張欣欣：乙型肝炎“大三陽(yáng)”和“小三陽(yáng)”的區(qū)別

本刊記者:陳詞

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張欣欣：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。瑞金醫(yī)院臨床研究中心主任、臨床病毒研究室主任；中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)常委、中華醫(yī)學(xué)會(huì)微生物與免疫學(xué)會(huì)常委，曾任上海醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)病毒學(xué)分會(huì)主任委員。

主要從事傳染病的臨床醫(yī)療及科研工作，特別是乙型肝炎病毒、流感病毒、新冠病毒等的診斷治療預(yù)防及發(fā)病機(jī)制的研究，注重將臨床醫(yī)療問(wèn)題與基礎(chǔ)研究相結(jié)合。曾先后赴法國(guó)國(guó)立健康與醫(yī)學(xué)研究院、法國(guó)國(guó)家科研中心分別進(jìn)行乙型肝炎病毒基因變異、丙型肝炎治療性疫苗的研究?；貒?guó)后作為課題負(fù)責(zé)人先后承擔(dān)/完成國(guó)家科技重大專項(xiàng)“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”課題、國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973）課題、國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科委重點(diǎn)課題、上海市領(lǐng)軍人才計(jì)劃、上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人計(jì)劃、衛(wèi)生局優(yōu)秀學(xué)科帶頭人計(jì)劃、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院優(yōu)秀學(xué)科帶頭人計(jì)劃、法國(guó)羅大地區(qū)合作計(jì)劃等42項(xiàng)課題。在國(guó)內(nèi)外核心期刊上發(fā)表論著、綜述等226篇，其中在Lancet、PNAS、J Hepatol、Gut、CMI、JID、JCM、EMI等SCI收錄雜志上發(fā)表論文66篇。2015年作為副主編出版漢法醫(yī)學(xué)大辭典。在HCV、HBV等研究中獲得專利二項(xiàng)。所指導(dǎo)的研究生獲得2011年、2013年、2016年上海市優(yōu)秀研究生成果，2017年上海交通大學(xué)優(yōu)秀博士生提名。2015-2018年擔(dān)任J Hepatology編委。2010年獲得醫(yī)學(xué)院優(yōu)秀教師、2011年上海交通大學(xué)優(yōu)秀教師、2010-2011年度上海市女醫(yī)師協(xié)會(huì)科技鼓勵(lì)獎(jiǎng)、2016年度上海市三八紅旗手稱號(hào)。擔(dān)任上海市醫(yī)學(xué)病毒學(xué)?？品謺?huì)主委期間獲得2011年度表?yè)P(yáng)?？啤?012年度上海市醫(yī)學(xué)會(huì)?？莆瘑T會(huì)優(yōu)秀主任委員。作為第一完成人獲得2009年度、2010年度上海醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)，2010年上海市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、2010年法國(guó)科學(xué)院中法合作“GILLES KAHN”獎(jiǎng)，2015年嘉定區(qū)科技功臣，2016年獲教育部科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)，2017年獲中華醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

記者問(wèn)：乙型肝炎“大三陽(yáng)”和“小三陽(yáng)”有什么區(qū)別？

張欣欣教授：我們知道這兩種乙型肝炎在臨床上都是比較常見的，那么它有哪些區(qū)別呢？首先，他們的發(fā)病機(jī)制不同。e抗原陽(yáng)性慢乙肝，e抗原在慢性乙肝發(fā)病過(guò)程當(dāng)中，起到了一個(gè)很重要的作用，可以導(dǎo)致免疫耐受的情況。e抗原由乙型肝炎病毒前C/C基因編碼合成的，是一個(gè)分泌性的蛋白，在致病的過(guò)程當(dāng)中，它可以對(duì)宿主的免疫應(yīng)答產(chǎn)生一個(gè)抑制的弱化作用。所以這兩種類型的乙肝，它在整個(gè)的發(fā)病機(jī)制上是不一樣的。

