自擬養(yǎng)陰解毒湯治療鼻咽癌放療致急性放射性口腔黏膜炎的臨床觀察*

鹿 紅 張 燕 宋 威 趙 迪△

（1.南京中醫(yī)院大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京210029；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇省人民醫(yī)院，江蘇 南京21000）

·臨床觀察·

自擬養(yǎng)陰解毒湯治療鼻咽癌放療致急性放射性口腔黏膜炎的臨床觀察*

鹿 紅1張 燕2△宋 威1趙 迪1△

（1.南京中醫(yī)院大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京210029；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇省人民醫(yī)院，江蘇 南京21000）

目的觀察自擬養(yǎng)陰解毒湯治療鼻咽癌放療過(guò)程中所致急性放射性口腔黏膜的臨床效果并探討其機(jī)制。方法將根治性放療鼻咽非角化性鱗癌患者64例采用簡(jiǎn)單隨機(jī)法分為治療組與對(duì)照組各32例，治療組于放療前1周即開(kāi)始服用養(yǎng)陰解毒湯；對(duì)照組以地塞米松加利多卡因加重組人粒細(xì)胞集落刺激因子加維生素B12混合溶液漱口，自放療開(kāi)始至放療結(jié)束，期間兩組進(jìn)行療效對(duì)照觀察；并通過(guò)檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）指標(biāo)客觀檢測(cè)炎癥反應(yīng)情況。結(jié)果治療組急性放射性口腔黏膜炎的發(fā)病率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組總有效率為96.88%，高于對(duì)照組的67.74%（P＜0.05）；同時(shí)養(yǎng)陰解毒湯處理組血清CRP、TGF-β1及IL-6明顯較對(duì)照組降低（P＜0.05）。結(jié)論養(yǎng)陰解毒湯防治放射性口腔黏膜炎效果良好。

養(yǎng)陰解毒湯 急性口腔炎 放射療法

全世界范圍內(nèi)鼻咽癌地區(qū)主要集中在亞洲，中國(guó)是其中的高發(fā)地區(qū)之一，尤其以長(zhǎng)江以南的南方地區(qū)為甚。放射治療是鼻咽癌的最重要治療手段，但X-射線照射腫瘤過(guò)程中無(wú)法避免地要經(jīng)由口腔黏膜，故而繼發(fā)嚴(yán)重的急性放射口腔黏膜炎；其中這些口腔黏膜炎中的重癥患者極有可能因劇烈疼痛、無(wú)法進(jìn)食等繼發(fā)狀況導(dǎo)致中斷或無(wú)法完成放射治療，極大影響鼻咽癌患者總生存率[1-2]。因此，預(yù)防或減輕由放射治療起的口腔黏膜反應(yīng)，特別是運(yùn)用中醫(yī)中藥方法預(yù)防及治療急性放射性口腔黏膜炎，一直是臨床醫(yī)師研究的熱點(diǎn)[3-4]。本文總結(jié)近年筆者所在醫(yī)院放療科在鼻咽癌患者放療中全程應(yīng)用自擬養(yǎng)陰解毒湯減煎劑的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡25～79歲；經(jīng)病理學(xué)診斷確診為鼻咽癌患者，剔除M1期患者（依據(jù)2008中國(guó)鼻咽癌分期，分為T(mén)：腫塊的大小。N：區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。M：有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，分Ⅰ～Ⅳ期）；符合我國(guó)急性放射性口腔黏膜損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；患者一般情況評(píng)估以卡氏（karnofsky）評(píng)分為準(zhǔn)，評(píng)分大于≥80分，總平均88.5分；同意接受本治療方案；初次治療，即為治療前未經(jīng)過(guò)任何放、化療；放療前無(wú)明顯口腔咽喉炎癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：有心血管循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、精神及神經(jīng)系統(tǒng)及全身免疫系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：治療期間未經(jīng)許可自行使用其他藥物，導(dǎo)致無(wú)法判定本研究治療效果者；或要檢查結(jié)果資料不全所致治療效果無(wú)法客觀評(píng)估。

