窄譜中波紫外線治療慢性光線性皮炎的方案及影響因素分析

馬莉 胡躍 徐昱 嚴(yán)淑賢 廖康煌

200040上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科

窄譜中波紫外線治療慢性光線性皮炎的方案及影響因素分析

馬莉 胡躍 徐昱 嚴(yán)淑賢 廖康煌

200040上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科

目的探討窄譜中波紫外線（NB?UVB）光療法治療慢性光線性皮炎（CAD）的方案及影響治療實施的相關(guān)因素。方法對2008年1月至2015年6月間在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科接受NB?UVB光療的CAD患者的人口學(xué)資料、光生物學(xué)測試結(jié)果、治療參數(shù)和臨床反應(yīng)進行回顧性分析。采用SAS9.3軟件對完成與未完成NB?UVB光療者的臨床資料通過t檢驗或χ2檢驗進行比較。結(jié)果共79例CAD患者接受NB?UVB光療，均為FitzpatrickⅣ型皮膚，其中61例（77%）完成治療，18例（23%）因無法耐受而退出。完成治療者中，NB?UVB起始照射劑量為（0.08±0.01）J/cm2，終點照射劑量為（0.32±0.08）J/cm2，累積照射量為（5.9±2.5）J，治療次數(shù)為（28±8）次。52例（85%）在照射劑量達到0.30 J/cm2時皮損基本清除。19例患者在光療結(jié)束后再次進行光試驗，其中16例對UVA敏感的患者中6例UVA?MED恢復(fù)正常，6例明顯改善；16例對UVB敏感的患者中11例UVB?MED恢復(fù)正常，3例明顯改善。單因素分析顯示，患者性別、年齡、病程、長波紫外線（UVA）敏感度、UVB敏感度以及光斑貼試驗和斑貼試驗結(jié)果在完成治療和未完成治療患者之間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論于春季開始、起始劑量為0.08 J/cm2、終點劑量為0.30 J/cm2、療程28次左右是適合CAD患者的NB?UVB光脫敏方案，可有效降低患者對UVA和UVB的敏感性。不同性別、年齡、病程以及光敏感程度的CAD患者均可嘗試用NB?UVB光療法治療。

皮炎，光變態(tài)反應(yīng)；紫外線療法；中波紫外線；光試驗；光斑貼試驗

慢性光線性皮炎（CAD）在臨床上表現(xiàn)為光暴露部位皮炎濕疹和（或）假性淋巴瘤樣損害，確切發(fā)病機制尚不明確，目前認為是對內(nèi)源性或外源性光變應(yīng)原的遲發(fā)超敏反應(yīng)。光生物學(xué)試驗異常是本病的特征，患者對中波紫外線（UVB）、長波紫外線（UVA）或可見光敏感，且常伴多種接觸物過敏［1?3］。光療及光化學(xué)療法可有效防治CAD，歐美國家已在臨床應(yīng)用多年［4?8］，本研究旨在探索窄譜UVB（NB?UVB）治療我國CAD患者的規(guī)范化方案，分析可能影響光療實施的相關(guān)因素。

對象與方法

一、對象

收集2008年1月至2015年6月在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科光療室接受NB?UVB光療的CAD患者。所有患者臨床均符合以下CAD診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］：①臨床表現(xiàn)：光暴露部位持久性皮損呈皮炎濕疹樣和（或）浸潤性丘疹和斑塊，持續(xù)3個月以上，偶呈紅皮?。虎诠馍飳W(xué)測定：對UVA、UVB或可見光敏感，和（或）光斑貼試驗陽性；③組織學(xué)檢查：呈亞急性或慢性炎癥改變，常類似于慢性濕疹，或呈假性淋巴瘤樣。處于病情進展期或穩(wěn)定期、皮疹局限于光暴露部位或延及遮蓋部位的患者均可入選，但已呈紅皮病者不予光療。

