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    觀察性臨床研究主要設(shè)計類型的理解與選擇

    2017-11-02 03:06:20李希
    中國循環(huán)雜志 2017年10期
    關(guān)鍵詞:橫斷面回顧性阻滯劑

    李希

    臨床研究系列講座

    觀察性臨床研究主要設(shè)計類型的理解與選擇

    李希

    盡管隨機(jī)對照試驗是臨床研究中公認(rèn)的最佳方案,但在學(xué)術(shù)期刊中,超過七成的論著都是來自于觀察性臨床研究。在流行病學(xué)家眼里,觀察性臨床研究的設(shè)計無外乎橫斷面研究(cross-sectional study)、隊列研究(cohort study)和病例對照研究(case control study)的“老三樣”。然而對于臨床醫(yī)生來說,不同類型觀察性研究的定義、優(yōu)勢和局限性,及其核心環(huán)節(jié)卻比較陌生。很多臨床研究者常常等到文章準(zhǔn)備投稿,甚至接到修稿意見時,才第一次認(rèn)真考慮自己的研究應(yīng)該屬于哪種設(shè)計類型。此外在臨床環(huán)境中,患者資源多樣、診療過程復(fù)雜,加之研究新方法層出不窮,使得一些概念從傳統(tǒng)方法學(xué)角度看來也比較模糊。

    針對這些常見的困惑,本文基于人民衛(wèi)生出版社《流行病學(xué)(第六版)》等教材中的經(jīng)典原理和概念,結(jié)合臨床研究問題實例,分析觀察性臨床研究的主要設(shè)計類型和它們各自的特點(diǎn)與要求,進(jìn)而厘正其中一些易混淆的常見概念,幫助臨床醫(yī)生在研究實踐中更加深入地理解并合理地選擇相應(yīng)方法。

    1 橫斷面研究與隨機(jī)抽樣

    橫斷面研究,即現(xiàn)況研究,顧名思義就是在不舍晝夜、奔涌前行的歷史長河中選擇一個特定的時間點(diǎn),以此截取人群的健康演化或疾病治療過程中的一個橫斷面,進(jìn)而在這個橫斷面中,把研究中關(guān)注的對象當(dāng)時的相關(guān)狀況記錄下來,進(jìn)行描述和分析。比如要呈現(xiàn)急性心肌梗死(AMI)的治療情況,面對“鐵打的醫(yī)院,流水的患者”,可以選擇一個季度或一個月開展橫斷面研究,納入這段時間因AMI住院的患者,描述他們當(dāng)中年齡、糖尿病史等因素的分布情況,再灌注治療、β受體阻滯劑等治療的使用比例,以及院內(nèi)死亡等結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險。同時還可以探索分析β受體阻滯劑的使用與患者年齡等特征之間存在關(guān)聯(lián)。從這個角度來說,橫斷面研究就像電影的一張劇照——從整個影片的情節(jié)發(fā)展中截取一個瞬間,通過這一張照片中的信息,去認(rèn)識影片故事中的關(guān)鍵人物,并猜測他們之間的戲劇沖突與情感糾葛。

    從上面的例子可以看出,橫斷面研究既可以勝任情況描述,也能夠進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。盡管對于關(guān)聯(lián)分析[1],橫斷面研究較容易受到混雜因素等的影響,其證據(jù)級別要明顯低于隊列研究和病例對照研究,但它在情況描述研究中可算得上是一枝獨(dú)秀。需要注意的是,幾乎所有的橫斷面研究都需要通過選擇樣本來推論總體,而其中只有隨機(jī)抽樣才能確保研究結(jié)果的代表性,從而提升研究的價值。

