乙型肝炎病毒感染與原發(fā)性肝癌的關(guān)聯(lián)性及危險(xiǎn)因素分析

薛偉紅 王友春 韓宏鋒 李志賓 楊 靜

乙型肝炎病毒感染與原發(fā)性肝癌的關(guān)聯(lián)性及危險(xiǎn)因素分析

薛偉紅 王友春 韓宏鋒 李志賓 楊 靜

目的研究乙型肝炎病毒感染與原發(fā)性肝癌間關(guān)聯(lián)性，并對(duì)危險(xiǎn)因素探討。方法慢性乙型肝炎病毒感染患者220例，其中慢性乙肝小三陽64例(小三陽組)，慢性乙型肝炎大三陽62例(大三陽組)，慢性乙型肝炎肝硬化50例(肝硬化組)，乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌44例(原發(fā)性肝癌組)。觀察4組乙肝病毒DNA不同含量(采用乙型肝炎病毒檢測(cè)試劑盒檢測(cè))患者分布情況及表達(dá)水平；采用PCR擴(kuò)增方法檢測(cè)4組患者乙肝病毒DNA含量，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定乙肝表面抗原。結(jié)果4組患者乙肝病毒DNA不同含量患者分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，小三陽組DNA不同含量患者分布與大三陽組、肝硬化組、原發(fā)性肝癌組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。小三陽組乙肝病毒DNA表達(dá)水平高于大三陽組、肝硬化組和原發(fā)性肝癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，大三陽組乙肝病毒DNA表達(dá)水平高于肝硬化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=3.884，P<0.05)。4組患者乙肝表面抗原水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，小三陽組與大三陽、肝硬化組和原發(fā)性肝癌組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，大三陽組與肝硬化組和原發(fā)性肝癌組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。原發(fā)性肝癌組5～15年、>15年吸煙率，>15年飲酒率高于肝硬化組，不良飲食、e抗原陽性發(fā)生率高于肝硬化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論慢性乙肝小三陽、大三陽、肝硬化、原發(fā)性肝癌中，乙型肝炎病毒DNA水平和乙肝表面抗原呈下降趨勢(shì)，長(zhǎng)期吸煙、飲酒，不良飲食習(xí)慣和e抗原陽性是原發(fā)性肝癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

乙型肝炎病毒；肝腫瘤；危險(xiǎn)因素

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1489～1493)

原發(fā)性肝癌位居全球癌癥死亡原因第2位，在亞太地區(qū)相關(guān)死亡中位居第3位，男性原發(fā)性肝癌的發(fā)病率顯著高于女性，在亞太地區(qū)，慢性乙型肝炎仍然是除日本外亞太主要國(guó)家原發(fā)性肝癌的主要發(fā)病原因[1-2]。全球疾病負(fù)擔(dān)表明了慢性乙型肝炎病毒感染的高發(fā)病率和高死亡率，盡管過去有所減少[3]。雖然我國(guó)對(duì)原發(fā)性肝癌預(yù)防實(shí)施了改善風(fēng)險(xiǎn)因素和有效篩查，但乙型肝炎發(fā)病率仍比較高，增加了原發(fā)性肝癌引起的病死率[4]。本研究對(duì)乙型肝炎病毒感染與原發(fā)性肝癌間關(guān)聯(lián)性分析及危險(xiǎn)因素探討，以期對(duì)臨床和預(yù)防工作提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月至2016年9月在我院住院治療的慢性乙型肝炎病毒感染患者220例，其中男性160例，女性60例；年齡35～63歲，平均年齡(54.2±6.8)歲；其中慢性乙肝小三陽64例(小三陽組)，慢性乙型肝炎大三陽62例(大三陽組)，慢性乙型肝炎肝硬化50例(肝硬化組)，乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌44例(原發(fā)性肝癌組)。4組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組患者一般資料比較

注：*為χ2值，#為F值。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合“慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)”[5]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥30歲；③患者和(或)家屬知情同意，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物性、代謝性、自身免疫性肝??；②其他類型病毒感染性肝炎、肝硬化或相關(guān)性肝癌；③繼發(fā)性肝癌；④近期使用免疫抑制劑、生物制劑等治療的患者；⑤患者和(或)家屬不同意進(jìn)行相關(guān)研究。

