阻塞性睡眠呼吸暫?；颊哐兹〣4和動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究

馬海英，趙興云，田 哲

(1．大連市中心醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，遼寧 大連116033；2．大連市中心醫(yī)院 超聲科，遼寧 大連116033)

馬海英(1972-)，女，主任醫(yī)師。E-mail：mahaiying999@sina.com

論著

10.11724/jdmu.2017.05.05

阻塞性睡眠呼吸暫停患者血白三烯B4和動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究

馬海英1，趙興云1，田 哲2

(1．大連市中心醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，遼寧 大連116033；2．大連市中心醫(yī)院 超聲科，遼寧 大連116033)

目的研究不同缺氧程度阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)患者血清白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)水平和動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，探討OSA患者發(fā)生心血管疾病的可能機(jī)制。方法選取非肥胖無心血管疾病的OSA患者40例和正常對(duì)照組20例，按照平均血氧飽和度分為輕度缺氧OSA組(SpO2>94%)(18例)和中重度缺氧OSA組(SpO2≤94%)(22例)，檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)和頸動(dòng)脈直徑，各組均于睡眠監(jiān)測(cè)后采空腹靜脈血，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清LTB4水平，評(píng)估LTB4和不同缺氧程度OSA以及早期動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，及OSA患者經(jīng)過自動(dòng)持續(xù)氣道正壓通氣(Auto-CPAP)或持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)治療后LTB4的變化。結(jié)果中重度缺氧OSA組較輕度缺氧OSA組、對(duì)照組LTB4水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。LTB4值與夜間最低和平均血氧飽和度(SpO2)、氧減指數(shù)(ODI)、血氧飽和度<0.9時(shí)間占睡眠時(shí)間百分比(SLT90%)、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)均相關(guān)(P<0.05)，多元回歸分析顯示平均SpO2是LTB4水平最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P=0.0005，P<0.05)。在中重度缺氧OSA組中，LTB4和頸動(dòng)脈直徑相關(guān)(P<0.05)，然而在各組中頸動(dòng)脈IMT均與LTB4無相關(guān)(P=0.77)。中重度缺氧OSA組中15例患者經(jīng)過3個(gè)月的Auto-CPAP或CPAP治療，LTB4水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論在OSA患者中LTB4產(chǎn)生增加，與氧減飽和度嚴(yán)重性相關(guān)，LTB4促進(jìn)中重度缺氧OSA患者的血管重塑。

阻塞性睡眠呼吸暫停；白三烯B4；動(dòng)脈粥樣硬化

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)的特點(diǎn)為低氧與正常氧頻繁交替，屬于間歇低氧，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，普遍認(rèn)為OSA的炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)發(fā)病機(jī)制之一[1]。白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)被認(rèn)為是一急性炎癥介質(zhì)，對(duì)血管的完整性具有直接的影響，不僅可使血管通透性增加以及細(xì)胞骨架中肌動(dòng)蛋白微纖維改變，還可直接影響冠狀動(dòng)脈收縮和血流，與許多呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[2-3]。目前對(duì)不同嚴(yán)重程度OSA患者體內(nèi)LTB4的變化和動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究甚少。本研究通過觀察炎癥因子LTB4和OSA缺氧嚴(yán)重性的關(guān)系，評(píng)估LTB4和動(dòng)脈粥樣硬化早期標(biāo)志(頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度和頸動(dòng)脈直徑)的關(guān)系，確定自動(dòng)持續(xù)氣道正壓通氣(Auto-CPAP)或持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)在LTB4產(chǎn)生的作用，從而探討LTB4在OSA所致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取 2016年3月至 2017年3月于大連市中心醫(yī)院門診和住院，按照《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)》[4]經(jīng)便攜式睡眠監(jiān)測(cè)儀確診為 OSA的患者40例，其中男33例，女7例；按照血氧飽和度(SpO2)分為輕度缺氧OSA組(SpO2>94%)18例和中重度缺氧OSA組(SpO2≤94%)22例。輕度缺氧OSA組平均年齡(48.4±7.7)歲，中重度缺氧 OSA組平均年齡(50.9±6.9)歲。OSA組除外標(biāo)準(zhǔn)：高血壓、房顫或頻發(fā)早搏(10次/min)、糖尿病、腦卒中、哮喘、慢性阻塞性肺病，過敏性疾病、鼻炎、關(guān)節(jié)炎、口腔頜面部手術(shù)或任何影響LTB4水平的藥物治療。為了對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化混雜危險(xiǎn)因素影響最小化，年齡>60歲和體重指數(shù)>30 kg/m2除外。另選同期20例健康志愿者為對(duì)照組，經(jīng)便攜式睡眠監(jiān)測(cè)儀除外OSA患者，男16例，女4例；平均年齡 (46.8±7.5)歲；對(duì)照組均無心血管疾病史、炎癥、睡眠障礙性疾病和任何藥物治療。

