腫瘤化療相關(guān)止吐指南依從性研究進(jìn)展

張 濱，李曉玲

腫瘤化療相關(guān)止吐指南依從性研究進(jìn)展

張 濱，李曉玲*

化療所致惡心嘔吐對(duì)腫瘤患者的情感、社會(huì)和體力功能會(huì)產(chǎn)生明顯的負(fù)面影響，降低患者的生活質(zhì)量和對(duì)化療的依從性。國(guó)內(nèi)外均已發(fā)布腫瘤相關(guān)止吐指南，提高指南依從性可提高止吐效果和經(jīng)濟(jì)性。為了解醫(yī)務(wù)人員對(duì)指南的依從程度，以及指南依從對(duì)止吐效果的影響，本文對(duì)國(guó)內(nèi)外腫瘤化療相關(guān)止吐指南的依從性研究進(jìn)行綜述。

腫瘤；止吐；依從性；化療所致惡心嘔吐

0 引言

化療所致惡心嘔吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)對(duì)腫瘤患者的情感、社會(huì)和體力功能會(huì)產(chǎn)生明顯的負(fù)面影響，降低患者的生活質(zhì)量和對(duì)化療的依從性[1-2]。安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適當(dāng)?shù)仡A(yù)防和治療腫瘤化療相關(guān)的惡心嘔吐，將為腫瘤化療的順利進(jìn)行提供保障。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外腫瘤化療相關(guān)止吐指南、指南依從性現(xiàn)狀、指南依從性對(duì)止吐效果和經(jīng)濟(jì)性的影響、非依從指南方案(Guideline-inconsistent CINV prophylaxis，GICP)分類(lèi)、提高CINV指南依從性的方法等進(jìn)行綜述，以促進(jìn)腫瘤化療患者的合理用藥，保障腫瘤患者化療的順利進(jìn)行，提高腫瘤患者的生活質(zhì)量。

1 腫瘤化療相關(guān)止吐指南

目前，國(guó)內(nèi)外均已發(fā)布關(guān)于腫瘤化療相關(guān)止吐指南，包括美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN，National Comprehensive Cancer Network)發(fā)布的《NCCN臨床指南：止吐(2016版)》[3]、癌癥支持療法多國(guó)學(xué)會(huì)(MASCC)/歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)發(fā)布的《放化療相關(guān)性惡心嘔吐以及晚期腫瘤患者惡心嘔吐的預(yù)防(2016版)》[4]，以及中國(guó)抗癌學(xué)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)(CRPC)和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物安全管理專(zhuān)家委員會(huì)(ASMC)發(fā)布的《腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南(2014版)》[1]。目前，我國(guó)止吐指南中，臨床常用的6類(lèi)止吐藥包括5-HT3受體拮抗劑(5-HT3RA)(昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、托烷司瓊、帕洛諾司瓊、雷莫司瓊、阿扎司瓊)、糖皮質(zhì)激素(地塞米松)、NK-1受體拮抗劑(NK-1RA)(阿瑞匹坦、福沙匹坦)、多巴胺受體阻滯劑(甲氧氯普胺)、精神類(lèi)藥物(氟哌啶醇、奧氮平、勞拉西泮、阿普唑侖)和吩噻嗪類(lèi)(氯丙嗪、苯海拉明、異丙嗪)。各國(guó)循證指南推薦的CINV預(yù)防方案略有差別，現(xiàn)將3個(gè)指南的推薦方案進(jìn)行總結(jié)對(duì)比，見(jiàn)表1。

各國(guó)指南均指出了CINV的分類(lèi)、抗腫瘤藥物的催吐性分級(jí)、各類(lèi)別CINV的預(yù)防和治療推薦方案及各類(lèi)止吐藥物的推薦劑量。在藥物治療方面，指南對(duì)各止吐藥的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、用法用量、不良反應(yīng)及處理方案、監(jiān)護(hù)注意事項(xiàng)及藥物相互作用進(jìn)行了綜述。止吐指南為臨床醫(yī)生提供了腫瘤各類(lèi)化療患者止吐治療的推薦方案，為臨床藥師提供了醫(yī)囑審核、用藥監(jiān)護(hù)等藥學(xué)服務(wù)的循證證據(jù)。