二、方法

1.臨床資料收集：收集上述接受NB?UVB光療的CAD患者臨床資料進行回顧性分析。所有CAD患者在治療前均進行光生物學(xué)測試，包括UVA、UVB的最小紅斑量（MED）測定以及光斑貼和斑貼試驗。UVA?MED正常值范圍為 ＞40J/cm2，UVB?MED為＞50 mJ/cm2，如MED測定值低于該參考值則判定為UVA/UVB敏感，如MED測定值低于參考值的50%（即UVA?MED ＜ 20 J/cm2，UVB?MED ＜ 25 mJ/cm2）則判定為UVA/UVB異常敏感［10］。患者在接受光療期間，每次治療時記錄其照射劑量、前次照光后反應(yīng)、臨床癥狀和皮疹變化情況及不良反應(yīng)。部分患者在整個光療療程結(jié)束后的次年春季，重復(fù)進行UVA?MED及UVB?MED測定。對所有患者的治療參數(shù)進行總結(jié)，并分析患者治療前的基線情況（包括年齡、性別、病程及光生物學(xué)測試結(jié)果等）對患者是否完成治療的影響。

2.NB?UVB治療方法：使用NB?UVB全身艙式光療儀（上海希格瑪高技術(shù)有限公司，型號SS?05B，燈管Philips TL?01，輸出波長311 nm）治療。患者于春季（3-4月間）開始接受光療。初次光療開始前，所有患者均予復(fù)方倍他米松注射液（商品名得寶松）1 ml肌內(nèi)注射。采用NB?UVB光療在其他皮膚病中常用起始照射劑量（0.20～0.30 J/cm2）的1/2～1/3作為最初的照射劑量，隨后根據(jù)前次照射的反應(yīng)確定下次治療的照射劑量：如無明顯瘙癢，照射劑量在前次基礎(chǔ)上增加10%；如中度瘙癢但無皮膚紅斑或新發(fā)皮損，維持前次照射劑量；如重度瘙癢或出現(xiàn)皮膚紅斑或新發(fā)CAD損害，照射劑量在前次基礎(chǔ)上減少10%；以患者能耐受的最低照射劑量作為初始照射劑量。治療開始后，每2～3天進行照光，臨床癥狀明顯改善后，減少光療頻率至每周照射1～2次，維持?jǐn)?shù)周后停止。如患者在光脫敏治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重瘙癢及皮疹加重，且通過調(diào)整照射劑量及抗組胺藥物口服、糖皮質(zhì)激素軟膏外用仍不能耐受，則中止光療。

3.統(tǒng)計學(xué)方法：使用SAS9.3軟件對患者是否完成治療的影響因素進行單因素分析，其中年齡、病程因素采用配對t檢驗分析，性別、UVA/UVB敏感度、光斑貼試驗、斑貼試驗結(jié)果采用χ2檢驗分析。檢驗的顯著性水平為0.05。

結(jié) 果

一、一般情況

79例CAD患者接受NB?UVB光療，其中男77例，女2例，年齡（55.5±12.0）歲，病程（4.4±3.4）年。所有患者均為FitzpatrickⅣ型皮膚，治療前光生物學(xué)測試結(jié)果：對UVA敏感者62例，對UVB敏感者59例，其中48例同時對UVA及UVB敏感；對UVA異常敏感者50例，對UVB異常敏感者26例，其中22例對UVA及UVB均異常敏感。

二、NB?UVB光療完成情況及影響因素分析

61例（77%）CAD患者完成光療，18例（23%）因無法耐受治療過程中出現(xiàn)的瘙癢、皮疹加重反應(yīng)而中止治療。完成及未完成NB?UVB光療的CAD患者基線情況見表1。對所有完成及未完成光療的CAD患者的資料如性別、年齡、病程、UVA敏感度、UVB敏感度、光斑貼試驗和斑貼試驗結(jié)果進行比較，發(fā)現(xiàn)兩組間各因素差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

三、治療參數(shù)

61例完成NB?UVB光療者起始照射劑量為0.04～0.12（0.08 ± 0.01）J/cm2，結(jié)束光脫敏治療時終點照射劑量為0.23～0.51（0.32 ± 0.08）J/cm2；整個光脫敏治療的累積照射劑量為（5.9±2.5）J，治療次數(shù)為（28±8）次。在照射劑量達到0.30 J/cm2時，52例（85%）患者的皮損基本清除?；颊咴谕瓿晒饷撁糁委熀蠡灸苣褪苋粘９庹眨踔聊苓M行短時（持續(xù)曝光時間≤2 h）戶外活動。18例未完成治療者起始照射劑量為0.04～0.12（0.08± 0.02）J/cm2，終點照射劑量為0.07～0.19（0.13 ± 0.03）J/cm2，累積照射劑量為（0.97±0.44）J，治療次數(shù)為（9±4）次。兩組起始照射劑量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.22，P=0.83）。