1.2 睡眠呼吸監(jiān)測(cè)

睡眠監(jiān)測(cè)所有研究對(duì)象均使用JF-1000便攜式睡眠儀進(jìn)行連續(xù)7 h的睡眠檢測(cè)，獲得睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、氧減指數(shù)(ODI)、血氧飽和度<0.9時(shí)間占睡眠時(shí)間百分比(SLT90%)、最低和平均血氧飽和度(SpO2)等參數(shù)。

1.3 生化指標(biāo)和LTB4檢測(cè)

睡眠監(jiān)測(cè)后立即采集血樣，檢測(cè)LTB4、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三脂、空腹血糖水平，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)試劑盒(美國(guó)RB公司)測(cè)定LTB4濃度。

1.4 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)和頸動(dòng)脈直徑檢測(cè)

應(yīng)用彩色多勒超聲診斷儀。備檢者取仰臥位，去枕平臥，雙臂置于身體兩側(cè)，頭部盡量仰伸使頸部充分暴露，頭轉(zhuǎn)向被檢測(cè)的對(duì)側(cè)。取頸動(dòng)脈分叉處近端后壁1.0 cm處測(cè)量頸總動(dòng)脈內(nèi)膜至中層的厚度，測(cè)量3次取平均值。測(cè)定頸動(dòng)脈收縮期和舒張期直徑，直徑為血管內(nèi)膜前后壁的距離。

1.5 治療效果觀察

中重度缺氧OSA組中15例患者行Auto—CPAP或CPAP治療，壓力范圍6～18 cmH2O，3個(gè)月后復(fù)查睡眠呼吸監(jiān)測(cè)和LTB4。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS17.0軟件包處理數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用表示，組間均數(shù)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，同參數(shù)之間的相關(guān)性分析采用PERSON相關(guān)分析和多元逐步回歸分析，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1不同程度缺氧OSA組與對(duì)照組一般資料和基線臨床參數(shù)比較

各組性別、年齡、BMI、血壓、空腹血糖、膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。甘油三脂在輕度缺氧OSA、中重度缺氧OSA組與對(duì)照組比較升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1、表2。

表1 不同程度缺氧OSA組與對(duì)照組基線資料比較

BMI為體重指數(shù)；SBP為收縮壓；DBP為舒張壓

表2 不同程度缺氧OSA組與對(duì)照組生化指標(biāo)結(jié)果比較

1)與輕度缺氧OSA組比較，P<0.05；2)與中重度缺氧OSA組比較，P<0.05

2.2 不同程度缺氧OSA組與對(duì)照組睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果比較

對(duì)照組與輕度缺氧OSA組、中重度缺氧OSA組比較AHI、ODI降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中重度缺氧OSA組與對(duì)照組、輕度缺氧OSA組比較SLT90%、夜間最低和平均SpO2降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同程度缺氧OSA組與對(duì)照組睡眠參數(shù)比較

1)與輕度缺氧OSA組比較，P<0.05；2)與中重度缺氧OSA組比較，P<0.05；3)與對(duì)照組比較，P<0.05。AHI為呼吸暫停低通氣指數(shù)；ODI為氧減指數(shù)；SLT90%為血氧飽和度<0.9時(shí)間占睡眠時(shí)間百分比

2.3 不同程度缺氧OSA組與對(duì)照組LTB4和早期動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)比較

中重度缺氧OSA組較輕度缺氧OSA組、對(duì)照組LTB4水平升高，差異有顯著性意義(P<0.05)。各組間IMT和頸動(dòng)脈直徑差異均無顯著性意義(P>0.05)。見表4。

表4 不同程度缺氧OSA組與對(duì)照組LTB4和早期動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)比較

1)與對(duì)照組比較，P<0.05；2)與輕度缺氧OSA組比較，P<0.05

2.4 OSA患者血LTB4和年齡、BMI、睡眠參數(shù)、生化指標(biāo)相關(guān)性分析

LTB4值與夜間平均SpO2、最低SpO2、SLT90%、AHI、ODI均相關(guān)(P<0.05)，而與年齡、血脂、空腹血糖、BMI水平均無關(guān) (P>0.05)。多元回歸分析顯示平均SpO2是LTB4水平最強(qiáng)的獨(dú)立測(cè)預(yù)因素(P=0.0005，P<0.05)。見表5。

表5 OSA患者血LTB4和年齡、BMI、睡眠參數(shù)、生化指標(biāo)相關(guān)性分析

Tab 5 Correlation coefficients between leukotriene B4 and age, BMI, sleep parameter and biochemical variables in OSA patients