1.3 方法

1.3.1 乙肝病毒DNA含量檢測(cè) 采用乙型肝炎病毒(DNA)檢測(cè)試劑盒(廈門海菲生物技術(shù)有限公司)。抽取患者清晨空腹肘靜脈血2 ml，置于滅菌的一次性非肝素抗凝試管中，取分離出的血清0.2 ml送檢。血清標(biāo)本在2 ℃～8 ℃可放置72 h，-70 ℃可長(zhǎng)期保存，標(biāo)本不宜反復(fù)凍融。①標(biāo)本、對(duì)照品的處理和加樣：血清標(biāo)本、試劑盒內(nèi)陽性對(duì)照、陰性對(duì)照、YVDD對(duì)照、YIDD對(duì)照各取50 μl(凍存血清或?qū)φ掌肥褂们霸谑覝厝诮?，振蕩混?0 s)，分別加入50 μl核酸提取液，振蕩10 s，99 ℃干浴或水浴10 min，13 000 r/min離心10 min，保留上清備用。處理后的樣品應(yīng)在3 h內(nèi)使用，或在-20 ℃～-80 ℃最長(zhǎng)保存1個(gè)月(不宜反復(fù)凍融)。②DNA標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行10、100、1000倍梯度稀釋：取N×36 μl混合液與N×0.4 μl酶(Taq+UNG)混勻(N為反應(yīng)管數(shù))，3 000 r/min離心10 s，取36.4 μl上述PCR反應(yīng)混合液于適當(dāng)容量離心管中，然后將樣品、陽性對(duì)照、陰性對(duì)照、YVDD對(duì)照、YIDD對(duì)照處理上清液和梯度稀釋的HBV DNA標(biāo)準(zhǔn)品各4 μl分別加入離心管中，立即進(jìn)行PCR擴(kuò)增反應(yīng)。③PCR擴(kuò)增：離心管置于定量熒光PCR儀上，ABI7000、MJ-II、ABI7900循環(huán)參數(shù)設(shè)置：37 ℃×2 min，94 ℃×2 min；再按93 ℃×15 s→60 ℃×60 s，循環(huán)40次；熒光檢測(cè)在60 ℃，反應(yīng)體系為40 μl，HBV DNA定量檢測(cè)選用FAM通道。④將定量標(biāo)準(zhǔn)品及各稀釋度拷貝數(shù)濃度輸入儀器軟件中。

1.3.2 乙肝表面抗原檢測(cè) 采用人乙型肝炎病毒表面抗原定量檢測(cè)試劑盒(藍(lán)圖生物科技有限公司)。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定。抽取患者清晨空腹肘靜脈血2 ml，使用不含熱原和內(nèi)毒素的試管，操作過程中避免任何細(xì)胞刺激，4 000 rpm條件下離心20 min，小心地分離出血清，保存在-20 ℃以下，避免反復(fù)凍融。有試劑和組分都先恢復(fù)到室溫，標(biāo)準(zhǔn)品、質(zhì)控品和樣品，建議做復(fù)孔。①按前面說明書描述的方法，配制好試劑盒各種組分的工作液。②從鋁箔袋中取出所需板條，剩余的板條用自封袋密封放回冰箱。③設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)品孔、樣本孔和空白孔，標(biāo)準(zhǔn)品孔各加不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)品50 μL。④樣本孔加待測(cè)樣本50 μL。⑤除空白孔外，標(biāo)準(zhǔn)品孔和樣本孔，加入辣根過氧化物酶(HRP)標(biāo)記的檢測(cè)抗體50 μL。⑥用封板膜蓋住反應(yīng)板，37 ℃水浴鍋或恒溫箱溫育120 min。⑦揭開封板膜，棄去液體，吸水紙上拍干，每孔加滿洗滌液，靜置1 min，甩去洗滌液，吸水紙上拍干，如此重復(fù)5次。若使用自動(dòng)洗板機(jī)，請(qǐng)按洗板機(jī)操作程序進(jìn)行洗板，添加浸泡30 s的程序，可以提高檢測(cè)的精度。洗板結(jié)束，加底物前，要在干凈不掉屑的紙上，充分拍干反應(yīng)板。⑧將底物A和B按1∶1體積充分混合，所有孔中加入底物混合液100 μL。用封板膜蓋住反應(yīng)板，37 ℃水浴鍋或恒溫箱溫育15 min。⑨所有孔加入終止液50 μL，在酶標(biāo)儀上讀取各孔吸光度(OD值)。

1.4 觀察指標(biāo)