    通過一些簡單的例子,可以很容易理解隨機(jī)抽樣的類型和過程:(1)簡單隨機(jī)抽樣:要從100例患者中隨機(jī)選擇50例作為調(diào)查對象,就對每例患者重復(fù)1次隨機(jī)過程(入扔硬幣或擲骰子),然后根據(jù)預(yù)先設(shè)定的規(guī)則(如硬幣的數(shù)字一面朝上,或骰子點(diǎn)數(shù)大于3)確定入選的對象。(2)系統(tǒng)隨機(jī)抽樣:要從10 000人中隨機(jī)選擇2 000人,又懶得重復(fù)扔10 000次硬幣,可以先為所有人從1至10 000排好序號,通過一次隨機(jī)過程選擇一個起始數(shù)字(如3號),然后根據(jù)抽樣比例(每5例中選1例)等間距地確定所有被抽中的對象(如3號、8號、13號、18號……)。在這兩種最基本的隨機(jī)抽樣方法基礎(chǔ)上,還可以結(jié)合具體研究的目的和條件考慮更復(fù)雜的抽樣設(shè)計方案,包括分層抽樣(如在治療滿意度調(diào)查中,對在不同科室住院的患者分別抽樣,描述其各自特征分布)、整群抽樣(如在人群吸煙調(diào)查中,沒有社區(qū)所有居民的名單,則可以直接隨機(jī)選擇門牌號,然后調(diào)查所選中的住戶中每一個居民),以及多階段抽樣(如在全國AMI診療模式調(diào)查中,先從全國隨機(jī)選擇醫(yī)院,再從選中的醫(yī)院中抽取一定比例的合格病例)等。

    2 隊列研究與完整隨訪

    隊列研究的名稱“cohort”是指古羅馬軍團(tuán)中的一個分隊,分隊的士兵往往年齡相仿又是同鄉(xiāng),有著類似的經(jīng)歷和狀態(tài)。隊列研究就是基于這樣的相似性、針對具體研究假設(shè)的比較分析。研究設(shè)計根據(jù)是否暴露于所關(guān)注的因素(致病條件或治療措施)把人群分成“暴露組”和“對照組”,然后通過隨訪,比較兩組發(fā)生結(jié)局(發(fā)病或死亡)的比例的差異。如果暴露組結(jié)局的發(fā)生比例更高,則有理由認(rèn)為該因素可以增加結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險。比如要評價院內(nèi)使用β受體阻滯劑對AMI的治療效果,可以根據(jù)用藥與否把AMI住院患者分成服藥的暴露組和未服藥的對照組,如果暴露組的30天死亡率明顯低于對照組,可以推斷β受體阻滯劑很可能可以降低AMI患者的死亡率。可見隊列研究“由因及果”的推理邏輯非常直接,也符合從暴露到結(jié)局的時間順序關(guān)系,就像小孩子也很容易理解的連環(huán)畫,故事情節(jié)逐步展開,因果關(guān)系序貫推進(jìn)。

    正是因為“隨訪”這一特點(diǎn),隊列研究可以直接掌握不同人群的結(jié)局發(fā)生率,還可以逐步描述疾病發(fā)生發(fā)展的自然史——這些不僅具有突出的公共衛(wèi)生意義,也為回答機(jī)制探索問題提供了豐富的信息。此外,隊列研究可以進(jìn)行“一因多果”的評價。例如在根據(jù)β受體阻滯劑這樣的因素確定暴露組和對照組后,不僅可以評價二者間30天死亡率的差異,同時也可以比較1年死亡率、心功能水平及其他臨床結(jié)局與用藥的關(guān)系。

    成也蕭何敗也蕭何,隊列研究最主要的局限性也源自于其隨訪的特點(diǎn)。暴露組與對照組之間比較的基礎(chǔ)是兩組隊列分別發(fā)生足夠的結(jié)局事件,因此隊列研究通常人群規(guī)模較大,而且隨訪過程很長(結(jié)局發(fā)生率越低,需要的樣本量越大,隨訪時間也越長)?,F(xiàn)代流行病學(xué)發(fā)展中最經(jīng)典的隊列研究當(dāng)屬20世紀(jì)中葉在英國醫(yī)生當(dāng)中開展的吸煙與肺癌研究——為了證實“吸煙致癌”的結(jié)論,這個隊列研究對34 439例男性醫(yī)生累計隨訪了40年[2]!