LTB4rP年齡0.130.20BMI0.220.17AHI0.460.003ODI0.570.000SLT90%0.710.000平均SpO2-0.790.000最低SpO2-0.670.000空腹血糖0.140.39膽固醇0.150.35高密度脂蛋白0.170.28低密度脂蛋白0.250.11甘油三脂0.180.25

2.5 LTB4和早期動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系分析

在中重度缺氧OSA組中，LTB4與收縮期頸動(dòng)脈直徑相關(guān)(r=0.83；P<0.05)、與舒張期頸動(dòng)脈直徑(r=0.85；P<0.05)相關(guān)，然而在各組中頸動(dòng)脈IMT均與LTB4不相關(guān)(P=0.77)。

2.6 中重度缺氧OSA患者3個(gè)月的Auto—CPAP或CPAP治療后比較

15例中重度缺氧OSA患者經(jīng)過3個(gè)月的Auto—CPAP或CPAP治療后與治療前比較，BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，AHI、ODI、SLT90%下降，平均和最低SpO2升高，LTB4水平下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 OSA患者Auto—CPAP或CPAP治療后有關(guān)指標(biāo)的變化

3 討 論

OSA與高血壓、冠心病、心力衰竭、腦卒中等心腦血管疾病的發(fā)病密切相關(guān)，是獨(dú)立于性別、年齡、肥胖等傳統(tǒng)因素之外心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。OSA的特點(diǎn)為低氧與正常氧頻繁交替，屬于間歇低氧，與持續(xù)低氧不同，持續(xù)低氧表現(xiàn)以適應(yīng)為主的過程，而間歇缺氧和再氧和會(huì)出現(xiàn)類似缺血、再灌注損傷，表現(xiàn)為一個(gè)氧化應(yīng)激過程，引起中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)活性氧簇(ROS)過量生成，氧自由基增多，刺激粘附分子生成，引發(fā)循環(huán)血和組織中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞等免疫相關(guān)細(xì)胞的增多和激活，產(chǎn)生系統(tǒng)性炎癥。Back等[5]對(duì)人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)加入LTB4后能夠促進(jìn)人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，提示LTB4在血管內(nèi)膜增生以及動(dòng)脈粥樣硬化中的作用。已有研究證實(shí)，在動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段，LTB4具有重要作用，可以促使早期血管重塑[6-7]，通過對(duì)早期動(dòng)脈粥樣硬化和血管成形術(shù)后再狹窄的研究，表明LTB4受體在血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞表達(dá)增加，提示LTB4受體可能成為治療動(dòng)脈粥樣硬化、預(yù)防再狹窄的一個(gè)靶點(diǎn)[8]。5脂氧合酶(5-LO)是調(diào)節(jié)白三烯生成的關(guān)鍵酶，大量研究表明5-LO途徑參與了動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)，因?yàn)?-LO活性是由細(xì)胞氧化狀態(tài)和ROS調(diào)節(jié)，所以O(shè)SA病人ROS產(chǎn)生的增加會(huì)激活LTB4途徑，LTB4產(chǎn)生增多。

本研究證實(shí)，LTB4在中重度缺氧OSA患者中增加，經(jīng)過多元回歸分析，決定LTB4產(chǎn)生的主要決定因素是平均血氧，提示間歇低氧導(dǎo)致的氧減飽和度在OSA患者LTB4產(chǎn)生起了主要作用，與Lefebvre等[7]研究一致。國(guó)外有幾個(gè)有關(guān)OSA和心血管病的關(guān)系研究[9-10]，但是包括肥胖病人，在有關(guān)肥胖的OSA患者氧化應(yīng)激和炎癥介質(zhì)的研究中已經(jīng)證實(shí)肥胖是這種生物學(xué)變化的主要原因，避免這種限制的經(jīng)典方法是將OSA組和對(duì)照組相匹配，本研究只選擇中年非肥胖患者，避免了其他混雜因素的干擾，突出了間歇低氧在OSA患者LTB4產(chǎn)生的作用，雖然甘油三脂在OSA患者顯著升高，但是與LTB4產(chǎn)生無關(guān)，提示甘油三脂在OSA患者中與LTB4水平無關(guān)。

