔注射促紅細(xì)胞生成素對橫斷性脊髓損傷大鼠神經(jīng)軸突的修復(fù)作用
    唾液酸在疾病中作用的研究進展
    血清唾液酸測定對新生兒及幼兒期細(xì)菌性肺炎的臨床意義
    中樞神經(jīng)損傷后軸突變性的研究進展
    一種新型鋼絲繩潤滑表面脂的制備
    黄色成人免费大全| 视频在线观看一区二区三区| 欧美日韩视频精品一区| 日韩三级视频一区二区三区| 国产一区有黄有色的免费视频| 国产精品久久久久成人av| 人人澡人人妻人| 久久久久久久久免费视频了| 美女福利国产在线| 成人永久免费在线观看视频| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 性少妇av在线| 午夜福利在线免费观看网站| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 人成视频在线观看免费观看| 亚洲 国产 在线| 国产99白浆流出| 97人妻天天添夜夜摸| 曰老女人黄片| 热re99久久精品国产66热6| 久久香蕉精品热| 国产精品1区2区在线观看. | 91成年电影在线观看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 亚洲人成伊人成综合网2020| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲欧美激情在线| 亚洲片人在线观看| 天堂中文最新版在线下载| 热99re8久久精品国产| 国产高清videossex| 热99国产精品久久久久久7| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产免费av片在线观看野外av| 久久中文字幕一级| 久久香蕉激情| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 天天添夜夜摸| 免费不卡黄色视频| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 99精品久久久久人妻精品| 国产高清国产精品国产三级| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 国产成人系列免费观看| 国产成人精品无人区| 亚洲成a人片在线一区二区| 99精品在免费线老司机午夜| 日本黄色视频三级网站网址 | 看免费av毛片| 大型黄色视频在线免费观看| 日韩视频一区二区在线观看| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 在线国产一区二区在线| 嫩草影视91久久| 亚洲久久久国产精品| 在线观看午夜福利视频| 在线播放国产精品三级| 欧美日韩黄片免| 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲国产欧美一区二区综合| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 下体分泌物呈黄色| 久久天堂一区二区三区四区| 两性夫妻黄色片| 久久久久精品国产欧美久久久| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 久热这里只有精品99| 免费人成视频x8x8入口观看| 高清在线国产一区| av免费在线观看网站| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲五月天丁香| 国产精品久久电影中文字幕 | 大陆偷拍与自拍| 亚洲人成电影免费在线| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产一区在线观看成人免费| 99精国产麻豆久久婷婷| 高清黄色对白视频在线免费看| 国产精品 国内视频| 亚洲五月婷婷丁香| 一级作爱视频免费观看| 久久这里只有精品19| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 亚洲精品乱久久久久久| 国产精品 欧美亚洲| 一级毛片女人18水好多| 91在线观看av| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 麻豆成人av在线观看| 免费在线观看影片大全网站| 无限看片的www在线观看| 91大片在线观看| 久久久精品免费免费高清| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国产一区在线观看成人免费| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 精品国内亚洲2022精品成人 | 日本wwww免费看| 在线国产一区二区在线| 黑丝袜美女国产一区| 91字幕亚洲| 老熟妇仑乱视频hdxx| 久久狼人影院| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 亚洲第一青青草原| 99国产精品一区二区蜜桃av | 国产精品98久久久久久宅男小说| www.自偷自拍.com| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产又色又爽无遮挡免费看| 男女床上黄色一级片免费看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 久久精品国产亚洲av高清一级| 在线观看免费日韩欧美大片| 亚洲精品av麻豆狂野| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲熟妇熟女久久| 国产单亲对白刺激| 欧美成人午夜精品| 国产免费现黄频在线看| 老司机福利观看| 欧美日韩av久久| 1024香蕉在线观看| 黄色片一级片一级黄色片| 亚洲午夜理论影院| 国产欧美日韩一区二区三| 成人手机av| 免费在线观看日本一区| 无遮挡黄片免费观看| 久久精品国产亚洲av高清一级| 免费av中文字幕在线| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 高清视频免费观看一区二区| 国产单亲对白刺激| 精品久久久精品久久久| 亚洲中文字幕日韩| 精品国内亚洲2022精品成人 | 搡老岳熟女国产| 视频区欧美日本亚洲| 