    隨訪是隊列研究中獲得最終評價依據(jù)的核心手段。隨著研究規(guī)模的擴(kuò)大與時間的延長,隨訪率的高低和隨訪信息的完整與否已成為決定隊列研究成敗的根本,直接關(guān)系到研究的結(jié)果是否可靠、結(jié)論是否有價值。如果暴露組和對照組的隨訪率較低,則對于每組對象結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險的評價都不具有“代表性”;而如果兩組的隨訪率存在差異,也會直接影響到組間比較評價的“可比性”。

    3 病例對照研究與因素匹配

    從設(shè)計思路和分析方法來看,病例對照研究都恰好與隊列研究相反。它采用的是“由果及因”的邏輯,根據(jù)所關(guān)注的結(jié)局,不論是發(fā)病還是死亡,首先可以把研究對象分成兩組,即發(fā)生結(jié)局的“病例組”和未發(fā)生結(jié)局的“對照組”。然后分別調(diào)查這兩組對象之前有沒有暴露于某種因素。如果病例組相比于對照組暴露的比例更高,則有理由懷疑這種因素與所關(guān)注的結(jié)局有關(guān)。比如要探索β受體阻滯劑能否降低AMI患者的30天死亡率,可以把AMI發(fā)生后30天內(nèi)死亡的患者作為病例組,選擇AMI發(fā)生后30天生存的患者作為對照組,如果病例組住院期間使用β受體阻滯劑的比例低于對照組,可以推斷β受體阻滯劑可能有降低死亡率的效果??梢娨鉀Q與之前隊列研究中同樣的問題,但病例對照研究采用了相反的思路和方法。這種“回顧性”的特點(diǎn)讓它看起來更像一本偵探小說:翻開第一頁,發(fā)現(xiàn)受害人死于非命,于是抽絲剝繭地去回顧每一個嫌疑人的作案時間和作案動機(jī)等,然后通過分析差異,發(fā)現(xiàn)線索。

    基于相反的思路與方法(圖1),病例對照研究的優(yōu)勢和局限性也與隊列研究正好對應(yīng)。病例對照研究不依賴隨訪,所以實施速度更快、花費(fèi)也往往較低——只要完成研究對象的入選和分組,通常一個簡單的問卷調(diào)查就可以拿到分析所需的所有信息。此外,病例對照研究可以進(jìn)行“一果多因”的評價。在根據(jù)“AMI發(fā)生后30天死亡”確定病例組和對照組后,不僅可以比較β受體阻劑的使用,同時也可以比較氯吡格雷、他汀等其他藥物的使用,以及糖尿病史、既往介入治療史等與結(jié)局的關(guān)系。

    臨床問題:入院后使用β受體阻滯劑可否降低急性心?;颊叩?0天死亡率?

    但病例對照研究最主要的局限性是在回顧性的數(shù)據(jù)收集和結(jié)果分析過程中,很難區(qū)分因素暴露和結(jié)局發(fā)生的先后關(guān)系,所以推論因果關(guān)系時要特別小心。其中典型的例子仍然與“吸煙和肺癌”有關(guān): 1947年,英國的Doll和Hill通過一項病例對照研究證實了罹患肺癌的患者中吸煙的比例更高,于是提出吸煙導(dǎo)致肺癌的觀點(diǎn)[3]。但結(jié)果一發(fā)布就招致了很多質(zhì)疑,其中最主要的是認(rèn)為“抽煙是一個長期習(xí)慣,而肺癌是一種慢性疾病,因此如果發(fā)現(xiàn)肺癌患者吸煙的比例更高,既有可能是吸煙導(dǎo)致了肺癌,也有可能患肺癌后機(jī)體出現(xiàn)了某種特殊的需要,導(dǎo)致患者更愿意吸煙,或更不容易戒煙”。直到有了上面提到的那個隊列研究,才徹底理順了因果推論的時間關(guān)系問題。

    除了時間先后的問題之外,病例對照研究相比于隊列研究更容易受到混雜因素的影響。如果在30天死亡(病例組)與30天未死亡(對照組)的AMI患者的性別比例不同,則很有可能在兩組的比較中發(fā)現(xiàn)吸煙、飲酒等因素的分布差異,從而誤導(dǎo)對危險因素的分析。因此,在對照組入選時,應(yīng)盡可能通過因素匹配確保其與病例組在基本人口學(xué)特征等方面的均衡可比。因素匹配可以選擇個體匹配或群體匹配的方法:個體匹配是針對每一例入選的病例對象,都盡力找到一個與其特征相近的對照對象組成特定的一對;群體匹配只要求兩組最終整體上所匹配因素的分布一致,但對每一例對象的入選過程沒有嚴(yán)格限定。兩種方法都可以有效地控制混雜因素的影響,但在數(shù)據(jù)分析的過程中需要采用不同的統(tǒng)計方法,本文不展開討論。