1.2 臨床資料 入組病例來(lái)自江蘇省中醫(yī)院放療科自2015年1月至2016年3月期間經(jīng)病理學(xué)明確診斷為鼻咽非角化性鱗癌而收住入院行根治性放療的住院患者，共計(jì)64例?；颊咭话闱闆r卡氏評(píng)分均≥80分。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)法隨機(jī)分為兩組。治療組32例，男性21例，女性11例；年齡25～69歲，平均54.30歲。對(duì)照組32例，男性22例，女性10例；年齡29～75歲，平均53.10歲。兩組臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 放射治療：所有病例均予目前國(guó)內(nèi)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）；本觀察中放射治療機(jī)器為美國(guó)原裝進(jìn)口VARIAN-ix系列醫(yī)用電子直線加速器，并配有先進(jìn)的多葉準(zhǔn)直器（MLC-60）、性能可靠的錐形束CT（CBCT）驗(yàn)證系統(tǒng)，以上均能保準(zhǔn)患者精準(zhǔn)照射，特別是在首次治療及后續(xù)每周通過(guò)CBCT驗(yàn)證系統(tǒng)保證了患者治療期間的照射精度；物理計(jì)劃系統(tǒng)采用Varian Eclipse8.6計(jì)劃系統(tǒng)；每次DT 1.80～2.18Gy，每周照射5次。鼻咽部照射總劑量為32～36次，共66～72 Gy；頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶根治劑量為64～66 Gy/30～33次。共60～66 Gy；頸部淋巴結(jié)區(qū)域預(yù)防劑量為28次，共50.4 Gy。同期化學(xué)治療：TP方案2周期 （紫杉醇d1，120 mg；d8，90mg+奈達(dá)鉑40mg d2～4）。 治療組：患者從入院放療第1日開(kāi)始配合口服自擬養(yǎng)陰減毒湯加減煎劑，每日1劑，上午和下午各1次。本方參照《小兒藥證直訣》中經(jīng)典名方：主以六味地黃丸為整方基礎(chǔ)，其主要組份為：生地黃12 g，山茱萸肉10 g，山藥10 g，澤瀉10 g，牡丹皮10 g，茯苓10 g，麥冬10 g，黃芩10 g，白花蛇舌草12 g。放療期間配合食鹽水漱口，每日數(shù)次。對(duì)照組：重組人粒細(xì)胞刺激因子300μg加利多卡因0.2 g加地塞米松10 mg加Vitamin B121 mg混懸液，每日4～6次，慢速含服[4-5]。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 自治療起始，監(jiān)測(cè)兩組患者口腔黏膜損傷出現(xiàn)的時(shí)間；同時(shí)依據(jù)RTOG急性放射性口腔黏膜損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（表1）評(píng)估病損程度。放射性口腔黏膜損傷診斷國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)：中華人民共和國(guó)GBZ162-2004放射性口腔黏膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.5 ELISA法檢測(cè)患者血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-

表1 放射性口腔黏膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

評(píng)估患者口咽部疼痛等級(jí)。0分：無(wú)痛。1～3分：輕度疼痛。4～6分:中度疼痛。7～9分：重度疼痛。10分：極度疼痛。β1）、白介素-6（IL-6）水平 留取患者治療前后血清，按照TGF-β1、IL-6的ELISA檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，每組設(shè)6個(gè)平行孔，同時(shí)做對(duì)照孔。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)及 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組急性放射性口腔黏膜炎病程持續(xù)時(shí)間比較

縱觀兩組患者行放射治療中，均有不同程度的急性放射性口腔黏膜損傷出現(xiàn)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)：治療組和對(duì)照組出現(xiàn)黏膜損傷平均時(shí)間分別為（21.4±4.1）d和（15.2±3.5）d。提示：1）治療組口腔黏膜炎出現(xiàn)時(shí)間遲發(fā)于對(duì)照組；2）治療組口腔黏膜炎持續(xù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。2.2兩組急性放射性口腔黏膜炎發(fā)病情況比較 見(jiàn)表2。治療組有9例在出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級(jí)損傷；而對(duì)照組在放療結(jié)束時(shí)發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級(jí)損傷患者達(dá)19例（P＜0.05）。治療組重癥患者少于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組急性放射性口腔黏膜炎發(fā)生情況比較（n）

