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    正交試驗優(yōu)化健脾益腎丸的水提工藝Δ

    2016-12-22 09:54:06陳劍平張尚斌余曉丹何泰東李中桂李順民深圳市中醫(yī)院深圳市醫(yī)院中藥制劑研究重點實驗室廣東深圳518033
    中國藥房 2016年34期
    關(guān)鍵詞:酚酸丹參健脾

    陳劍平,張尚斌,鄭 平,余曉丹,何泰東,索 娟,李中桂,李順民(深圳市中醫(yī)院深圳市醫(yī)院中藥制劑研究重點實驗室,廣東深圳 518033)

    正交試驗優(yōu)化健脾益腎丸的水提工藝Δ

    陳劍平*,張尚斌,鄭 平,余曉丹,何泰東,索 娟,李中桂,李順民(#深圳市中醫(yī)院深圳市醫(yī)院中藥制劑研究重點實驗室,廣東深圳 518033)

    目的:優(yōu)化健脾益腎丸的水提工藝。方法:以加水量、提取時間、提取次數(shù)為考察因素,以提取液中丹酚酸B含量和干膏量為綜合評價指標(biāo),采用正交試驗設(shè)計法優(yōu)化健脾益腎丸的提取工藝。結(jié)果:最優(yōu)提取工藝為提取2次,第1次加12倍水,第2次加8倍水,每次提取1 h。驗證試驗中綜合評分平均值為95.5(RSD=0.52%,n=3)。結(jié)論:優(yōu)化的水提工藝簡便、可行,結(jié)果穩(wěn)定,可用于健脾益腎丸的提取制備。

    健脾益腎丸;丹酚酸B;干膏量;正交試驗;水提工藝

    健脾益腎方是我院原創(chuàng)的治療慢性腎功能衰竭的有效方劑,具有健脾益腎、活血化濁的功效,臨床上主要用于慢性腎功能衰竭、脾腎陽氣虛,兼有濕濁、水氣和瘀毒等證的治療。該方在臨床上已有5年以上的使用歷史,臨床效療顯著且安全可靠[1-2]。為方便患者服用,我院擬將其研制成中藥濃縮丸劑。為充分提取處方中的活性成分,更好地發(fā)揮臨床療效,筆者根據(jù)處方中各藥材相關(guān)的化學(xué)和藥理作用等資料[3-5],對處方中君藥黃芪、臣藥酒蓯蓉、佐藥丹參等5味藥材以水為溶劑進行提取;以具有活血化瘀功效且與健脾益腎方的功能主治基本一致的丹參中丹酚酸B含量為測定指標(biāo),同時結(jié)合干膏量為綜合評價指標(biāo),采用正交試驗對其提取工藝進行優(yōu)化,為該制劑的制備提供可靠的參考依據(jù)。

    1 材料

    1.1 儀器

    LC-20AT型高效液相色譜(HPLC)儀,包括柱溫箱、自動進樣器、二極管陣列檢測器、LC Solution色譜工作站(日本島津公司);BP 211D型電子天平(德國Sartorius公司,十萬分之一);CQ-250-DST型超聲波清洗機(上海躍進醫(yī)用光學(xué)器械廠);TGL-21M型高速冷凍離心機(湖南湘儀實驗儀器開發(fā)有限公司)。

    1.2 藥材、藥品及試劑

    黃芪、肉蓯蓉、丹參、大黃、炙甘草(均購自深圳華輝藥業(yè)有限公司,批號分別為:150621、150620、150626、150104、150615,經(jīng)深圳市中醫(yī)院張尚斌主任中藥師鑒定為真品);丹酚酸B對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號:110821-201313,純度:>98%);乙腈為色譜純,水為超純水,其他試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 提取液的制備

    每份處方含黃芪30 g、酒蓯蓉10 g、丹參15 g、大黃10 g、炙甘草6 g,加入一定量的水進行提取,計量體積,備用。

    2.2 干膏量的測定[6]

    精密取提取液50 g,按2015年版《中國藥典》(四部)通則0831干燥失重測定法項下方法測定,計算干膏量(g)。

    2.3 丹酚酸B含量的測定方法

    2.3.1 色譜條件 色譜柱:Inertsil ODS-SP(150 mm×4.6 mm,5 μm);流動相:以0.2%甲酸溶液為流動相A,乙腈為流動相B,梯度洗脫(0→5 min,90%A;5→10 min,90%~80%A;10→30 min,80%~60%A;30→40 min,90%A);流速:1.0 ml/min;二極管陣列檢測器,檢測波長:286 nm;進樣量:10 μl;柱溫:室溫。