因?yàn)長(zhǎng)TB4是動(dòng)脈粥樣硬化的介質(zhì)，LTB4和各種早期血管重塑標(biāo)志物與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系已經(jīng)廣泛探索，有研究證實(shí)，頸動(dòng)脈IMT與血管動(dòng)脈粥樣硬化程度、心肌梗塞及腦卒中的發(fā)病率有很好相關(guān)性[11]，也有證據(jù)證實(shí)頸動(dòng)脈直徑的增加與早期血管重塑有良好的相關(guān)性[12-14]，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈擴(kuò)張是早期動(dòng)脈粥樣硬化階段的代償機(jī)制。本研究證實(shí)在中重度缺氧OSA組中，LTB4和收縮期、舒張期頸動(dòng)脈直徑相關(guān)，然而在各組中頸動(dòng)脈IMT均與LTB4無關(guān)。先前幾個(gè)研究證實(shí)OSA患者頸動(dòng)脈IMT增加[15-17]，而且其中一個(gè)研究證實(shí)頸動(dòng)脈IMT只在重度OSA患者增加[16]，而頸動(dòng)脈直徑在中重度OSA均有顯著性增高，這提示頸動(dòng)脈直徑可能是一個(gè)更加敏感的提示動(dòng)脈粥樣硬化早期表現(xiàn)的指標(biāo)。也許解釋了為什么本研究只有頸動(dòng)脈直徑與LTB4相關(guān)。

如果缺氧應(yīng)激是一個(gè)促進(jìn)LTB4途徑激活的因素，那么CPAP治療應(yīng)該能夠降低LTB4形成，本研究證實(shí)了這一點(diǎn)，這與一項(xiàng)CPAP減輕OSA患者動(dòng)脈粥樣硬化早期表現(xiàn)研究[18]相一致，經(jīng)過4個(gè)月CPAP治療后頸動(dòng)脈IMT 明顯降低，而頸動(dòng)脈直徑未見明顯改變，提示OSA是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究進(jìn)一步證實(shí)在混雜因素最小化條件下，Auto—CPAP或CPAP能夠減少LTB4產(chǎn)生，并限制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

總之，在OSA患者中LTB4產(chǎn)生增加，與氧減飽和度嚴(yán)重性相關(guān)，本研究證實(shí)LTB4可能是OSA患者中一個(gè)新的解釋早期動(dòng)脈粥樣硬化和氧減飽和度嚴(yán)重性關(guān)系的介質(zhì)，LTB4促進(jìn)中重度缺氧OSA患者的血管重塑,為OSA患者心血管并發(fā)癥防治提供新思路。

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StudyofleukotrieneB4andearlymediatorsofatherosclerosisinobstructivesleepapneapatients

MA Haiying1, ZHAO Xingyun1,TIAN Zhe2

(1.DepartmentofRespiratoryMedicine,DalianCentralHospital,Dalian116033，China; 2.DepartmentofUltrasound,DalianCentralHospital,Dalian116033，China)

ObjectiveTo investigate the relationship between serum leukotriene B4 (LTB4) level and atherosclerosis in obstructive sleep apnea (OSA) patients with different severity of oxygen desaturation，and to explore the possible mechanisms of cardiovascular diseases in OSA patients．MethodsStudy objects included 40 non-obese OSA patients without a cardiovascular history and 20 healthy volunteers. The mean SpO2was used to divide the OSA patients into mild hypoxic OSA group (SpO2>94%) and moderate-to-severe hypoxic OSA group (SpO2≤94%). An overnight sleep study was followed by first-morning blood sampling, Carotid intima-media thickness (IMT) and lumina diameter measurement. Serum LTB4 levels were measured by ELISA. The relationships between serum LTB4 level and degree of OSA hypoxia as well as early atherosclerosis markers were evaluated. The effect of Auto continuous positive airway pressure (Auto-CPAP) or continuous positive airway pressure (CPAP) on LTB4 production was also studied.ResultsThe serum LTB4 level in moderate to severe hypoxic OSA group was higher than that in mild hypoxic OSA group and control group (P<0.05)．The serum LTB4 level was correlated with mean and minimal arterial oxygen saturation (SpO2), ODI, SLT90%and AHI (allP<0.05)．Multiple regression analysis revealed that the mean arterial oxygen saturation (SpO2) was an independent risk factor to influence the level of serum LTB4 in patients with OSA(P<0.05).LTB4 production was correlated with luminal diameter in patients with a mean SpO2≤94% but not with IMT. Auto-CPAP or CPAP significantly reduced LTB4 production in the fifteen moderate-to-severe hypoxic OSA patients.ConclusionsLeukotriene B4 production is increased in OSA patients in relation to oxygen desaturation. Leukotriene B4 could promote early vascular remodelling in moderate-to-severe hypoxic OSA patients.

obstructive sleep apnoea；leukotriene B4；atherosclerosis

R56

A

1671-7295(2017)05-0437-05

馬海英，趙興云，田哲.阻塞性睡眠呼吸暫?；颊哐兹〣4和動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017,39(5)：437-441.

2017-07-26；

2017-09-19)