一区在线观看完整版| 多毛熟女@视频| 一级毛片精品| netflix在线观看网站| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产欧美日韩精品亚洲av| 亚洲精华国产精华精| 亚洲一区高清亚洲精品| 午夜日韩欧美国产| 久久久久国产精品人妻aⅴ院 | 欧美在线一区亚洲| 日本一区二区免费在线视频| svipshipincom国产片| 丝袜美足系列| 成人特级黄色片久久久久久久| 男女午夜视频在线观看| 人妻一区二区av| 久久精品国产亚洲av高清一级| 视频区图区小说| 国产成人av激情在线播放| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 久久香蕉精品热| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 黄色视频,在线免费观看| 免费在线观看黄色视频的| 又黄又粗又硬又大视频| www.999成人在线观看| aaaaa片日本免费| 岛国在线观看网站| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲人成伊人成综合网2020| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产午夜精品久久久久久| 国产成人免费观看mmmm| 天堂俺去俺来也www色官网| 午夜福利免费观看在线| 国产精品欧美亚洲77777| 999精品在线视频| 久久国产精品大桥未久av| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 午夜影院日韩av| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 精品久久蜜臀av无| 又黄又粗又硬又大视频| 99久久人妻综合| 欧美激情极品国产一区二区三区| 精品午夜福利视频在线观看一区| 一进一出抽搐gif免费好疼 | svipshipincom国产片| 久久久久久人人人人人| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 淫妇啪啪啪对白视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 午夜亚洲福利在线播放| av国产精品久久久久影院| videos熟女内射| 视频在线观看一区二区三区| 男男h啪啪无遮挡| 99re在线观看精品视频| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 日本wwww免费看| 欧美一级毛片孕妇| 亚洲午夜理论影院| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产免费av片在线观看野外av| 超色免费av| 人妻久久中文字幕网| 美女福利国产在线| 三上悠亚av全集在线观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 狂野欧美激情性xxxx| 国产99久久九九免费精品| 欧美成人午夜精品| 宅男免费午夜| 少妇粗大呻吟视频| 夜夜爽天天搞| 在线国产一区二区在线| 精品国产美女av久久久久小说| 国产成人av教育| 欧美精品亚洲一区二区| 成人亚洲精品一区在线观看| 制服人妻中文乱码| 国产xxxxx性猛交| 后天国语完整版免费观看| 一本大道久久a久久精品| 国产不卡av网站在线观看| 精品国产一区二区久久| 999精品在线视频| 最近最新中文字幕大全免费视频| 精品高清国产在线一区| 亚洲第一青青草原| 午夜成年电影在线免费观看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 电影成人av| 美女福利国产在线| 天堂动漫精品| 国产高清国产精品国产三级| 国产淫语在线视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 一夜夜www| 日日夜夜操网爽| 一区二区日韩欧美中文字幕| 欧美丝袜亚洲另类 | 香蕉久久夜色| 亚洲精品粉嫩美女一区| 制服人妻中文乱码| 久热这里只有精品99| 亚洲人成伊人成综合网2020| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产成人影院久久av| 欧美乱码精品一区二区三区| 免费在线观看完整版高清| 亚洲精品乱久久久久久| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 国产在线一区二区三区精| 日韩大码丰满熟妇| 高清欧美精品videossex| 亚洲av成人av| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 99久久人妻综合| 国产精品成人在线| 国产视频一区二区在线看| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 日日夜夜操网爽| 国产精品国产av在线观看| 精品久久久久久电影网| 欧美 日韩 精品 国产| 老鸭窝网址在线观看| 韩国av一区二区三区四区| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 亚洲avbb在线观看| 亚洲国产精品sss在线观看 | 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 婷婷成人精品国产| 国产黄色免费在线视频| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 一级a爱片免费观看的视频| 久久久国产成人免费| 国产乱人伦免费视频| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 国产有黄有色有爽视频| 丁香六月欧美| 99在线人妻在线中文字幕 | 亚洲精品国产精品久久久不卡| 欧美中文综合在线视频| 久久久久久人人人人人| 国产av精品麻豆| 精品久久久久久电影网| 亚洲午夜理论影院| 一a级毛片在线观看| a在线观看视频网站| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 欧美日韩一级在线毛片| 