    2.3.2 對照品溶液的制備 精密稱定丹酚酸B對照品適量,加甲醇制成每1 ml含丹酚酸B 0.62 mg的溶液,搖勻,即得。

    2.3.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 分別量取對照品溶液2、4、6、8、10、12、14、16、18、20 μl進樣分析,記錄峰面積。以進樣量(x,μg)為橫坐標(biāo)、峰面積(y)為縱坐標(biāo),得回歸方為y=1 374.065 43x-74 684.533 33(r=0.999 8),表明丹酚酸B進樣量在1.24~12.4 μg范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

    2.3.4 供試品溶液的制備 取“2.1”項下的提取液適量,用0.45 μm微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液,即得。

    2.3.5 陰性樣品溶液的制備 按健脾益腎丸水提處方的提取制備工藝制得缺丹參的陰性樣品,按“2.3.4”項下操作方法制得陰性樣品溶液。

    2.3.6 專屬性試驗 取上述對照品溶液、供試品溶液及陰性樣品溶液各10 μl,進樣測定。結(jié)果,供試品在與對照品相同的保留時間處有相同色譜峰,而陰性樣品未見相應(yīng)色譜峰,表明雜質(zhì)等對主成分的分析無干擾,色譜見圖1。

    圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatograms

    2.3.7 精密度、重復(fù)性、穩(wěn)定性和準(zhǔn)確度試驗 按相關(guān)方法進行操作,結(jié)果精密度、重復(fù)性、穩(wěn)定性試驗含量的RSD均小于2.0%(n=6),供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定;平均加樣回收率為97.90%(RSD=1.8%,n=6)。

    2.4 綜合指標(biāo)的確定

    采用綜合加權(quán)評分法[7],以水溶性干膏量和丹酚酸B質(zhì)量的9次試驗的最大值為100分,將各指標(biāo)成分的總量分別轉(zhuǎn)換為評分值。考慮到丹參在處方中為佐藥,因此干膏量和丹酚酸B質(zhì)量的加權(quán)系數(shù)分別設(shè)為0.5。綜合評分(Y)=(干膏量/干膏量最大值×0.5+丹酚酸B質(zhì)量/丹酚酸B質(zhì)量最大值×0.5)×100。

    2.5 正交試驗優(yōu)化水提工藝

    根據(jù)前期預(yù)試驗結(jié)果,分別確定加水量(A,倍)、提取次數(shù)(B)、提取時間(C,h)為因素,每個因素各取3個水平,采用 L9(34)正交試驗法,以丹酚酸B量和干膏量為綜合評價指標(biāo)進行工藝優(yōu)化。因素與水平見表1;試驗設(shè)計與結(jié)果見表2;方差分析結(jié)果見表3。

    表1 因素與水平Tab 1 Factors and levels

    從表2直觀分析可得,提取條件以A3B2C1條件為優(yōu)。方差分析結(jié)果則表明B因素即提取次數(shù)對丹酚酸B質(zhì)量和干膏量具有顯著影響,各因素影響大小為煎煮次數(shù)(B)>加水量(A)>提取時間(C)。再從節(jié)約溶劑及節(jié)省時間考慮,確定最優(yōu)提取工藝為黃芪等5味藥加水煎煮2次,第1次加12倍量水,第2次加8倍量水,每次煎煮1 h。

    為驗證上述優(yōu)化工藝的可行性,進行3批放大試驗研究。每批稱取黃芪300 g、肉蓯蓉100 g、丹參150 g、大黃100 g、炙甘草60 g,照最優(yōu)工藝進行提取。測定水提液中水溶性干膏量和丹酚酸B的質(zhì)量,計算綜合評分。驗證試驗結(jié)果見表4。