2.3 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表3。結(jié)果示治療組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.01）。

表3 兩組臨床療效比較（n）

2.4 兩組血清CRP濃度比較 見(jiàn)表4。治療組血清CRP在伴發(fā)口腔黏膜炎期間升高，但低于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.5 兩組血清TGF-β1、IL-6水平比較 見(jiàn)表5。治療前兩組的TGF-β1、IL-6血清水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在放射治療結(jié)束時(shí)及放療后3個(gè)月，對(duì)照組TGF-β1、IL-6較治療前均明顯升高（P＜0.01）；放療結(jié)束時(shí)TGF-β1、IL-6血清水平均達(dá)到高峰水平；與對(duì)照組比較，治療組能夠明顯降低放療結(jié)束時(shí)及放療后3個(gè)月的患者血清TGF-β1、IL-6水平（P＜0.01）。

表4 兩組患者血清中CRP濃度的比較（mg/L，±s）

表4 兩組患者血清中CRP濃度的比較（mg/L，±s）

與對(duì)照組同期比較，△P＜0.05。

組 別 治療后14 d治療后治療組23.77±3.92△8.12±3.12△對(duì)照組39.06±3.92 14.10±4.15 n治療前32＜1 30＜1

表5 兩組患者血清TGF-β1及IL-6水平比較（μg/L，±s）

表5 兩組患者血清TGF-β1及IL-6水平比較（μg/L，±s）

與本組放療開(kāi)始時(shí)比較，*P＜0.01；與對(duì)照組同期比較，△P＜0.01。

組 別 時(shí)間TGF-β1 IL-6治療組 放療開(kāi)始2.31±0.39 4.11±0.41（n＝32） 放療結(jié)束13.27±0.31*△16.22±0.36*△放療后3個(gè)月5.16±0.64*△7.21±0.49*△對(duì)照組 放療開(kāi)始2.71±0.51 4.50±0.57（n＝32） 放療結(jié)束28.53±0.60 29.13±0.49放療后3個(gè)月12.51±0.47 15.31±0.76

3 討 論

鼻咽部惡性腫瘤是東亞地區(qū)高發(fā)惡性腫瘤，以我國(guó)南方地區(qū)為甚；由于鼻咽部特殊解剖結(jié)構(gòu)原因，X射線主導(dǎo)的放射治療是目前該病最有效治療手段。由于鼻咽癌相對(duì)于其他惡性腫瘤預(yù)后較好，其Ⅱ、Ⅲ期的5年總生存率可高達(dá)70%～80%。故治療過(guò)程中，我們盡可能給予患者腫瘤病灶區(qū)域及周?chē)鄳?yīng)淋巴引流區(qū)域較高治療劑量。但是較高的照射劑量不可避免地帶來(lái)相應(yīng)的放射性口腔黏膜損傷，也是鼻咽癌放化療中最常見(jiàn)的并發(fā)癥。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，鼻咽癌歸屬中醫(yī)“鼻淵”“瘰疬”等類(lèi)病癥[6-7]；同時(shí)X射線在中醫(yī)中被認(rèn)為是“火邪之毒”，有傷陰耗津之惡；故放療患者常予以養(yǎng)陰生津輔助患者安度放療之傷。

