靜脈低劑量重組組織型纖溶酶原激活物治療短暫性腦缺血發(fā)作的臨床對(duì)照研究

沈永玲, 朱海暴, 李 勇, 桑小一, 張冠文, 齊麗敏

(河北省承德市中心醫(yī)院, 1. 神經(jīng)診斷科; 2. 神經(jīng)內(nèi)科, 河北 承德, 067000)

靜脈低劑量重組組織型纖溶酶原激活物治療短暫性腦缺血發(fā)作的臨床對(duì)照研究

沈永玲1, 朱海暴1, 李 勇1, 桑小一2, 張冠文1, 齊麗敏1

(河北省承德市中心醫(yī)院, 1. 神經(jīng)診斷科; 2. 神經(jīng)內(nèi)科, 河北 承德, 067000)

目的研究和分析靜脈低劑量重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)治療短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的臨床效果。方法選取86例TIA患者作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方式將其分為觀察組41例(應(yīng)用低劑量rt-PA靜脈溶栓治療聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療)和對(duì)照組45例(應(yīng)用阿司匹林抗血小板治療)。比較2組患者入院時(shí)、治療第1、3、7、14天時(shí)組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平。比較2組患者治療各時(shí)段的TIA控制率，對(duì)2組患者進(jìn)行為期1年的隨訪，比較患者轉(zhuǎn)為急性腦梗死的比例。結(jié)果治療第1、3天，觀察組患者的血漿t-PA水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。在治療前、后各時(shí)點(diǎn), 2組患者的血漿PAI-1水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者各時(shí)段TIA控制率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組和對(duì)照組分別有2例和4例患者于隨訪期內(nèi)轉(zhuǎn)為急性腦梗死，2組患者轉(zhuǎn)為急性腦梗死比例的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論在阿司匹林抗血小板治療的基礎(chǔ)上采用靜脈滴注低劑量rt-PA進(jìn)行溶栓治療，能夠提高TIA初期患者的血漿t-PA水平，有助于降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于患者的血漿PAI-1水平、近期療效和遠(yuǎn)期預(yù)后的作用并不顯著。

低劑量; 重組組織型纖溶酶原激活物; 短暫性腦缺血發(fā)作; 療效

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是由顱內(nèi)動(dòng)脈病變引起的一過(guò)性、局灶性腦或視網(wǎng)膜功能障礙，主要是因腦部供血障礙而產(chǎn)生的反復(fù)發(fā)作的短暫性神經(jīng)功能缺損臨床癥狀，癥狀的持續(xù)時(shí)間一般為10 min～1 h, 最長(zhǎng)不超過(guò)24 h, 患者在癥狀消失之后不會(huì)遺留神經(jīng)功能缺損癥狀[1-2]。CT腦灌注成像和SPECT檢查等影像學(xué)檢查手段可檢測(cè)到TIA患者的頸動(dòng)脈系統(tǒng)存在明顯的慢性低灌注狀態(tài)，而這種狀態(tài)又是引發(fā)腦梗死的高危因素，約50%的腦卒中患者發(fā)病前有TIA病史，而約30%的TIA患者可進(jìn)展為腦梗死，故TIA是一種重要、危險(xiǎn)的缺血性卒中預(yù)警事件[3-6]。本研究探討靜脈低劑量重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)治療TIA的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年2月—2016年2月醫(yī)院收治的86例TIA患者，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)1995年第4屆全國(guó)腦血管會(huì)議制訂的TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)，均具有一過(guò)性頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)神經(jīng)功能缺損癥狀和體征，每次發(fā)作時(shí)間小于1 h, 癥狀和體征在24 h內(nèi)完全緩解?；颊叩娘B腦CT、MRI等影像學(xué)檢查結(jié)果均未見與癥狀相關(guān)的腦組織病變?cè)?，血壓均低?80/100 mmHg。排除顱腦影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)與癥狀有關(guān)的缺血性或出血性病灶的患者，排除合并凝血功能異常、心血管卒中、嚴(yán)重感染性疾病、惡性腫瘤、自身免疫病、肝腎功能不全的患者，排除入組前半年內(nèi)具有應(yīng)用抗血小板、抗凝或降纖溶栓藥物及具有大手術(shù)史的患者。根據(jù)患者的意愿及病情將其分為觀察組41例(應(yīng)用低劑量rt-PA靜脈溶栓治療聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療)和對(duì)照組45例(應(yīng)用阿司匹林抗血小板治療), 2組患者在年齡、性別構(gòu)成、發(fā)作次數(shù)等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。納入患者均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