表1 CINV指南推薦預(yù)防方案對(duì)比

注：DXM：地塞米松；H2RA：H2受體拮抗劑；PPI：質(zhì)子泵抑制劑；AC：給予乳腺癌患者的蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療方案。*H2RA或PPI選擇性用于有胃部疾病的患者；#：NK-1RA僅選擇性用于有中度催吐風(fēng)險(xiǎn)的部分患者，如卡鉑≥300 mg/m2、環(huán)磷酰胺≥600～1 000 mg/m2、阿霉素≥50 mg/m2。①若第1天給予阿瑞匹坦，第2～3天仍需繼續(xù)給予阿瑞匹坦；若第1天給予福沙匹坦或羅拉匹坦，第2～3天無(wú)需再繼續(xù)給予NK-1RA。②若第1天使用包含奧氮平止吐方案(奧氮平+帕洛諾司瓊+DXM)，第2～3天給予單獨(dú)奧氮平方案。③若第1天未給予NK-1RA，第2～3天只給予5-HT3RA或地塞米松；若第1天給予阿瑞匹坦，第2～3天給予阿瑞匹坦±DXM；若第1天給予福沙匹坦或羅拉匹坦，則第2～3天無(wú)需繼續(xù)給予NK-1RA，給予±DXM。④若第1天給予妥奈匹坦+DXM，第2～3天給予±DXM。⑤若第1天給予奧氮平+帕洛諾司瓊+DXM，第2～3天只需給予奧氮平

2 指南依從性現(xiàn)狀

在歐洲研究中，Burmeister等[5]納入了299例初次接受化療的患者進(jìn)行了指南依從性的回顧性分析。結(jié)果表明，依據(jù)ESMO/MASCC指南，預(yù)防急性CINV的指南依從率為61%，其中NK-1RA、5-HT3RA和糖皮質(zhì)激素的處方依從率分別為83%、82%、85%。而預(yù)防延遲性CINV的指南依從率僅為11%，其中NK-1RA、5-HT3RA和糖皮質(zhì)激素的處方依從率分別為70%、11%、61%。該研究還針對(duì)高、中、低催吐風(fēng)險(xiǎn)患者分別統(tǒng)計(jì)了各組止吐方案指南的依從情況，結(jié)果表明，在高度催吐風(fēng)險(xiǎn)化療(High emetogenic chemotherapy，HEC)組中，化療第1天急性CINV的指南依從率為71%，29%沒(méi)有依從指南的情況主要為阿瑞匹坦的不合理使用；而化療第2、3天的延遲性CINV的指南依從率僅為20%和35%，主要是由于持續(xù)5-HT3RA的使用(指南推薦5-HT3RA 僅用于HEC急性CINV的預(yù)防，延遲性階段即化療第2～4天應(yīng)給予地塞米松預(yù)防方案)。在中度催吐風(fēng)險(xiǎn)化療(Moderate emetogenic chemotherapy，MEC)組中，化療第1天急性CINV的指南依從率為66%；而化療第2、3天的延遲性CINV的指南依從率僅為33%和52%，主要是由于60例患者中有42例患者在化療第2天給予5-HT3RA，在化療第3天仍然加用糖皮質(zhì)激素(指南推薦在MEC延遲性階段不常規(guī)推薦使用止吐預(yù)防方案，只有在延遲性階段使用已知其潛在催吐風(fēng)險(xiǎn)的藥物時(shí)，如：奧沙利鉑、多柔比星、環(huán)磷酰胺，才考慮在化療第2、3天使用地塞米松)。在低度催吐風(fēng)險(xiǎn)化療(Low emetogenic chemotherapy，LEC)組中，指南依從率僅為11% (6/54)，其中39例不依從的情況為聯(lián)合使用5-HT3RA和糖皮質(zhì)激素，17例和9例分別在化療第2天和第3天給予5-HT3RA預(yù)防延遲性嘔吐，1例在化療第3天給予NK-1RA(指南推薦LEC采用5-HT3RA或地塞米松或氧氯普胺單藥治療CINV，不推薦常規(guī)預(yù)防CINV)。Aapro等[6]在化療第1個(gè)周期共納入了991例患者，整個(gè)研究周期的指南依從率為29%，急性和延遲性階段的指南依從率分別為55%和46%。