本研究中自擬養(yǎng)陰解毒湯主要以《小兒藥證直訣》中的經(jīng)典名方——六味地黃丸為基礎(chǔ)。此方著重運(yùn)用生地黃，其主要功效以入肝血分，主效為養(yǎng)陰涼血之用，既有清營(yíng)血熱之功又兼顧養(yǎng)陰生津潤(rùn)燥，為本方之君藥；鼻咽癌放療患者中多有陰虛陽(yáng)失所制，故以牡丹皮清泄相火，并制山茱萸肉之溫；茯苓淡滲脾濕，既助澤瀉以泄腎濁；麥冬有潤(rùn)肺養(yǎng)陰、益胃生津、清心除煩之效，用于熱病傷津，舌干口渴、食欲不振，可減輕放療引起的口干、口渴，且“鼻為肺之竅”鼻咽癌放療中易致傷陰津傷，虛火上身，合并有養(yǎng)陰生津之效。黃芩入肺經(jīng)，善清泄上焦?jié)駸峒胺位餥8]。白花蛇舌草功善清熱解毒、消散癰腫?？v觀全方恪守病機(jī)，攻邪兼顧扶正，扶正且不縱邪，在改善鼻咽癌放療患者口干、咽痛、口腔潰瘍等嚴(yán)重并發(fā)癥同時(shí)，極大提高了患者生活質(zhì)量[9-10]。其功能在于養(yǎng)陰解毒，清肺養(yǎng)胃。治療期間，根據(jù)患者口腔黏膜炎癥癥狀嚴(yán)重程度，酌情予以加減白花蛇舌草、半枝蓮、腫節(jié)風(fēng)、連翹、金銀花、生地黃等諸藥以增強(qiáng)清熱解毒、養(yǎng)陰生津之力，促進(jìn)口咽黏膜的修復(fù)和生活質(zhì)量的改善[11-12]。本觀察表明，治療組明顯推遲了口腔黏膜損傷的發(fā)生時(shí)間，極大地降低了嚴(yán)重口腔黏膜炎的發(fā)生率。

CRP是機(jī)體炎癥、感染或損傷時(shí)由肝臟合成的血漿蛋白，是反映炎癥反應(yīng)的主要指標(biāo)[13-14]。CRP作為目前最為常用的評(píng)估急性炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，既往CRP在放射性損傷研究中主要集中在放射性肺炎等方面[15-16]，在本研究里也將其作為評(píng)價(jià)療效的判定指標(biāo)之一，這也是為提高此類(lèi)研究的量化評(píng)分及客觀性有所提高。IL-6、TGF-β1細(xì)胞因子目前被認(rèn)為是介導(dǎo)放射性口腔黏膜炎及頸部纖維化的重要介質(zhì)。放射線對(duì)于正常組織的損傷激活以免疫組化檢測(cè)核因子-κB（NF-κB）為主的炎癥信號(hào)通路，促進(jìn)由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎性免疫細(xì)胞分泌的IL-6的大量釋放，造成炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)；TGF-β1作為體內(nèi)重要的炎癥損傷修復(fù)因子，反映了急性放射性口腔黏膜炎發(fā)生程度。本研究發(fā)現(xiàn)IL-6、TGF-β1血清水平在放療結(jié)束時(shí)及放療后3個(gè)月較治療前均有明顯升高，但經(jīng)中藥處理組的升高水平明顯低于普通西藥處理組，且在放療結(jié)束時(shí)達(dá)到高峰，反映了炎癥因子及炎癥修復(fù)因子的動(dòng)態(tài)變化。

本研究治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，其總有效率達(dá)96.88%，而對(duì)照組為67.74%；與對(duì)照組相比，治療組也明顯降低了急性放射性鼻咽癌的發(fā)生等級(jí)，不僅患者疼痛、吞咽困難等主客觀癥狀得到顯著緩解甚至消失，而且急慢性炎癥相關(guān)指標(biāo)CRP、IL-6、TGF-β1等血清水平改善客觀上亦有驗(yàn)證。同期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，自擬養(yǎng)陰解毒湯亦能改善患者失眠、便秘、盜汗等其他隨身癥狀，有效提高了鼻咽癌患者放療期間的生活質(zhì)量，緩解了患者對(duì)于放射治療的不安情緒，提高患者放療完成率，從而有效提高總生存率，堅(jiān)定了患者及家屬治療信心，也為構(gòu)建良好醫(yī)患關(guān)系夯實(shí)了基礎(chǔ)。

[1]Li X，Yang G，Li X，et al.Bensoussan A.Traditional Chinese medicine in cancer care:a review of controlled clinical studies published in chinese[J].P LoSOne，2013，8（4）:e60338.

[2]Lee AW，SzeWM，Au JS，et al.Treatment results fornaso pharyngeal carcinoma in the modern era：the Hong Kong experience[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，61（4）:1107-1116.

[3]申文江，王綠化.放射治療損傷[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2001：115-119.