表1 2組患者臨床資料的比較

1.2 治療方法

2組患者入組后均針對(duì)高血壓、冠心病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病均給予對(duì)癥治療。觀察組患者入院后立即給予靜脈滴注低劑量rt-PA治療，使用劑量為 0.9 mg/kg, 劑量的10%靜脈注射，剩余90%劑量加入等量滅菌注射用水靜脈泵入，泵入時(shí)間控制在1 h之內(nèi), 24 h后復(fù)查頭顱CT沒有出血，繼續(xù)給予口服阿司匹林治療，劑量為1次/d, 100mg/次。對(duì)照組患者入院后立即給予口服阿司匹林治療，劑量為1次/d, 100mg/次, 2組患者均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

于入院時(shí)、治療第1、3、7、14 天時(shí)采集2組患者的空腹外周靜脈血樣本，經(jīng)抗凝處理后于室溫下以3 000 r/min的速度離心10 min后分離血漿，置于-80℃冰箱內(nèi)保存待測(cè)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)對(duì)血漿組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平進(jìn)行檢測(cè)。比較2組患者治療各時(shí)段的TIA控制率，對(duì)2組患者進(jìn)行為期1年的隨訪，比較患者轉(zhuǎn)為急性腦梗死的比例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療前、后各時(shí)點(diǎn)血漿t-PA水平的比較

在入院時(shí)及治療第7、14天, 2組患者的血漿t-PA水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 在治療第1、3天，觀察組患者的血漿t-PA水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.2 2組患者治療前、后各時(shí)點(diǎn)血漿PAI-1水平的比較

2組患者治療前、后各時(shí)點(diǎn)血漿PAI-1水平組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=98.883,P<0.05), 而治療前、后各時(shí)點(diǎn), 2組患者的血漿PAI-1水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 2組患者治療前、后各時(shí)點(diǎn)血漿t-PA水平的比較 ng/mL

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

表3 2組患者治療前、后各時(shí)點(diǎn)血漿PAI-1水平的比較 ng/mL

與入院時(shí)比較, *P<0.05。

2.3 2組患者TIA控制率及轉(zhuǎn)為急性腦梗死比例的比較

觀察組患者在治療第1天的TIA控制率高于對(duì)照組，但2組患者各時(shí)段TIA控制率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者的隨訪期截至2017年2月28日，無(wú)失訪病例，觀察組和對(duì)照組分別有2例和4例患者于隨訪期內(nèi)轉(zhuǎn)為急性腦梗死，2組患者轉(zhuǎn)為急性腦梗死比例的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者TIA控制率及轉(zhuǎn)為急性腦梗死比例的比較[n(%)]

3 討 論

rt-PA是唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的能有效治療發(fā)病3 h內(nèi)急性缺血性卒中的藥物，而t-PA則是心腦卒中高危人群血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的重要生物學(xué)標(biāo)志物，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值[7]。體外動(dòng)物試驗(yàn)研究[8]結(jié)果顯示, t-PA和PAI-1均參與了血栓的形成過(guò)程，而在血栓形成后, t-PA、PAI-1又參與了血栓的溶解過(guò)程，與動(dòng)脈狹窄性疾病的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸具有密切的關(guān)系。相關(guān)研究已證實(shí)，TIA患者在第1年內(nèi)的腦梗死發(fā)生率要高出未發(fā)生TIA人群13～16倍，如TIA未經(jīng)適當(dāng)?shù)闹委?，則有相當(dāng)一部分患者可能在數(shù)年內(nèi)發(fā)生完全性腦梗死。因此，一些研究者主張?jiān)赥IA發(fā)病6 h以內(nèi)進(jìn)行溶栓治療，這一療法也被一些臨床指南批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。