Encinosa等[7]納入了678 220例腫瘤化療患者，結(jié)果表明，24.1% (163 451例)的患者出現(xiàn)止吐藥過(guò)度使用情況，HEC組止吐藥的過(guò)度使用率最高(32.4%，106 795例)。Gilmore等[8]研究納入4個(gè)中心的1 295例患者，NCCN指南依從率為57.3%。Affronti等[9]報(bào)道，MEC止吐方案的指南依從率為58%。

蔣剛等[10]研究納入了147例非小細(xì)胞肺癌化療患者，止吐藥應(yīng)用方案符合美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN2011)止吐治療指南的比例僅為16.33%。

綜上，在國(guó)內(nèi)外CINV的臨床實(shí)踐中，止吐指南依從率整體較低，并且延遲性嘔吐的指南依從率低于急性嘔吐。對(duì)于高、中、低不同催吐風(fēng)險(xiǎn)的化療止吐，急性和延遲性CINV止吐方案的不依從情況各有不同，以上臨床研究分別統(tǒng)計(jì)出各階段主要存在的不依從情況，提示臨床醫(yī)師和藥師要加以重視。

3 提高指南依從性可提高止吐效果和經(jīng)濟(jì)性

Affronti等[9]干預(yù)研究顯示，通過(guò)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)對(duì)MEC的CINV止吐方案干預(yù)1個(gè)月后，指南依從率由58%升至90%，腫瘤醫(yī)師臨床實(shí)踐的反饋顯示，急性、延遲性CINV的完全有效率(無(wú)嘔吐或解救治療)分別為75%和84%(歷史數(shù)據(jù)顯示，干預(yù)前CINV的完全有效率為55%)。Gilmore等[8]研究表明，在HEC接受化療后5 d里，依從指南(Guideline-consistent CINV prophylaxis，GCCP)組無(wú)CINV的發(fā)生率(53.4%)高于GICP組(43.8%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。Aapro等[6]發(fā)現(xiàn)，在第1個(gè)周期化療(HEC/MEC)的最初120 h (5 d)內(nèi)，GCCP組的完全有效率(無(wú)嘔吐或解救治療)比GICP組高10%，認(rèn)為止吐完全有效率提高10%具有臨床意義。在控制混雜因素后，GCCP組仍可提高止吐效果。Fujii等[11]的干預(yù)研究納入了64例結(jié)直腸癌化療患者，結(jié)果顯示，干預(yù)組的指南依從率升至89%，盡管干預(yù)后使用地塞米松的劑量為4 mg(低于指南推薦的8 mg)，但延遲性嘔吐(化療后2～5 d)的完全有效率從54%升至74% (P<0.05)。

Encinosa等[7]納入了678 220例腫瘤化療患者，結(jié)果表明，止吐藥的過(guò)度使用顯著提高了化療成本，減少止吐藥過(guò)度使用，可節(jié)約6.1% (5.8%～6.4%)的化療藥物費(fèi)用。Aapro等[6]研究表明，化療后5 d內(nèi)，與GICP組比較，GCCP組醫(yī)生查房時(shí)間、次數(shù)及住院天數(shù)均減少(P<0.05)。