[4]吳瑩嘉，郭素萍，陳建珠，等.放射性口腔黏膜炎患者應(yīng)用芬太尼透皮貼劑止痛的效果觀察[J].中華護(hù)理雜志，2013，60（5）:467-468.

[5]趙建國(guó)，張凌，項(xiàng)曉軍，等.重組人粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防放射性口腔黏膜炎的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2010，21（48）:4547-4549.

[6]王躍珍，封巍，王準(zhǔn)，等.養(yǎng)陰生血合劑防治鼻咽癌患者放射性口腔黏膜損傷30例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2010，60（1）:44-46.

[7]羅東華，洪明晃，郭靈，等.鼻咽癌放射性口腔黏膜炎多因素分析及建立判別模型的臨床價(jià)值[J].癌癥，2005，24（7）:850-854.

[8]石彧，王志祥，夏靜妮.放射性口腔黏膜炎的中醫(yī)治療概況[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2014，12（2）:40-42.

[9]達(dá)林泰，包晶晶，鮑琢，等.放射性口腔黏膜炎治療防護(hù)進(jìn)展[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療，2013，19（2）:11-15.

[10]賴(lài)春華，李斯文.中醫(yī)藥防治鼻咽癌放射性口腔黏膜損傷進(jìn)展[J].江蘇中醫(yī)藥，2009，54（1）:78-80.

[11]艾茹玉，周娟，陳蓓，等.中醫(yī)藥防治鼻咽癌放療后黏膜反應(yīng)的研究現(xiàn)狀[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，33（3）：446-448.

[12]趙迪，鹿紅，宋威，等.養(yǎng)陰解毒湯治療急性放射性食管炎臨床觀察[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2015，24（4）:573-575.

[13]Rocha P，Morgan CJ，Templeton AJ，etal.Prognostic impact of C-reactive protein in meta static prostate cancer:a systematic review and meta-analysis[J].Oncol Res Treat，2014，37（12）:772-776.

[14]Kim JW，Szigethy EM，Melhem NM，etal.Inflammatory markers and the pathogenesis of pediatric depression and suicide:a systematic review of the literature[J].J Clin Psychiatry，2014，75（11）:1242-1253.

[15]張燕，趙迪.益氣養(yǎng)陰湯對(duì)放射性肺炎患者血清C反應(yīng)蛋白和相關(guān)體液免疫功能影響[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2016，25（4）:569-571.

[16]張燕，李輝，唐未名，等.血清降鈣素原C-反應(yīng)蛋白水平診斷放射性肺炎的臨床價(jià)值[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26（7）:1512-1513.

Effects of Yangyin Jiedu Decoction on Acute Oral Mucositis Caused by Radiation

LU Hong，ZHANG Yan，SONG Wei，et al.Affiliated Hospital of Nanjing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Traditional Chinese Medicine Hospital of Jiangsu Province，Jiangsu，Nanjing 210029，China.

Objective：To observe the clinical effect of Yangyin Jiedu Decoction on acute radiation oralmucosa caused by radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma（NPC）and explore its mechanism.Methods64 cases of esophageal malignancies were randomly divided into the treatment group and the control group，32 cases in each.The treatment group began taking Yangyin Jiedu Decoction 1 weeks before radiotherapy.The control group was treated with dexamethasone plus lidocaine and recombinant human granulocyte colony stimulating factor plus vitamin B12mixed solution.From the beginning of radiotherapy to the end of radiotherapy，the two groups were compared with curative effect observation.The levels of serum CRP，TGF-β1 and IL-6 were used to detect the inflammatory response.ResultsIncidence rates of acute radiation oralmucositis of the treatment were less than that of the control group（P＜0.05）.The effect rate of the treatment group was 96.88%，while that of the control group was 67.74%（P＜0.05）.The levels of serum CRP，TGF-β1 and IL-6 was significantly lower than the control group（P＜0.05）.ConclusionYangyin Jiedu Decoction was effective on acute radiation oralmucositis caused.

Yangyin Jiedu Decoction；Acute oralmucositis；Radiotherapy

R730.59

B

1004-745X（2017）10-1797-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.10.034

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81301971）

△通信作者（電子郵箱：9964307@qq.com）

2017-02-13）