①觀察4組乙肝病毒DNA不同含量患者分布情況及表達(dá)水平；②觀察4組患者乙肝表面抗原水平，并進(jìn)行相關(guān)性分析；③收集肝硬化組和肝癌組的臨床資料，對(duì)吸煙、飲酒、不良飲食習(xí)慣、e抗原陽性等危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 4組乙肝病毒DNA不同含量患者表達(dá)水平比較

4組患者乙肝病毒DNA不同含量患者分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Hc=83.203，P<0.05)，小三陽組DNA不同含量患者分布與大三陽組、肝硬化組、原發(fā)性肝癌組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為39.044、99.663和50.243，P<0.05)，其余3組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為7.038、2.100和1.102，P>0.05)。小三陽組乙肝病毒DNA表達(dá)水平高于大三陽組、肝硬化組和原發(fā)性肝癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q值分別為16.297、19.136和16.616，P<0.05)，大三陽組乙肝病毒DNA表達(dá)水平高于肝硬化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=3.884，P<0.05)，原發(fā)性肝癌組乙肝病毒DNA表達(dá)水平與大三陽組、肝硬化組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q值分別為1.896、1.750，P>0.05)。見表2。

表2 4組乙肝病毒DNA不同含量患者分布情況及表達(dá)水平比較(例，%)

2.2 4組患者乙肝表面抗原水平比較

4組患者乙肝表面抗原水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，小三陽組與大三陽組、肝硬化組和原發(fā)性肝癌組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q值分別為56.787，125.644、123.697，P<0.05)，大三陽組與肝硬化組和原發(fā)性肝癌組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q值分別為71.527、71.557，P<0.05)，原發(fā)性肝癌組與肝硬化組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=2.4662，P>0.05)，見表3、圖1。

表3 4組患者乙肝表面抗原水平比較

圖1 4組患者乙肝表面抗原水平分布圖

2.3 肝硬化組和原發(fā)性肝癌組危險(xiǎn)因素分析

原發(fā)性肝癌組5～15年、>15年吸煙率，>15年飲酒率高于肝硬化組，不良飲食、e抗原陽性發(fā)生率高于肝硬化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 肝硬化組和原發(fā)性肝癌組危險(xiǎn)因素分析(例，%)

3 討論

肝細(xì)胞癌是人類主要死亡原因之一，而乙型肝炎病毒是世界上肝癌最常見的病因，尤其在亞洲、非洲、東歐和中歐南部乙型肝炎病毒流行的地區(qū)表現(xiàn)尤為突出[6-10]。芝加哥-美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的研究結(jié)果顯示，與丙肝患者相比，乙肝患者更易在較年輕時(shí)發(fā)展為肝癌，且多為侵襲性、低分化腫瘤，往往生長(zhǎng)較快，門靜脈血栓形成，腫瘤大于5 cm，50%以上癌癥在肝臟，α甲胎蛋白較高和診斷時(shí)即為晚期[11]。因此研究乙型肝炎病毒感染與原發(fā)性肝癌間的關(guān)系及危險(xiǎn)因素十分重要。

血清中乙肝病毒DNA水平是乙肝病毒復(fù)制的可靠定量指標(biāo)，患者的病毒載量會(huì)隨時(shí)間的推移而變化，這取決于患者的年齡和感染“階段”，如處于"活動(dòng)"期的患者，病毒載量升高，表現(xiàn)出肝損害癥狀，此類患者需要治療[12-15]。Bell等[16]對(duì)186位免疫活性較高的乙型肝炎患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，38位患者進(jìn)行了肝臟活檢，22位谷丙轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限2倍的患者中有12位、18位乙肝DNA>20 000 IU/mL的患者中有11位中重度肝炎或纖維化，說明HBV DNA升高增加晚期肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，4組患者乙肝病毒DNA不同含量患者分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，小三陽組DNA不同含量患者分布與大三陽組、肝硬化組、原發(fā)性肝癌組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。小三陽組乙肝病毒DNA表達(dá)水平高于大三陽組、肝硬化組和原發(fā)性肝癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，大三陽組乙肝病毒DNA表達(dá)水平高于肝硬化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明慢性乙型肝炎病毒DNA水平并不是判定乙型肝炎肝臟相關(guān)疾病進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，但可以作為輔助手段判定乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌的傳染性，但不能直接反應(yīng)病情進(jìn)展情況。

