中國內(nèi)地35年原發(fā)性惡性心包間皮瘤臨床、影像、病理與預后匯總分析

孔令云，王晶銳，孫蘭蘭，朱維維，呂秀章

中國內(nèi)地35年原發(fā)性惡性心包間皮瘤臨床、影像、病理與預后匯總分析

孔令云，王晶銳，孫蘭蘭，朱維維，呂秀章

目的：探討原發(fā)性惡性心包間皮瘤（PPM）的臨床特點及轉(zhuǎn)歸。

方法：檢索中文數(shù)據(jù)庫收集1981～2015年中國內(nèi)地報道的PPM病例，收集患者的臨床、影像、病理及診斷和治療信息，探討可能影響患者預后的指標。

結果：共檢索到186例患者，男性122例（65.6%），年齡2～79（40.9±14.5）歲。在有記錄的患者中，最常見的癥狀是呼吸困難（108/166，65.1%），17例（10.2%）患者并發(fā)縮窄性心包炎，48例（28.9%）合并心臟填塞。65例誤診病例中，40例（61.5%）誤診為結核性心包炎。94例死亡病例中，30例（31.9%）為住院期間死亡，對86例出院患者中位隨訪6個月，64例（74.4%）患者死亡。以出院后死亡為終點事件，多因素Cox回歸分析未發(fā)現(xiàn)對病死率有預測價值的臨床、影像或病理學指標。

結論：PPM是一種高度侵襲性心包原發(fā)惡性腫瘤，主要累及中壯年男性。病理學結合免疫組化分析有助于確定診斷。該病目前尚缺乏有效的治療手段，個體化、綜合治療有可能改善預后。

間皮瘤；心包；預后

原發(fā)性惡性心包間皮瘤（primary malignant pericardial mesothelioma，PPM）是起源于漿膜心包的惡性間皮瘤，臨床罕見，尸檢率低于0.0022%[1]。以往報道多為個案或單中心系列研究，確診者預后極差[2]。增強對該病的全面認識有助于早期診斷，避免誤診和不恰當?shù)闹委?。本文收?981-01至2015-12我國報道的PPM患者信息，旨在為臨床制定診療決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

資料來源：以 “間皮瘤”、“心包間皮瘤”、“心臟腫瘤”為關鍵詞在中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫檢索，以“pericardial mesothelioma”為關鍵詞在Pubmed檢索，獲取1981-01至2015-12中國報道的PPM病例，包括個案報道、以會議論文形式報道的病例、系列報道中可提取個體信息的部分病例，以及各文章參考文獻部分引用的病例。經(jīng)心包積液細胞學或心包組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)惡性間皮瘤細胞確定診斷。排除胸膜間皮瘤心包轉(zhuǎn)移、重復報道及信息缺乏無法分析的病例；心包積液和胸腔積液同時檢出間皮瘤細胞者且無法確定原發(fā)灶者不納入統(tǒng)計；對來自同一單位或同一報道者的病例，計數(shù)時排除重復病例，但綜合資料完善患者信息。判斷存疑時由另外兩名醫(yī)師協(xié)助判定是否符合入選標準，最終以達成的共同意見為準。

信息采集：采集患者的人口學特征和臨床表現(xiàn)，記錄化驗檢查、X線胸片、心電圖、超聲心動圖、胸部計算機斷層攝影術（CT）、心臟磁共振成像（CMR）、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET-CT）等信息，記錄心包受累、心包穿刺情況、病理分型及免疫組化分析結果。記錄轉(zhuǎn)移和并發(fā)癥情況。記錄誤診情況、確診和治療方法、隨訪時間和結局。除年齡的缺失以平均數(shù)代替外，余缺失信息不納入統(tǒng)計。

統(tǒng)計學分析：采用SPSS 16.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料用均值±標準差或中位數(shù)（范圍）表示，計數(shù)資料用例數(shù)（%）表示；計數(shù)資料的比較用χ2檢驗。Spearman相關分析評估臨床和影像指標與心包縮窄的相關性，利用Cox比例風險模型評估可能影響病死率的臨床、影像和病理學指標。P（雙側）＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