近年來(lái)的研究[9-10]已證實(shí)，在雙聯(lián)抗血小板療法或單一阿司匹林抗血小板療法的基礎(chǔ)上加用小劑量的rt-PA或尿激酶進(jìn)行早期溶栓治療能減少發(fā)作次數(shù)，降低急性腦梗死風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于高危患者，療效更為顯著。此外，對(duì)于以頻發(fā)TIA為臨床表現(xiàn)的急性腦梗死患者進(jìn)行靜脈溶栓治療，能夠降低患者進(jìn)展至不可逆性腦梗死比例、梗死灶體積、NIHSS評(píng)分，提高DWI轉(zhuǎn)陰率、早期治療有效率、遠(yuǎn)期預(yù)后良好率[11-12]?？梢?，于TIA早期進(jìn)行溶栓治療能夠降低其進(jìn)展至急性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于降低TIA的潛在危害具有十分積極的臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，與應(yīng)用單一阿司匹林抗血小板治療比較，在阿司匹林抗血小板治療基礎(chǔ)上加用靜脈滴注低劑量rt-PA進(jìn)行溶栓治療，未能提高各時(shí)段的TIA控制率或降低隨訪期內(nèi)轉(zhuǎn)為急性腦梗死的患者比例，這說(shuō)明加用靜脈滴注低劑量rt-PA可能不具有改善針對(duì)TIA的近期療效及遠(yuǎn)期預(yù)后的作用，這可能與影響溶栓治療效果的因素十分復(fù)雜多樣有關(guān)。研究[13]已證實(shí)了在急性缺血性腦卒中應(yīng)用rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓具有顯著的療效，能有效改善患者神經(jīng)缺損功能及日常生活能力，而且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。但相關(guān)研究[14]結(jié)果也顯示，較多因素可對(duì)靜脈溶栓效果和患者預(yù)后產(chǎn)生影響，不僅包括年齡等患者自身因素，也包括溶栓時(shí)間窗等治療因素。研究者[15-17]分別提出了發(fā)病后4.5～9.0 h、發(fā)病后3 h內(nèi)、發(fā)病后24 h內(nèi)等多個(gè)溶栓治療時(shí)間窗，并分別進(jìn)行了臨床研究印證，但仍然未達(dá)成一致的意見，但針對(duì)TIA及缺血性腦卒中盡早進(jìn)行溶栓治療能夠改善患者神經(jīng)功能和遠(yuǎn)期預(yù)后這一結(jié)論已被學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可。

rt-PA的給藥劑量也是影響靜脈溶栓治療效果的重要因素，低劑量rt-PA可減少出血性并發(fā)癥的產(chǎn)生，但臨床上通常認(rèn)為在急性腦梗死的治療中應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓治療能夠保證臨床應(yīng)用效果，而且在TIA的治療中尚未見關(guān)于不同劑量rt-PA靜脈溶栓治療效果的對(duì)比研究。還有研究結(jié)果顯示，靜脈溶栓患者的預(yù)后還與溶栓開始時(shí)患者的收縮壓、脈壓及溶栓過(guò)程中血壓變異率具有直接的相關(guān)性，血壓變異性越大，患者的預(yù)后越差。因此，血壓管理效果也是決定靜脈溶栓效果的重要因素[19]。

綜上所述，在阿司匹林抗血小板治療的基礎(chǔ)上采用靜脈滴注低劑量rt-PA進(jìn)行溶栓治療，能夠提高TIA初期患者的血漿t-PA水平，有助于降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于患者的血漿PAI-1水平、近期療效和遠(yuǎn)期預(yù)后的作用并不明顯。

[1] 楊寧, 李云. 短暫性腦缺血發(fā)作后認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志, 2016, 19(14): 130-131.

[2] 王梅. 短暫性腦缺血發(fā)作診治的研究進(jìn)展[J]. 首都食品與醫(yī)藥, 2016, 20(20): 17-19.

[3] 鄭義, 蘆鉞, 程瑞年. 低劑量CT腦灌注及SPECT在頸動(dòng)脈狹窄性短暫性腦缺血發(fā)作的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備, 2016, 13(8): 125-129.

[4] 丁繼良, 王飛, 李建軍. 短暫性腦缺血發(fā)作后腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究進(jìn)展[J]. 海南醫(yī)學(xué), 2015, 26(16): 2417-2420.

[5] 耿昱, 宋則周, 張艷明, 等. 超聲造影評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊新生血管預(yù)測(cè)短暫性腦缺血發(fā)作進(jìn)展為腦梗死的研究[J]. 中華超聲影像學(xué)雜志, 2015, 24(1): 84-85.

[6] 黃維, 畢齊. 短暫性腦缺血發(fā)作新進(jìn)展[J]. 中國(guó)卒中雜志, 2014, 9(10): 874-879.

[7] 王萍, 沈紅帥, 宋達(dá)琳. 組織型纖溶酶原激活物(t-PA)在急性冠脈綜合征中的生物標(biāo)記意義[J]. 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 7(3): 423-425.

[8] 劉海平, 趙學(xué)凌, 吳雪梅, 等. 組織型纖溶酶原激活劑及其抑制劑-1在兔深靜脈血栓模型股靜脈壁中的表達(dá)[J]. 中國(guó)急救醫(yī)學(xué), 2012, 32(6): 514-518.