四、不良反應(yīng)

79例患者在治療過程中及治療結(jié)束后照光部位皮膚均出現(xiàn)色素加深，55例（69.6%）出現(xiàn)不同程度的皮膚瘙癢，25例（31.6%）出現(xiàn)皮損增多，18例因無法耐受瘙癢和（或）皮損增多而提前退出治療，其余患者上述不良反應(yīng)經(jīng)降低照光劑量、口服抗組胺藥或外搽糖皮質(zhì)激素軟膏后均能緩解。

表1 完成及未完成NB?UVB光療的CAD患者一般情況比較

五、NB?UVB光療前后光試驗結(jié)果變化

61例完成光療的CAD患者中，19例在光療結(jié)束后的次年春季重復(fù)進行UVA?MED及UVB?MED測定。治療前，19例患者中16例對UVA敏感，16例對UVB敏感，13例同時對UVA及UVB敏感。治療后，16例UVA敏感患者中6例UVA?MED恢復(fù)正常，6例較治療前升高2倍，4例無改善；16例UVB敏感患者中11例UVB?MED恢復(fù)正常，3例較治療前升高2倍，2例無改善。

討 論

CAD歸類于免疫介導(dǎo)的光敏性皮膚?。╥mmunologically mediated photodermatoses，IMP），其發(fā)病機制雖尚未闡明，目前有兩大假說：一是某些原因?qū)е翪AD患者對光變應(yīng)原的免疫反應(yīng)過激；二是光變應(yīng)原和內(nèi)源性變應(yīng)原間存在交叉反應(yīng)，從而導(dǎo)致即使不再接觸光變應(yīng)原，內(nèi)源性變應(yīng)原仍可持續(xù)引發(fā)免疫反應(yīng)［4，11］。光（化學(xué)）療法通過提高患者對紫外線照射的耐受性以阻止疾病發(fā)作，其可能的作用機制包括導(dǎo)致皮膚色素加深、皮膚增厚、通過下調(diào)皮膚抗原呈遞細胞功能和抑制角質(zhì)形成細胞分泌促炎癥細胞因子從而阻止CAD患者的異常免疫應(yīng)答等，臨床上應(yīng)用于包括CAD在內(nèi)的一系列IMP的防治。

補骨脂素長波紫外線（PUVA）、寬譜UVA、寬譜UVB和NB?UVB光療法以往均被用于CAD的預(yù)防性治療［2，4?6］。NB?UVB的輸出光譜集中在311 nm，與寬譜UVB相比，可通過提高治療劑量以獲得療效最大化，同時導(dǎo)致皮膚曬傷、光老化和癌變風(fēng)險顯著降低，臨床上已基本取代寬譜UVB光療。與PUVA療法比較，NB?UVB無需口服光敏劑，不產(chǎn)生光敏劑所致的皮膚光毒性反應(yīng)以及胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、繼發(fā)性白內(nèi)障等一系列其他不良反應(yīng)，操作簡便易行、安全性高，且療效與PUVA相當(dāng)［12］。因此，NB?UVB光療法已逐漸成為IMP光脫敏治療的首選方法［13］。目前國內(nèi)CAD治療仍停留在藥物治療階段，光脫敏治療尚未系統(tǒng)開展，亦未見相關(guān)文獻報道；而歐美國家應(yīng)用NB?UVB防治CAD也多為個案報道，尚無一致公認的最佳治療方案。此外，歐美患者的人種及日光反應(yīng)性皮膚型與我國患者不同，其治療參數(shù)亦不適合照搬至我國患者。我們回顧性分析2008—2015年在我科光療室接受NB?UVB光脫敏治療的CAD患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)77%的患者順利完成治療，說明大部分CAD患者可以耐受NB?UVB療法。