檢索結果及患者一般情況：檢索到118篇相關文獻（241例患者），排除不符合入選標準的病例（28篇文章，55例患者）后，共納入符合入選標準的文章90篇（186例患者）。其中男性122例（65.6%），男女比為 1.9:1（P＜0.01）。年齡 2～79（40.9±14.5）歲，其中1～18歲者11例（5.9%），19～65歲者169例（90.8%），年齡≥66歲者6例（3.2%）。癥狀出現(xiàn)至就診中位時間90天（1天～4年）。

患者的基本臨床特征（表1）：本組從發(fā)病初期至確診的中位時間95天（7～380天）。外科開胸探查116例（62.4%）是本組最常用的診斷方法，11例患者（11/116，9.5%）發(fā)生圍手術期死亡。本組186例患者中181例（97.3%）為生前確診，僅5例（2.7%）為尸檢確診。

表1 原發(fā)性惡性心包間皮瘤患者的臨床特征［例（%）］

輔助檢查：186例患者中有心電圖資料的患者共80例，其中最常見的是ST-T改變（53例，66.2%）、低電壓45例（56.2%）和竇性心動過速29例（36.2%）。有影像檢查記錄的患者共155例，其中超聲心動圖是最常用的檢測方法，患者的影像學特征詳見表2。

心包積液細胞學：在179例對心包進行描述的病例中：除23例（12.8%）未見積液（其中4例手術證實臟、壁層心包粘連、心包腔消失外）；余156例（87.2%）均可見積液，其中大量113例（72.4%），中量27例（17.3%），少量16例（10.2%）。有117例經(jīng)心包穿刺或手術報道積液顏色的病例中，血性占115例（96.6%），2例為淡黃色，2例血性合并膿性積液。119例心包穿刺患者中，53例細胞學陽性（陽性率44.5%）。52例（33.5%）患者同時合并心包和胸腔積液，胸腔積液多為雙側41例（78.8%），也有胸腔積液僅為右側的報道（5例，9.6%）。

表2 原發(fā)性惡性心包間皮瘤患者影像學特征［例（%）］

心包組織病理學：137例患者得到病理學診斷。87例報道解剖類型，其中70例（80.4%）彌漫型，17例（19.5%）局灶型（P＜0.01）。51例報道病理類型，上皮細胞型：26例（50.9%），雙相型：16例（31.4%），肉瘤型：4例（7.8%），其他細胞類型：5例（9.8%）。相關分析顯示，解剖類型與病理類型之間，以及轉(zhuǎn)移與否與病變的解剖或病理類型均無顯著相關性（P＞0.05）。

免疫組化特征：免疫組化分析顯示，96.5%（28/29）的患者細胞角蛋白（CK）陽性，93.7%（15/16）的鈣視網(wǎng)膜蛋白（Calretinin）陽性，92.0%（23/25）的波形蛋白（Vimentin）陽性，84.2%（16/19）的上皮膜蛋白（EMA）陽性。90.5%（19/21）的癌胚抗原（CEA）陰性，10例CD34、5例甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子（TTF）均陰性。

誤診情況：186例患者中，65例報道曾誤診為其他疾?。ㄕ`診率34.9%），且存在同一患者被誤診為多種臨床疾病的情況（88例次）。50例患者為臨床誤診，以結核性心包炎（40/65，61.5%）最常見，其他包括冠心病、心力衰竭、肺癌、淋巴瘤。15例為影像學誤診，以縱隔占位（11/65，16.9%）最常見，其余有誤診為心包囊腫4例、淋巴瘤1例、胸腺增生1例。