[9] 黃四春. 雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合溶栓治療短暫性腦缺血發(fā)作1例[J]. 廣東醫(yī)學(xué), 2015, 36(23): 3585.

[10] 王孝良, 許玉華. 短暫性腦缺血發(fā)作溶栓治療的早期療效與ABCD2評(píng)分的關(guān)系[J]. 實(shí)用藥物與臨床, 2014, 17(3): 276-278.

[11] 張春陽(yáng), 張會(huì)嶺, 石秋艷, 等. 靜脈溶栓治療以頻發(fā) TIA 為臨床表現(xiàn)的急性腦梗死療效觀察[J]. 中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志, 2015, 18(10): 3-4.

[12] 陳淑媛, 王新平, 王世民, 等. 以TIA為臨床表現(xiàn)的急性腦梗死溶栓觀察[J]. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志, 2014, 31(3): 236-239.

[13] 王幸偉, 韓玉會(huì). 重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓治療急性腦梗死的臨床療效研究[J]. 臨床合理用藥雜志, 2016, 9(27): 30-31, 37.

[14] 何萍, 石國(guó)鋒, 毛旭強(qiáng), 等. 影響老年腦梗死患者重組人組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓預(yù)后的因素[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志, 2016, 36(22): 5570-5572.

[15] 方麗麗, 鄔志鋒. 重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓對(duì)不同時(shí)間窗椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者的治療效果分析[J]. 解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào), 2016, 32(6): 561-563.

[16] 靳玫, 馬世江, 沈長(zhǎng)波, 等. 急性缺血性腦卒中不同時(shí)間重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓的臨床療效[J]. 國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào), 2017, 23(2): 223-225.

[17] 徐紅華, 王曉, 陳淼, 等. 重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓治療超早期腦梗死臨床分析[J]. 內(nèi)科理論與實(shí)踐, 2015, 10(6): 428-432.

[18] 劉錦峰, 王會(huì)兵, 王振江, 等. 不同劑量rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效觀察[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2016, 14(20): 2437-2439.

[19] 姜一, 張永巍, 吳濤, 等. 血壓變異與靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中預(yù)后的相關(guān)性[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2016, 37(10): 1201-1205.

Clinicalcomparativestudyonintravenouslowdoserecombinanttissueplasminogenactivatorinthetreatmentoftransientischemicattack

SHENYongling1,ZHUHaibao1,LIYong1,SANGXiaoyi2,ZHANGGuanwen1,QILimin1

(1.DepartmentofNeurologyDiagnosis; 2.DepartmentofNeurology,ChengdeCentralHospitalinHebeiProvince,Chengde,Hebei, 067000)

ObjectiveTo study and analyze the therapeutic effects of intravenous low dose recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) in the treatment of transient ischemic attack (TIA).MethodsA total of 86 TIA patients were selected as the research subjects and divided into observation group (intravenous low dose rt-PA thrombolysis treatment combined with aspirin antiplatelet therapy applied, 41 cases) and the control group (single aspirin antiplatelet therapy applied, 45 cases) according to the treatment methods. The plasma tissue plasminogen activator (t-PA), the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) on admission, at 1, 3, 7, 14 d of the treatment were detected and compared. The control rates of TIA of the patients in the two groups were observed and compared. The patients in the two groups were followed up for 1 year, the ratios of transformation to acute cerebral infarction in the two groups were observed and compared.ResultsAt 1, 3 d of the treatment, the plasma t-PA levels of the patients in the observation group were significantly higher than that in the control group, and the differences between the two groups were statistically significant (P<0.05). At every time points before and after the treatment, the differences of the plasma PAI-1 levels between the two groups were not statistically significant (P>0.05). There were no statistically significant differences in control rates of TIA in each period of time between the patients in the two groups (P>0.05). During the period of following-up, there were 2 cases and 4 cases of patients with transformation to acute cerebral infarction in the observation group and the control group, respectively, and there was no significant differences in the ratios of transformation to acute cerebral infarction between the two groups (P>0.05).ConclusionThe application of intravenous infusion of low dose of rt-PA for thrombolysis on the basis of the antiplatelet therapy of aspirin can increase the plasma t-PA level in early period of patients with TIA, help to reduce the risk of thrombosis, but has no obvious influences on the plasma PAI-1 levels, the clinical efficacy and the long-term prognosis.

low dose; recombinant tissue type plasminogen activator; transient ischemic attack; therapeutic effects

R 743.31

A

1672-2353(2017)19-034-04

10.7619/jcmp.201719010

2017-04-08

河北省承德市科技局科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(201422001)