在NB?UVB光療法的規(guī)范化實施方面，我們建議在每年的春季開始治療，對于FitzpatrickⅣ型皮膚CAD患者，推薦起始照射劑量為0.08 J/cm2，治療初期每周照射2～3次，根據(jù)前次照射反應(yīng)確定下次照射劑量，逐漸增加照射劑量至患者臨床癥狀明顯改善后，減少治療頻率至每周1～2次，維持?jǐn)?shù)周后停止。本研究中平均終點照射劑量為0.32 J/cm2，而且85%的患者在照射劑量達到0.30 J/cm2時皮損基本清除，故我們推薦的終點劑量至少要達到0.30 J/cm2。整個光脫敏療程平均28次左右，時間跨度為2～3個月。治療期間主要不良反應(yīng)為瘙癢和皮疹增多，系對光照極為敏感的CAD患者對NB?UVB照射不耐受所致，通過降低照射劑量、治療過程中適當(dāng)口服抗組胺藥或外搽糖皮質(zhì)激素軟膏，可將該反應(yīng)降至可控范圍。我們還在初次光療開始前予所有患者單次肌注復(fù)方倍他米松注射液，以盡量避免或減輕可能發(fā)生的不耐受反應(yīng)。Khaled等［14］用NB?UVB聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素（1 mg·kg?1·d?1，療程3個月）治療2例CAD（Ⅳ型、Ⅴ型皮膚各1例）獲得良效。與之比較，我們在治療開始前單次肌注復(fù)方倍他米松顯然更簡單易行，易于被患者接受，同時也避免了長期使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。

既往研究顯示，CAD病情嚴(yán)重度與光試驗異常程度相關(guān)，UVA/UVB?MED值越低往往提示病情越嚴(yán)重［15］。本研究中，19例CAD患者在光療結(jié)束后次年春季重復(fù)進行光生物學(xué)測試，結(jié)果顯示：治療前對UVA敏感的16例患者在治療結(jié)束后12例UVA?MED值恢復(fù)正?；蛎黠@升高，而治療前對UVB敏感的16例患者在治療結(jié)束后14例UVB?MED值恢復(fù)正常或明顯升高，說明NB?UVB光療可有效降低CAD患者對UVA和UVB的敏感程度，減輕疾病的嚴(yán)重程度。

本研究發(fā)現(xiàn)，CAD患者的性別、年齡、病程以及光生物學(xué)測定的不同光敏感狀況不影響其對NB?UVB光療法的耐受性，均可考慮進行光脫敏治療。Dawe和Ferguson［2］認為，NB?UVB和PUVA療法僅對部分CAD患者有效，而對紫外線異常敏感的嚴(yán)重病例，任何光療方案甚至同時系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素亦無法起效。我們的研究顯示，對UVA和（或）UVB異常敏感的CAD患者NB?UVB光療完成率并未顯著降低，說明UVA和（或）UVB異常敏感不影響光療的順利實施，因此，即使是對紫外線異常敏感的嚴(yán)重病例，亦可嘗試用NB?UVB光療法治療。

［1］Roelandts R.Chronic actinic dermatitis［J］.J Am Acad Dermatol,1993,28（2Pt1）:240?249.DOI:10.1016/0190?9622（93）70034?Q.

［2］Dawe RS,Ferguson J.Diagnosis and treatment of chronic actinic dermatitis［J］.Dermatol Ther,2003,16（1）:45?51.DOI:10.1046/j.1529?8019.2003.01607.x.

［3］Que SK,Brauer JA,Soter NA,et al.Chronic actinic dermatitis:an analysis at a single institution over 25 years［J］.Dermatitis,2011,22（3）:147?154.DOI:10.2310/6620.2011.10105.

［4］Gambichler T,Al?Muhammadi R,Boms S.Immunologically mediated photodermatoses:diagnosis and treatment［J］.Am J Clin Dermatol,2009,10（3）:169?180.DOI:10.2165/00128071?200910030?00003.

［5］Millard TP,Hawk JL.Photosensitivity disorders:cause,effect and management［J］.Am J Clin Dermatol,2002,3（4）:239?246.DOI:10.2165/00128071?200203040?00002.

［6］Roelandts R.Phototherapy of photodermatoses［J］.J Dermatolog Treat,2002,13（4）:157?160.DOI:10.1080/09546630212345671.

［7］Gambichler T,Breuckmann F,Boms S,et al.Narrowband UVB phototherapy in skin conditions beyond psoriasis［J］.J Am Acad Dermatol,2005,52（4）:660?670.DOI:10.1016/j.jaad.2004.08.047.

［8］Hindson C,Spiro J,Downey A.PUVA therapy of chronic actinic dermatitis［J］.BrJDermatol,1985,113（2）:157?160.DOI:10.1111/j.1365?2133.1985.tb02058.x.

［9］王俠生,廖康煌.楊國亮皮膚病學(xué)［M］.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)文獻出版社,2005:480?481.