血清中乙肝表面抗原定量檢測(cè)的意義在于，它不僅反應(yīng)了病毒與宿主免疫應(yīng)答的平衡，同時(shí)乙肝表面抗原的水平也取決于cccDNA轉(zhuǎn)錄能力；此外，乙肝表面抗原水平的升高還標(biāo)志著新的感染或再發(fā)，乙肝表面抗原水平的降低意味著T淋巴細(xì)胞的活力起作用[17-19]。對(duì)于非活動(dòng)期的HBV攜帶者而言，乙肝表面抗原水平可以作為1個(gè)附加的工具，將e抗原陰性、肝功能正常的但卻有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的人群與非活動(dòng)期的攜帶者區(qū)分開來。Tseng等[19]對(duì)2 688 例B或C基因型慢性HBV感染但非肝硬化初治患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，e抗原陽性、高水平HBV DNA以及高水平丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶均與原發(fā)性肝癌高發(fā)病率相關(guān)，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，HBsAg水平與原發(fā)性肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)具有量效相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，4組患者乙肝表面抗原水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，小三陽組與大三陽、肝硬化組和原發(fā)性肝癌組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，大三陽組與肝硬化組和原發(fā)性肝癌組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，原發(fā)性肝癌組與肝硬化組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，原發(fā)性肝癌組5～15年、>15年吸煙率，>15年飲酒率高于肝硬化組，不良飲食、e抗原陽性發(fā)生率高于肝硬化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這與上述研究結(jié)果相近。同時(shí)Chien等[20]研究發(fā)現(xiàn)，診斷肝硬化時(shí)年齡較大、HBeAg 陽性、rs671 AA/AG 基因型、ALT、AFP和HBsAg水平升高是慢性乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素。

綜上所述，慢性乙肝小三陽、大三陽、肝硬化、原發(fā)性肝癌中，乙型肝炎病毒DNA水平和乙肝表面抗原呈下降趨勢(shì)，長(zhǎng)期吸煙、飲酒，不良飲食習(xí)慣和e抗原陽性是原發(fā)性肝癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

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(編輯：吳小紅)

CorrelationofHepatitisBVirusInfectionandPrimaryLiverCancerandRiskFactors

XUEWeihong，WANGYouchun，HANHongfeng，etal.

LuoyangCentralHospitalAffiliatedtoZhengzhouUniversity，Luoyang，471000

ObjectiveTo study the relationship between hepatitis B virus infection and primary liver cancer，and to explore the risk factors.Methods220 patients with chronic hepatitis B virus infection were selected，including 64 cases of chronic hepatitis(positive group)，62 cases of chronic hepatitis B HBeAg(HBeAg positive group)，50 cases of chronic hepatitis B cirrhosis(cirrhosis group)，44 cases of hepatitis B primary hepatocellular carcinoma(PHC).PCR amplification method was used to detect hepatitis B virus DNA content of the 4 groups，and DAS-ELISA was used to detect hepatitis B surface antigen.ResultsDistribution of patients with different hepatitis B virus DNA content of the 4 groups had statistically significant difference(P<0.05)，Distribution of patients with different hepatitis B virus DNA content of positive group and the other groups had statistically significant difference(P<0.05).Hepatitis B virus DNA expression level of positive group was higher than the other groups，the difference was statistically significant(P<0.05)，the expression level of hepatitis B virus DNA of HBeAg positive group was higher than cirrhosis group，the difference was statistically significant(q=3.884，P<0.05).The difference was statistically significant in hepatitis B surface antigen levels among the 4 groups(P<0.05)，positive group and the other groups had statistically significant difference(P<0.05)，HBeAg positive group and liver cirrhosis group and HCC group had statistically significant difference(P<0.05).The rate of smoking was 5 years and >15 years in the primary liver cancer group，and the drinking rate was higher in the >15 group than that in the liver cirrhosis group.The incidence of adverse diet and e antigen was higher than that of the liver cirrhosis group，the difference was statistically significant(P<0.05).ConclusionIn chronic hepatitis，HBeAg，cirrhosis，hepatocellular carcinoma，hepatitis B virus DNA and hepatitis B surface antigen gradually decrease，long-term smoking，drinking，unhealthy eating habits and e antigen are risk factors of primary liver cancer.

Hepatitis B virus；Liver neoplasms；Risk factors

471000 鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.09.028

R735.7

A

1001-5930(2017)09-1489-05

2017-04-05

2017-06-12)