日日爽夜夜爽网站| av中文乱码字幕在线| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产精品久久电影中文字幕 | 婷婷成人精品国产| 一二三四社区在线视频社区8| 99精品久久久久人妻精品| 一级毛片精品| 亚洲 国产 在线| 久久中文字幕人妻熟女| 大片电影免费在线观看免费| 亚洲专区中文字幕在线| 男女免费视频国产| 最近最新中文字幕大全电影3 | 久久久久久免费高清国产稀缺| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产欧美日韩综合在线一区二区| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲成人免费av在线播放| 中国美女看黄片| 一级毛片女人18水好多| 欧美av亚洲av综合av国产av| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 午夜老司机福利片| 老司机亚洲免费影院| 黄片小视频在线播放| 很黄的视频免费| 欧美人与性动交α欧美软件| 少妇被粗大的猛进出69影院| 色婷婷av一区二区三区视频| 亚洲成人免费电影在线观看| 国产精品二区激情视频| 操美女的视频在线观看| 成年版毛片免费区| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 69精品国产乱码久久久| 精品国产国语对白av| 人妻 亚洲 视频| 69精品国产乱码久久久| 又黄又爽又免费观看的视频| 亚洲熟妇熟女久久| 热99re8久久精品国产| 久久香蕉精品热| 日本a在线网址| 首页视频小说图片口味搜索| 下体分泌物呈黄色| 他把我摸到了高潮在线观看| 99久久国产精品久久久| 久久精品国产综合久久久| 一进一出好大好爽视频| 在线av久久热| 三上悠亚av全集在线观看| 国产精品久久视频播放| 亚洲色图综合在线观看| 久久中文字幕人妻熟女| www.熟女人妻精品国产| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 在线免费观看的www视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲欧美激情在线| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 婷婷丁香在线五月| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 在线十欧美十亚洲十日本专区| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产成人欧美在线观看 | 三级毛片av免费| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲人成77777在线视频| 高清在线国产一区| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 一边摸一边抽搐一进一出视频| 国产精品二区激情视频| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲欧美激情在线| 久久中文字幕人妻熟女| 国产高清国产精品国产三级| 丝袜在线中文字幕| 中国美女看黄片| 亚洲av成人一区二区三| 免费黄频网站在线观看国产| 18禁美女被吸乳视频| 久久ye,这里只有精品| 999精品在线视频| 一夜夜www| 国产99久久九九免费精品| 精品视频人人做人人爽| 一进一出抽搐动态| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产一区二区激情短视频| 日韩欧美在线二视频 | 老司机午夜十八禁免费视频| 国产视频一区二区在线看| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲色图综合在线观看| 久久亚洲精品不卡| 99热网站在线观看| 亚洲熟女毛片儿| 国产黄色免费在线视频| 不卡一级毛片| 一进一出抽搐动态| 亚洲成人免费av在线播放| 亚洲成国产人片在线观看| 天天影视国产精品| 国产精品 欧美亚洲| 黄色女人牲交| 我的亚洲天堂| 久久精品人人爽人人爽视色| 高清欧美精品videossex| 亚洲七黄色美女视频| 下体分泌物呈黄色| 亚洲五月婷婷丁香| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 首页视频小说图片口味搜索| 在线观看免费视频网站a站| av一本久久久久| 亚洲国产看品久久| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 在线永久观看黄色视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 日本黄色日本黄色录像| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产有黄有色有爽视频| 国产乱人伦免费视频| 18在线观看网站| 亚洲精品国产区一区二| 精品久久久久久电影网| 国产真人三级小视频在线观看| 国产成人欧美在线观看 | 精品少妇久久久久久888优播| 岛国毛片在线播放| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 性色av乱码一区二区三区2| 岛国在线观看网站| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 黄色a级毛片大全视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 一本综合久久免费| 热re99久久精品国产66热6| а√天堂www在线а√下载 | 国产一区在线观看成人免费| 欧美精品一区二区免费开放| netflix在线观看网站| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 99久久综合精品五月天人人| 免费看a级黄色片| 91国产中文字幕| 女同久久另类99精品国产91| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲中文av在线| 