［10］Dawe RS,Crombie IK,Ferguson J.The natural history of chronic actinic dermatitis［J］.Arch Dermatol,2000,136（10）:1215 ?1220.DOI:10.1001/archderm.136.10.1215.

［11］Elmets CA,Cala CM,Xu H.Photoimmunology［J］.Dermatol Clin,2014,32（3）:277?290,vii.DOI:10.1016/j.det.2014.03.005.

［12］Bilsland D,George SA,Gibbs NK,et al.A comparison of narrow band phototherapy（TL?01）and photochemotherapy（PUVA）in the management of polymorphic light eruption［J］.Br J Dermatol,1993,129（6）:708 ?712.DOI:10.1111/j.1365 ?2133.1993.tb03337.x.

［13］Ibbotson SH,Bilsland D,Cox NH,et al.An update and guidance on narrowband ultraviolet B phototherapy:a British Photoder?matology Group workshop report［J］.Br J Dermatol,2004,151（2）:283?297.DOI:10.1111/j.1365?2133.2004.06128.x.

［14］Khaled A,Kerkeni N,Baccouche D,et al.Chronic actinic dermatitis:two patients with successful management using narrowband ultraviolet B phototherapy with systemic steroids［J］.Therapie,2011,66（5）:453 ?457.DOI:10.2515/therapie/2011052.

［15］黃淳韻,嚴(yán)淑賢,廖康煌,等.慢性光化性皮炎病情評估及其與光試驗關(guān)系的研究［J］.中華皮膚科雜志,2009,42（9）:596?599.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2009.09.003.

Narrow?band ultraviolet B phototherapy regimens for the treatment of chronic actinic dermatitis and analysis of factors influencing treatment compliance

Ma Li,Hu Yue,Xu Yu,Yan Shuxian,Liao Kanghuang
Department of Dermatology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China

Ma Li,Email:mary023bb@medmail.com.cn

ObjectiveTo investigate the optimal regimen of narrow?band ultraviolet B（NB?UVB）phototherapy in the treatment of chronic actinic dermatitis（CAD）,and to analyze factors influencing treatment compliance.MethodsDemographic data,results of photobiological tests,treatment parameters and clinical responses were collected from CAD patients who

NB?UVB phototherapy in Huashan Hospital affiliated to Fudan University from January 2008 to June 2015,and were reviewed retrospectively.Statistical analysis was done by using two independent samplest?test and chi?square test with SAS9.3 software to compare the clinical data between patients who completed and did not complete the NB?UVB phototherapy.ResultsA total of 79 CAD patients with Fitzpatrick skin typeⅣ received NB?UVB phototherapy.Of these patients,61（77%）completed the whole treatment,while 18（23%）dropped out because of intolerance to the NB?UVB radiation.Among the 61 patients who completed the treatment,the average initial,final and cumulative radiation doses of NB?UVB were（0.08 ± 0.01）J/cm2,（0.32 ± 0.08）J/cm2and（5.9 ± 2.5）J respectively,and patients received（28 ± 8）times of treatment in average.When the radiation dose went up to 0.30 J/cm2,most skin lesions were cleared in 52（85%）patients.A total of 19 patients received phototesting again after the end of phototherapy.Among 16 patients sensitive to ultraviolet A（UVA）before the treatment,6 had normal minimal erythema dose to UVA（UVA?MED）,and another 6 had improved UVA?MED after the treatment.Among 16 patients sensitive to UVB before the treatment,11 got normal UVB?MED and another 3 had improved UVB?MED after the treatment.Univariate analysis showed no significant differences in gender,age,duration of the disease,sensitivity to UVA and UVB radiation,results of photopatch test and patch test between the patients who completed and did not complete the treatment（allP＞ 0.05）.ConclusionsThe appropriate NB?UVB phototherapy for CAD patients should start at an initial radiation dose of 0.08 J/cm2in spring and end at a final radiation dose of 0.30 J/cm2for about 28 sessions,which can effectively reduce the photosensitivity to both UVA and UVB in CAD patients.Additionally,NB?UVB phototherapy can be applied in CAD patients of different gender,age,disease duration and photosensitive condition.

Dermatitis,photoallergic;Ultraviolet therapy;Narrow?band ultraviolet ray;Phototest;Photopatch test

馬莉，Email：mary023bb@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.08.006

上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會科研項目（20124095）

Fund program:Scientific Research Project of Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning（20124095）

2016?10?20）

（本文編輯：尚淑賢）