并發(fā)癥及轉(zhuǎn)移情況：166例記錄病程演變的報道中，18例（10.8%）患者合并心力衰竭，17例（10.2%）患者并發(fā)縮窄性心包炎，48例（28.9%）患者合并心臟填塞。相關分析顯示，心臟填塞與患者有無心包積液、心包壁增厚、解剖和病理類型均無顯著相關性（P＞0.05）。但心包明顯增厚者并發(fā)縮窄性心包炎的比率顯著高于無增厚者（35% vs. 3.3%，P＜0.01）。125例經(jīng)手術探查和尸檢的患者中，26例（20.8%）向鄰近大血管蔓延：10例上腔靜脈，3例下腔靜脈，4例肺動脈、2例肺靜脈、6例主動脈及1例冠狀動脈。10例報道發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，1例乳房浸潤，并有1例肝臟、2例腎臟（左、右各1例）、1例盆腔轉(zhuǎn)移報道。

治療和預后：在136例報道了治療方案的病例中：手術82例（60.3%），全身化療12例（8.8%）、心包內(nèi)化療9例（6.6%）、對癥治療33例（24.3%）。117例記錄患者結局的報道中，死亡94例（80.3%）：30例（31.9%）于住院期間死亡，64例（68.1%）為隨訪期間死亡。出院后隨訪的86例患者中，中位隨訪6個月（1個月～10年），64例（74.4%）的患者死亡。僅28例報道死因，其中心力衰竭18例（64.3%）最常見，其他有心臟填塞、心律失常、多器官功能衰竭和猝死。

生存分析（表3）：以出院后死亡為終點事件，將可能影響預后的臨床、影像和病理學指標納入生存分析，單因素Cox回歸分析未顯示可能影響預后的指標（P均＞0.05），將臨床可能影響預后的指標（年齡、心臟填塞、心力衰竭、轉(zhuǎn)移、治療）納入多因素回歸分析模型，結果仍未顯示有統(tǒng)計學意義的指標。

表3 影響原發(fā)性惡性心包間皮瘤患者預后的臨床和病理因素分析

3 討論

PPM是非常罕見但又具有高度侵襲性的心包原發(fā)惡性腫瘤[3]，國內(nèi)有學者總結1960～1989年國內(nèi)報道的PPM病例，僅納入23例患者[4]。本組數(shù)據(jù)為目前納入PPM病例數(shù)較多的一項研究，對PPM的臨床、影像、病理、免疫組化及治療和預后特征進行了系統(tǒng)總結和分析，結果有助于增強臨床內(nèi)科、外科、影像學和病理學醫(yī)師對該病的全面認識。

3.1 臨床表現(xiàn)

3.1.1 一般情況：本研究顯示，PPM更易累及男性，男女患病比率近2:1，與國外報道的比例接近[5]，明顯低于國內(nèi)既往報道的4.7:1[4]，提示女性發(fā)病可能有增加趨勢。該病各個年齡層均可累及，絕大多數(shù)為中壯年，與國內(nèi)早先報道一致[4]，較國外發(fā)病更年輕[5]。本研究顯示，PPM最常見的癥狀是呼吸困難，可能與血性心包積液及心包壁增厚致心包腔壓力增加、腫瘤對心肌的浸潤、心臟舒縮受限、心功能異常和肺淤血有關，并發(fā)的胸腔積液也可致呼吸困難。胸痛可能與心包腔壓力增加及腔內(nèi)腫瘤壞死、炎癥致神經(jīng)受損有關，也有報道腫瘤壓迫冠狀動脈繼發(fā)缺血性胸痛[6]。有研究顯示，近10%的患者可出現(xiàn)全身癥狀，如發(fā)熱、乏力、盜汗、消瘦，甚至惡液質(zhì)等[7]，可能與腫瘤出血、壞死后瘤細胞進入血液循環(huán)引起的全身非特異性反應有關。本組有1例既往有結核病史[8]，提示既往有結核病史不能排除PPM診斷。僅一例報道既往有瓷磚接觸史，無法確定石棉暴露與本病發(fā)生的關系。