免费在线观看日本一区| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 免费av中文字幕在线| 在线观看免费视频网站a站| 久久草成人影院| 亚洲专区中文字幕在线| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产精品综合久久久久久久免费 | 久久婷婷成人综合色麻豆| 亚洲一码二码三码区别大吗| 不卡av一区二区三区| 久久香蕉精品热| 视频在线观看一区二区三区| 欧美精品亚洲一区二区| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产一区二区激情短视频| 国精品久久久久久国模美| 免费在线观看完整版高清| 伦理电影免费视频| 宅男免费午夜| 搡老乐熟女国产| a级片在线免费高清观看视频| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| av在线播放免费不卡| 久久久国产成人精品二区 | 久久国产乱子伦精品免费另类| 热99re8久久精品国产| 12—13女人毛片做爰片一| 国产黄色免费在线视频| 美女国产高潮福利片在线看| 国产亚洲精品久久久久5区| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 精品第一国产精品| 国产蜜桃级精品一区二区三区 | 国产一区在线观看成人免费| 欧美黄色淫秽网站| 新久久久久国产一级毛片| 热99re8久久精品国产| 久久久久久久国产电影| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 久久国产精品人妻蜜桃| 他把我摸到了高潮在线观看| www.精华液| 国产又色又爽无遮挡免费看| 精品欧美一区二区三区在线| 精品一区二区三卡| 91老司机精品| 叶爱在线成人免费视频播放| 麻豆成人av在线观看| 女警被强在线播放| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产精品av久久久久免费| 一二三四在线观看免费中文在| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 成人特级黄色片久久久久久久| 这个男人来自地球电影免费观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 性少妇av在线| 久热这里只有精品99| 久久青草综合色| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 成人永久免费在线观看视频| 丝袜美腿诱惑在线| 欧美激情久久久久久爽电影 | av欧美777| 国产精品一区二区免费欧美| 丝袜美腿诱惑在线| 日韩中文字幕欧美一区二区| 色婷婷av一区二区三区视频| 国产不卡av网站在线观看| 色综合婷婷激情| av网站免费在线观看视频| 久久婷婷成人综合色麻豆| 少妇的丰满在线观看| 1024香蕉在线观看| 咕卡用的链子| 99riav亚洲国产免费| 国产深夜福利视频在线观看| 成人18禁在线播放| 久久精品人人爽人人爽视色| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 99热国产这里只有精品6| 一级a爱片免费观看的视频| 亚洲在线自拍视频| 午夜亚洲福利在线播放| 国产一区二区三区视频了| 少妇的丰满在线观看| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产在视频线精品| 欧美乱妇无乱码| 国产精品久久久av美女十八| 亚洲在线自拍视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 亚洲精品在线美女| 久久草成人影院| www.999成人在线观看| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 欧美精品一区二区免费开放| av线在线观看网站| 亚洲精品乱久久久久久| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 色尼玛亚洲综合影院| 国产精品免费一区二区三区在线 | 亚洲久久久国产精品| 超碰成人久久| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 欧美在线黄色| 日日爽夜夜爽网站| 最近最新免费中文字幕在线| 国产精品影院久久| 国产高清国产精品国产三级| 精品国产乱码久久久久久男人| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲成国产人片在线观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产精品久久久久成人av| 久9热在线精品视频| avwww免费| 黄色毛片三级朝国网站| 1024视频免费在线观看| 十八禁高潮呻吟视频| 国产高清国产精品国产三级| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 999精品在线视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 色94色欧美一区二区| 一级a爱视频在线免费观看| 99久久精品国产亚洲精品| 99热只有精品国产| 老司机亚洲免费影院| 国产极品粉嫩免费观看在线| 热99久久久久精品小说推荐| 又黄又粗又硬又大视频| 免费观看a级毛片全部| 国产高清激情床上av| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产色视频综合| 国产精品久久久av美女十八| 丁香六月欧美| 丝袜人妻中文字幕| 在线视频色国产色| 一级毛片女人18水好多| a级毛片在线看网站| 涩涩av久久男人的天堂| 免费观看精品视频网站| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲少妇的诱惑av| 9色porny在线观看| 久久久久久久精品吃奶| ponron亚洲| 婷婷丁香在线五月| 免费在线观看完整版高清| 丰满迷人的少妇在线观看| 窝窝影院91人妻| 日本黄色日本黄色录像| 久久精品国产综合久久久| 麻豆av在线久日| ponron亚洲|