4 GICP分類(lèi)

Abunahlah等[12]研究表明，GICP主要包括用量不適宜(用量過(guò)強(qiáng)、用量過(guò)弱)、止吐方案過(guò)強(qiáng)、止吐方案過(guò)弱、止吐方案不適宜等。該研究采用MASCC/ESMO (2014版)指南進(jìn)行評(píng)價(jià)。①用量不適宜主要出現(xiàn)在急性嘔吐階段(急性階段70%，延遲性階段4%)。用量過(guò)弱為對(duì)急性嘔吐階段患者給予單一劑量16 mg地塞米松(指南推薦為20 mg)；用量過(guò)強(qiáng)為聯(lián)合給予阿瑞匹坦和地塞米松8 mg 2次/d(指南推薦，聯(lián)合阿瑞匹坦給藥時(shí)，地塞米松應(yīng)為8 mg 1次/d)。②止吐方案過(guò)強(qiáng)主要出現(xiàn)在急性嘔吐階段(急性階段55%，延遲性階段33%)，表現(xiàn)為對(duì)于LEC的急性CINV患者的急性、延遲性階段給予格拉司瓊聯(lián)合地塞米松方案(指南推薦LEC患者無(wú)需給予預(yù)防CINV)。③止吐方案過(guò)弱主要出現(xiàn)在急性嘔吐階段(急性階段35%，延遲性階段25%)，表現(xiàn)為對(duì)于MEC的急性CINV患者未給予帕洛諾司瓊(指南推薦對(duì)于MEC的急性CINV患者應(yīng)給予地塞米松聯(lián)合5-HT3RA)，對(duì)于延遲性CINV患者未給予地塞米松預(yù)防(指南推薦對(duì)于MEC的延遲性CINV患者應(yīng)在化療后第2、3天給予地塞米松預(yù)防CINV)。④止吐方案不適宜主要出現(xiàn)在延遲性嘔吐階段(65%)，表現(xiàn)為對(duì)于所有催吐風(fēng)險(xiǎn)的延遲性CINV患者均給予5-HT3RA(如：格拉司瓊)(指南推薦對(duì)于延遲性CINV患者應(yīng)給予地塞米松預(yù)防CINV)，雖然5-HT3RA是MEC和HEC急性CINV的常用預(yù)防用止吐藥，但在延遲性CINV(尤其是包含鉑類(lèi)化療方案)中地塞米松更有效[13]。

5 如何提高CINV指南依從性

提高指南依從性的主要措施包括：對(duì)腫瘤醫(yī)生開(kāi)展止吐指南培訓(xùn)，并為醫(yī)生提供可提高有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性的臨床證據(jù)；臨床醫(yī)生、護(hù)士、藥師合作，共同制定化療患者止吐方案、護(hù)理方案和藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案；由管理者制定提高指南依從性的規(guī)章制度等[14-16]。

藥師對(duì)化療期間合理使用止吐藥提出建議：①明確具有致吐風(fēng)險(xiǎn)的化療方案。具有最高致吐風(fēng)險(xiǎn)的化療藥物決定了整個(gè)治療的致吐水平[17]。②預(yù)防性止吐治療至關(guān)重要。避免針對(duì)高致吐風(fēng)險(xiǎn)患者過(guò)度用藥。因此，必須在化療前精心制定預(yù)防止吐方案。③建議臨床醫(yī)生根據(jù)化療相關(guān)止吐指南推薦合理選用止吐方案、用法用量及療程。④化療過(guò)程中，臨床醫(yī)生和藥師要對(duì)患者CINV情況進(jìn)行定期監(jiān)護(hù)，根據(jù)患者CINV反饋情況調(diào)整止吐方案[18]。⑤臨床藥師要積極參與止吐方案的制定，并做好個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

6 結(jié)語(yǔ)

依從指南可以提高患者的止吐效果，節(jié)約治療成本，為患者能夠順利地完成化療提供保障。但臨床實(shí)踐中，CINV止吐治療方案的指南依從率不高，因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視這項(xiàng)工作，在規(guī)范治療原發(fā)腫瘤的同時(shí)，對(duì)CINV的輔助治療提高關(guān)注，依據(jù)臨床循證指南和患者的實(shí)際情況給予合理的止吐方案，以提高藥物治療的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，改善患者的生活質(zhì)量。

[1] 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì),中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物安全管理專(zhuān)家委員會(huì).腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南(2014版)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2014,19(3):263-273.

[2] Bloechl-Daum B,Deuson RR,Mavros P,et al.Delayed nausea and vomiting continue to reduce patients′ quality of life after highly and moderately emetogenic chemotherapy despite antiemetic treatment[J].J Clin Oncol,2006,24(27):4472-4478.