3.1.2 并發(fā)癥與轉(zhuǎn)移：本研究顯示，心臟填塞或縮窄性心包炎在PPM并不少見[9-11]，與國外報道一致[12,13]。提示心臟填塞或縮窄性心包炎是PPM重要的血流動力學并發(fā)癥，臨床遇到有此兩種表現(xiàn)的患者，應進一步明確病因，而不應止步于血流動力學診斷。此外，瘤細胞可浸潤心肌，引起室壁運動障礙，甚至心力衰竭[14]。周磊等[14]報道一例77歲老年男性，胸痛伴心電圖、心肌酶改變和猝死，病理證實廣泛心肌壞死間有大量間皮瘤細胞。有研究顯示，PPM向鄰近大血管的蔓延常見，在手術及尸檢證實的PPM患者中，超過20%的病變可見腫瘤向心底大血管蔓延包繞[15]。心外轉(zhuǎn)移亦不少見，最常見的是胸膜，肺、乳房、腹腔和盆腔轉(zhuǎn)移均有報道[6,16,17]。

3.2 輔助檢查

3.2.1 心電圖與X線胸片：本研究顯示PPM無特異的心電圖改變，與既往報道一致[4]。X線胸片表現(xiàn)與腫瘤部位、大小、心包積液量及是否胸腔轉(zhuǎn)移等因素有關[18,19]。

3.2.2 心臟影像學檢查：本研究顯示，超聲心動圖是PPM最常用的評估手段。心包積液是超聲心動圖最常見的征象，且多數(shù)為大量積液，具有穿刺后生長迅速的特點。需注意的是，瘤體較大，發(fā)生壞死、液化、囊性變后在超聲心動圖上也可表現(xiàn)為“大量積液”。陳穎敏等[9]報道一例40歲女性，術前超聲心動圖提示大量積液，但兩次超聲引導下心包穿刺及術中探查均未抽出積液，手術證實超聲心動圖所謂積液實為腫瘤組織。

胡偉建等[20]總結PPM的超聲心動圖特征包括：（1）大量血性心包積液；（2）心包內(nèi)團塊及索條狀回聲，典型征象為回聲較均勻的空心環(huán)團塊，伴有致密的索條樣回聲；（3）心臟填塞。但本研究顯示，不到40%的超聲心動圖可同時顯示心包積液和腫塊，不到10%的患者同時顯示心包積液、腫塊及心包壁增厚。提示超聲心動圖診斷PPM的準確性有限，但可同時評價病變對心臟血流動力學和室壁運動的影響，是其他檢查無法替代的。

心臟CT對心包積液、心包壁及腫物侵襲性的判斷均優(yōu)于超聲心動圖，增強掃描可評價大血管侵犯情況。本組41例CT檢查中，近40%的患者（15例，36.6%）曾誤診為縱隔占位，僅2例曾考慮PPM，提示CT診斷PPM仍需積累經(jīng)驗。CMR軟組織對比分辨率高，可對心包積液和腫瘤性質(zhì)、心肌浸潤深度及范圍進行較可靠的判斷[18]。PET-CT可同時評估病變代謝狀態(tài)，也是很有價值的評估手段[7]。

3.2.3 心包穿刺及積液細胞學檢查：本研究也顯示，心包穿刺對緩解癥狀、協(xié)助診斷和腔內(nèi)治療均有一定價值。本組細胞學陽性的患者中至少15%的患者經(jīng)多次檢查，提示反復多次檢查有助于提高惡性間皮瘤細胞的檢出率。對穿刺后短期內(nèi)積液再次大量積聚的患者，置管引流可避免反復穿刺損傷、方便及時引流、改善患者癥狀[21]。

3.3 心包組織病理學檢查及免疫組化分析：既往報道70%～80%的惡性間皮瘤患者死后確診[16]，本組大多數(shù)（181例，97.3%）生前確診，提示國內(nèi)對該病的認識和診斷水平已有很大提高。不到10%的患者經(jīng)心包活檢確診，但有作者認為，活檢可能難以達到心包且取材很少，可致假陰性[19]。對不明原因心包病變者，尸檢也是重要的確診手段。

本研究也證實免疫組化有助于協(xié)助診斷[17]，尤其是鑒別上皮型PPM和腺癌心包轉(zhuǎn)移。但國外也有PPM與原發(fā)性肺腺癌并發(fā)的報道[22]。聯(lián)合特殊染色有助鑒別診斷[17]。