    表2 正交試驗設(shè)計與結(jié)果Tab 2 Design and results of orthogonal test

    表3 方差分析結(jié)果Tab 3 Result of variance analysis

    表4 驗證試驗結(jié)果Tab 4 Results of validation test

    結(jié)果表明,3次平行驗證試驗的綜合評分平均值為95.5,RSD=0.52%,提示優(yōu)化工藝的提取結(jié)果穩(wěn)定。

    3 討論

    3.1 提取工藝設(shè)計

    本研究根據(jù)健脾益腎方中各藥材藥理活性研究等信息,同時考慮醫(yī)院中藥制藥業(yè)生產(chǎn)的特點,將處方中黃芪等5味藥材進行水提濃縮,目的是保持原方的化學(xué)組成,以提高含藥量、降低服用量。前期已有將該方制成丸劑后相關(guān)臨床觀察研究[8],初步證實了該劑型的可行性,但尚未進行提取工藝方面的系統(tǒng)研究。因此,本研究采用正交試驗法對健脾益腎丸的提取工藝進行研究,以便綜合比較提取過程的各種因素的影響程度,明確各因素的主次和相互作用,以獲得最優(yōu)的提取工藝條件[9]。

    此外,考慮到對揮發(fā)性成分的保留以及簡化工藝流程等因素,本品的制備工藝選擇黃芪等5味藥水提,其余藥材粉碎入藥。初步預(yù)試驗結(jié)果顯示,當(dāng)水提液濃縮至相對密度為1.20左右時,與藥粉混合,利于丸劑的成型,包括濕料的可塑性、擠出條狀物及成丸的完整均一性方面均符合要求。本試驗進一步提示本組方藥材水提工藝的合理性及可行性。

    3.2 指標(biāo)成分的選擇

    健脾益腎方中丹參具有活血化瘀的功效,與該方的功能主治基本一致,且丹參在處方中所占比例較大,故筆者根據(jù)預(yù)試驗的結(jié)果,選擇丹參中有效成分丹酚酸B含量作為指標(biāo)。本文的丹參含量測定方法是在參照《中國藥典》相關(guān)方法的基礎(chǔ)上改進而建立的。該條件下丹酚酸B色譜峰與其他成分不存在相互干擾,分離良好,保留時間適中。同時,在預(yù)試驗中也對處方君藥黃芪中的毛蕊異黃酮葡萄糖苷和肉蓯蓉中的松果菊苷進行了分析[10],結(jié)果發(fā)現(xiàn)水提液中這2種成分與其他化學(xué)成分相互干擾大,因此雖在本文中暫時未將這二者納入指標(biāo)成分,但將在之后的研究中完善。

    綜上,本試驗優(yōu)化的健脾益腎丸提取工藝操作簡便、結(jié)果穩(wěn)定,可為其后續(xù)研究提供重要的參考。

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    Optimization of Water Extraction Technology of Jianpi Yishen Pills by Orthogonal Test

    CHEN Jianping,ZHANG Shangbin,ZHENG Ping,YU Xiaodan,HE Taidong,SUO Juan,LI Zhonggui,LI Shunmin(Shenzhen Key Laboratory of Hospital Chinese Medicine Preparation,Shenzhen Traditional Chinese Medicine Hospital,Guangdong Shenzhen 518033,China)

    OBJECTIVE:To optimize the water extraction technology of Jianpi yishen pills.METHODS:Using water amount,extraction time and extraction times as factors,the content of salvianolic acid B and dry extract amount as index,orthogonal test was employed to optimize the extraction technology of Jianpi yishen pills.RESULTS:The optimal extraction technology was extracting twice,adding 12-fold water for the first time,8-fold water for the second time,extracting for 1 h each time.Average comprehensive score of validation test was 95.5(RSD=0.52%,n=3).CONCLUSIONS:The optimized technology is simple,suitable and stable,and can be used for the extraction and preparation of Jianpi yishen pills.

    Jianpi yishen pills;Salvianolic acid B;Dry extract amount;Orthogonal test;Water extraction technology

    R285

    A

    1001-0408(2016)34-4833-03

    2016-02-17

    2016-03-28)

    (編輯:劉 萍)

    廣東省自然科學(xué)基金資助項目(No.2015A030310247);深圳市科技計劃項目(No.JSGG20141017103353178、JCYJ201504011-63247213);載20160024深圳市醫(yī)院中藥制劑研究重點實驗室項目(No.ZDSYS20160608151545865)

    *助理研究員,博士。研究方向:中藥制劑與藥理。E-mail:lycjp@126.com

    #通信作者:教授,博士。研究方向:中醫(yī)腎病。E-mail:zyylishunmin@126.com

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.34.25

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