[3] NCCN Clinical Practice guidelines in oncology:antiemesis.Version 1[EB/OL].2016.http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf.

[4] Roila F,Warr D,Hesketh PJ,et al.2016 updated MASCC/ESMO consensus recommendations:prevention of nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy[J].Support Care Cancer,2017,25(1):289-294.

[5] Burmeister H,Aebi S,Studer C,et al.Adherence to ESMO clinical recommendations for prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting[J].Support Care Cancer，2012,20(1):141-147.

[6] Aapro M,Molassiotis A,Dicato M,et al.The effect of guideline-consistent antiemetic therapy on chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV):the Pan European Emesis Registry (PEER)[J].Ann Oncol,2012,23(8):1986-1992.

[7] Encinosa W,Davidoff AJ.Changes in antiemetic overuse in response to choosing wisely recommendations[J].JAMA Oncol,2017,3(3):320-326.

[8] Gilmore JW,Peacock NW,Gu A,et al.Antiemetic guideline consistency and incidence of chemotherapy-induced nausea and vomiting in US community oncology practice:INSPIRE Study[J].J Oncol Pract,2014,10(1):68-74.

[9] Affronti ML,Schneider SM,Herndon JE,et al.Adherence to antiemetic guidelines in patients with malignant glioma:a quality improvement project to translate evidence into practice[J].Support Care Cancer,2014,22(7):1897-1905.

[10]蔣剛,王怡鑫,鐘長(zhǎng)珍,等.147例非小細(xì)胞肺癌化療患者止吐藥應(yīng)用調(diào)查分析[J].腫瘤預(yù)防與治療,2012,25(4):230-232,252.

[11]Fujii H,Iihara H,Ishihara M,et al.Improvement of adherence to guidelines for antiemetic medication enhances emetic control in patients with colorectal cancer receiving chemotherapy of moderate emetic risk[J].Anticancer Res,2013,33(12):5549-5556.

[12]Abunahlah N,Sancar M,Dane F,et al.Impact of adherence to antiemetic guidelines on the incidence of chemotherapy-induced nausea and vomiting and quality of life[J].Int J Clin Pharm,2016,38(6):1464-1476.

[13]Geling O,Eichler HG.Should 5-hydroxytryptamine-3 receptor antagonists be administered beyond 24 hours after chemotherapy to prevent delayed emesis? Systematic re-evaluation of clinical evidence and drug cost implications[J].J Clin Oncol,2005,23(6):1289-1294.

[14]Grunberg SM.Obstacles to the implementation of antiemetic guidelines[J].J Natl Compr Canc Netw,2009,7(5):601-605.

[15]Roila F.Transferring scientific evidence to oncological practice:a trial on the impact of three different implementation strategies on antiemetic prescriptions[J].Support Care Cancer,2004,12(6):446-453.

[16]Mertens WC,Higby DJ,Brown D,et al.Improving the care of patients with regard to chemotherapy-induced nausea and emesis:the effect of feedback to clinicians on adherence to antiemetic prescribing guidelines[J].J Clin Oncol,2003,21(7):1373-1378.

[17]尹月,邱新野,牛文敬,等.臨床藥師在腫瘤科止吐藥合理使用中的作用[J].實(shí)用藥物與臨床,2014,17(5):603-606.

Researchprogressonthecomplianceofchemotherapy-relatedantiemeticguidelines

ZHANG Bin,LI Xiao-ling*

(Department of Pharmacy,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China)

Chemotherapy-induced nausea and vomiting has a significantly negative impact on the emotional,social and physical functions of cancer patients,and can lower patients′ quality of life and compliance with chemotherapy.Antiemetic guidelines were published both at home and abroad.Improving adherence to guidelines can enhance the effectiveness and economy of antiemetic use.This paper is written to find the situation of adherence to the guidelines and its effect on the outcome of antiemetic use.

Tumor;Antiemetic;Adherence;Chemotherapy-induced nausea and vomiting

2017-03-15

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100053

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201710027