3.4 誤診分析

本研究顯示，34.9%的患者存在誤診，考慮到部分病例未敘述就診經(jīng)過，這一比例可能被嚴重低估。本組結核性心包炎是最常誤診的疾?。?1.5%），所有診斷為結核性心包炎的患者均接受了抗癆治療，但效果不佳[10,11,23]甚至反而加重[9]，提示及時正確診斷、避免不恰當?shù)闹委煹闹匾?。有報?3.1%的誤診來自影像學檢查，以縱隔占位為主[15,19,24]。提示影像醫(yī)師對心包病變的病因診斷應慎重，臨床醫(yī)師對影像報道也應有正確認識，以影像結果為參考、結合多種指標、以病理為標準。

3.5 預后與治療

本研究證實了PPM的高度侵襲性：住院死亡率超過30%，出院后6個月死亡率近75%。盡管多因素Cox回歸分析未證實治療可能改善患者預后，但有個案報道顯示早期、綜合、個體化治療有可能改善預后[25-27]，與國外報道一致[28]。

3.6 局限性

由于該病臨床罕見，僅能對已發(fā)表的有限病例進行回顧性分析，無法明確本病病因、危險因素或預測其發(fā)病率、病死率。部分缺失值可能影響分析結果。在國內(nèi)開展PPM的注冊研究，有望積累更多更可靠的信息。

總之PPM是一種罕見但具高度侵襲性的心包原發(fā)惡性腫瘤，主要侵犯中壯年男性，缺乏特異的臨床和影像表現(xiàn)，病理檢查結合免疫組化是診斷的金標準，目前尚缺乏有效的治療方法。

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Clinical, Imaging, Pathological and Prognostic Analysis of Primary Malignant Pericardial Mesothelioma in Inland China: A 35-year Review

KONG Ling-yun, WANG Jing-rui, SUN Lan-lan, ZHU Wei-wei, LV Xiu-zhang.
Department of Echocardiography, Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University, Beijing (100020), China
Corresponding Author: LV Xiu-zhang, Email: lvxzcyh@163.com

Objectives: To explore the clinical feathers and prognosis of primary malignant pericardial mesothelioma (PPM)reported in inland China.

Methods: We searched Chinese data bases and collected medical records of PPM from 1981 to 2015 for patients’clinical, imaging, pathological, diagnostic and therapeutic information to explore the possible impact factors for prognosis.

Results: A total of 186 patients were enrolled including 122 (65.6%) male, the mean age was (40.9±14.5) years at the range of (2-79) years. There were 108/166 (65.1%) patients suffered from dyspnea which was the most common symptom,17 (10.2%) were complicated with cardiac tamponade and 48 (28.9%) complicated with constrictive pericarditis. 65 patients were misdiagnosed and 40 (61.5%) of them were diagnosed for tubercular pericarditis. 94 patients died and 30 (31.9%) of them died during hospitalization. 86 patients were discharged and received the follow-up study at the median of 6 months,64 (74.4%) of them died. Multivariate Cox regression analysis did not find the meaningful clinical, imaging or pathological parameters to predict patients’ mortality.

Conclusion: PPM is a rare and highly aggressive pericardial malignant tumor, mainly involving middle-age males.Pathological combining immunohistochemical examinations are helpful for PPM diagnosis. Effective therapy has been lacking and comprehensive individualized therapy may improve the patients’ prognosis.

Mesothelioma; Pericardium; Prognosis

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:1005.)

100020 北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院 心臟中心 心臟超聲科（孔令云、孫蘭蘭、朱維維、呂秀章）；北京市大興區(qū)人民醫(yī)院 心內(nèi)科（王晶銳）

孔令云 住院醫(yī)師 博士 主要從事心血管疾病的超聲診斷與評估研究 Email: lingyunkong@126.com 通訊作者：呂秀章 Email：lvxzcyh@163.com

R541.4

A

1000-3614（2017）10-1005-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.016

2016-10-25）

（編輯：梅平）