    4 前瞻性與回顧性

    在上述對隊列研究和病例對照研究的介紹中,已多次提到“前瞻性(prospective)”和“回顧性(retrospective)”研究這一對概念。這似乎讓臨床研究的類型看起來更復(fù)雜了,既然隊列研究是遵循“先因后果”順序的分析,那么“回顧性”隊列研究是什么意思?為什么有一些橫斷面研究會自稱是“回顧性”的?這其中有一些是基本概念的引申和拓展,也有一些是傳統(tǒng)的流行病學(xué)教材所未曾涉及的。

    從傳統(tǒng)流行病學(xué)研究方法的角度來說,“前瞻性”或“回顧性”是針對研究數(shù)據(jù)采集過程而言的,如果所采集的數(shù)據(jù)產(chǎn)生在研究開始之后(如在隨訪過程中收集發(fā)生的臨床結(jié)局),稱為“前瞻性研究”;反之,如果要采集的數(shù)據(jù)產(chǎn)生在研究開始之前(如在問卷調(diào)查中回憶既往的危險因素暴露情況),則稱為“回顧性研究”。由此可見,病例對照研究都是“回顧性”的,而隊列研究大多是“前瞻性”的。然而,也有部分隊列研究可以根據(jù)既往病歷等資料確定研究對象過去的暴露情況,并進(jìn)行分組,而且在研究開始時往往就已經(jīng)掌握了各組的結(jié)局發(fā)生情況,不需要繼續(xù)隨訪(如獲得冠狀動脈支架置入患者的1年復(fù)查結(jié)果后,可以回顧其之前進(jìn)行橈動脈或股動脈介入之間的預(yù)后對比)。它們被稱為“歷史性隊列研究”,或“回顧性隊列研究”。這類研究通過完整可靠的病歷記錄,克服了隊列研究所需隨訪時間長的局限性,特別適合臨床診療措施的效果評價。

    在當(dāng)前方興未艾的臨床注冊登記研究中,一對全新的“前瞻性”和“回顧性”方法的正得到越來越多的關(guān)注。與傳統(tǒng)概念不同,它們針對的是研究對象的入選過程:如果立足持續(xù)的臨床工作,篩選并登記在項目開始后出現(xiàn)的合格對象,稱為“前瞻性研究”;反之,如果根據(jù)既往病歷等資料,確定并登記在項目開始前已出現(xiàn)的合格對象,則稱為“回顧性研究”(如China PEACE[4]回顧性病例登記從設(shè)計類型的角度來說是選擇2001、2006、2011年的AMI住院患者,回顧性地分別開展的3個時間段診療模式和結(jié)果的橫斷面研究)。

    本文的內(nèi)容可以總結(jié)為三點(diǎn):(1)橫斷面研究、隊列研究和病例對照研究是觀察性臨床研究的基本設(shè)計類型。(2)隨機(jī)抽樣、完整隨訪和因素匹配分別是確保三類研究設(shè)計科學(xué)和結(jié)果可靠的核心要求。(3)在臨床研究的數(shù)據(jù)采集和對象入選過程都涉及到前瞻性或回顧性的分類,應(yīng)當(dāng)綜合理解和判斷。

    [1]李希.代表性與可比性——決定臨床研究價值的核心原則. 中國循環(huán)雜志, 2017, 32: 934-936.

    [2]Doll R,Peto R,Wheatley K,et al. Mortality in relation to smoking: 40 years' observations on male British doctors. BMJ, 1994, 309: 901-911.

    [3]Doll R, Hill AB. Smoking and carcinoma of the lung; preliminary report. Br Med J, 1950, 2: 739-748.

    [4]Li J, Li X, Wang Q,et al. ST-segment elevation myocardial infarction in China from 2001 to 2011 (the China PEACE-Retrospective acute myocardial infarction study): a retrospective analysis of hospital data.Lancet, 2015, 385: 441-451.

    100037 北京市,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心血管疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

    李希 助理研究員 博士 主要研究方向為大規(guī)模多中心臨床試驗和醫(yī)療結(jié)果評價研究 Email: xi.li@fwoxford.org

    R54

    C

    1000-3614(2017)10-1028-03

    10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.021

    2017-08-17)

    (編輯:寧田海)

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