第二點(diǎn)在臨床特點(diǎn)上不一樣。慢性乙型肝炎病毒感染的過(guò)程當(dāng)中，它可以分成幾個(gè)階段，包括免疫耐受、免疫激活和免疫清除，還有一個(gè)低復(fù)制水平期和一個(gè)HBV的再激活。那么e抗原陽(yáng)性的慢乙肝差不多相當(dāng)于一個(gè)免疫清除的階段，而e抗原陰性的慢乙肝相當(dāng)于HBV再激活的狀態(tài)。這兩種類型的肝炎，在表面抗原、DNA的載量，ALT的水平以及組織學(xué)的變化上也是不一樣的，除了e抗原狀態(tài)不一樣，這些情況也是不一樣的，有其各自的臨床特點(diǎn)。

第三點(diǎn)不同就是病毒特征不同。e抗原陰性的慢乙肝，它是有一種特殊類型的乙肝病毒導(dǎo)致的，是不能產(chǎn)生抗原的，或者不能表達(dá)e抗原的，是這樣的一種病毒突變株導(dǎo)致的。而e抗原陽(yáng)性的慢乙肝，除了在臨床上的特點(diǎn)不同以外，它的病毒特征其實(shí)相差也是比較大的。包括肝細(xì)胞里面的ccc DNA和血液里面的HBV DNA的載量也是陽(yáng)性的患者要顯著高于陰性的患者。

第四個(gè)不同就是對(duì)治療的應(yīng)答不同。目前很多研究發(fā)現(xiàn)抗病毒治療以后，特別是核苷（酸）類的藥物治療了以后，在HBV DNA陰轉(zhuǎn)和ALT的復(fù)常上都是e抗原陽(yáng)性的慢乙肝明顯的低于e抗原陰性的慢乙肝。

記者問(wèn)：乙型肝炎“大三陽(yáng)”和“小三陽(yáng)患者在治療有什么區(qū)別？

張欣欣教授：通過(guò)核苷或者核苷酸類似物的治療，初治患者和經(jīng)治患者效果也是有差別的。

就表面抗原的消失來(lái)說(shuō)，對(duì)初治患者，e抗原陽(yáng)性的慢乙肝會(huì)顯著高于e抗原陰性的慢乙肝。這在很多的研究當(dāng)中，包括美國(guó)的和歐洲的都發(fā)現(xiàn)這樣一個(gè)現(xiàn)象。但是如果對(duì)于核苷（酸）藥物經(jīng)治的患者情況卻不是這樣，對(duì)于經(jīng)治的患者往往是e抗原陰性的患者的表面抗體的陰轉(zhuǎn)上會(huì)有一個(gè)較大的比例。原因可能是因?yàn)榻?jīng)治患者通過(guò)核苷酸藥物的長(zhǎng)期治療，病毒載量已經(jīng)降低到相當(dāng)?shù)偷乃剑ū砻婵乖彩潜容^低的水平，相比于陽(yáng)性患者來(lái)說(shuō)，陰性患者這兩個(gè)都是比較低的狀態(tài)，這樣的情況使得在給予后續(xù)的干擾素的治療會(huì)獲得不同的應(yīng)答效果，而這個(gè)時(shí)候往往是e抗原陰性的慢乙肝，表面抗原的消失機(jī)會(huì)更大，也就是我們說(shuō)的臨床治愈。

因此也是根據(jù)這兩種類型的慢乙肝的不同，指南上給出的療程也是不一樣的。

如果沒有肝硬化，e抗原陽(yáng)性的患者在治療一年以后，如果e抗原血清轉(zhuǎn)換，那么再至少鞏固三年才能考慮停藥，當(dāng)然如果是延長(zhǎng)治療可以減少?gòu)?fù)發(fā)，但是如果e抗原初始治療階段是陰性的患者，那么他的治療的時(shí)間就要延長(zhǎng)，一般是要求到表面抗原消失以后才能停藥，這個(gè)也是根據(jù)它的臨床特點(diǎn)，不同指南給出的療程的意見也是不一樣的，包括治療方案的調(diào)整也是不一樣的。

因此剛才我跟大家一起討論的就是有關(guān)e抗原陽(yáng)性的慢乙肝和e抗原陰性的慢乙肝，它們之間的差別，從發(fā)病機(jī)制、病毒學(xué)特征、臨床特征和治療應(yīng)答的不同，給到的提示就是我們?cè)诳共《局委熯^(guò)程當(dāng)中，藥物的選擇、療程的確定和治療開始的時(shí)間，要根據(jù)這些不同的情況和特點(diǎn)來(lái)選擇，這樣才能最大的程度上達(dá)到臨床治愈的效果。