外傷誘發(fā)自身免疫性大皰性皮膚病三例

鄒雅茹 周生儒 朱海琴 潘萌

200025上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科

外傷誘發(fā)自身免疫性大皰性皮膚病三例

鄒雅茹 周生儒 朱海琴 潘萌

200025上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科

目的總結(jié)皮膚外傷誘發(fā)自身免疫性大皰性皮膚病的臨床特點、組織病理學表現(xiàn)等，探討其可能的發(fā)病機制。方法分析3例由皮膚外傷所誘發(fā)的天皰瘡或類天皰瘡患者的臨床表現(xiàn)、組織病理特點及治療，結(jié)合國內(nèi)外相關文獻討論與總結(jié)。結(jié)果3例自身免疫性大皰性皮膚病患者，女1例，男2例，年齡分別為62、60、71歲，由外傷或手術誘發(fā)，與發(fā)病間隔時間分別為5周、5周和3 d，分別確診為大皰性類天皰瘡（BP180抗體109 U/ml，BP230抗體陰性）、尋常型天皰瘡（Dsg1抗體68.8 U/ml，Dsg3抗體219 U/ml）和落葉型天皰瘡（Dsg1抗體143 U/ml，Dsg3抗體陰性）。經(jīng)糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)和（或）外用治療后皮疹均明顯好轉(zhuǎn)。結(jié)論外傷可能是自身免疫性大皰性皮膚病的1個誘發(fā)因素。對于外傷后傷口愈合不良或皮膚出現(xiàn)紅斑、水皰、糜爛，用外傷或手術難以解釋時，都應警惕自身免疫性大皰性皮膚病的可能，及時行組織病理或免疫病理檢查。

天皰瘡；類天皰瘡，大皰性；創(chuàng)傷和損傷

自身免疫性大皰性皮膚病（autoimmune bullous diseases，AIBD）是一組由針對皮膚和黏膜橋粒/半橋粒結(jié)構的自身抗體所介導的水皰、大皰性疾病，其中天皰瘡和大皰性類天皰瘡（BP）最為常見［1］。AIBD是典型的器官特異性自身免疫性疾病，患者體內(nèi)產(chǎn)生針對皮膚自身抗原的抗體，抗原抗體反應引起組織損害，確切病因不明。藥物［2?3］、應激性生活事件［4］、外傷［5］等皆可能是AIBD的誘發(fā)因素，其中，藥物誘發(fā)相對多見，而外傷誘發(fā)少見。我們在臨床工作中收集3例由外傷誘發(fā)的AIBD患者，現(xiàn)總結(jié)其臨床特點與組織病理學特點，探討可能的發(fā)病機制。

臨床資料

例1女，62歲。因面部紅斑2個月，全身紅斑、水皰半月于2016年1月至我院皮膚科門診就診?；颊?015年10月底面部被高溫油燙傷后出現(xiàn)面部紅腫，當?shù)蒯t(yī)院擬診燒傷，予以“消炎藥”治療（具體不詳），面部紅腫消退。12月初面部局部出現(xiàn)紅斑、水皰，逐漸蔓延至雙側(cè)手臂，伴瘙癢。12月中旬起，紅斑、水皰泛發(fā)軀干、四肢，伴雙手腫脹，外院皮膚病理（右面部）：大皰性類天皰瘡。予以口服潑尼松30 mg/d治療，皮疹較前好轉(zhuǎn)，但患者自行停藥，皮疹復發(fā)，遂至我院，門診以大皰性類天皰瘡收治入院。皮膚科檢查：軀干、四肢皮膚可見大量暗紅色緊張性水皰，大小不一，皰壁較厚，尼氏征陰性，雙手臂伸側(cè)部分水皰破潰，糜爛結(jié)痂，有散在色素沉著（圖1A）。實驗室檢查：血常規(guī)示白細胞19.0×109/L，中性粒細胞比例0.604，嗜酸性粒細胞比例0.188，血紅蛋白108 g/L；尿、糞常規(guī)正常；C反應蛋白7.6 mg/L，紅細胞沉降率12 mm/1 h；肝功能檢查示白蛋白28 g/L，余正常；腎功能、電解質(zhì)正常；免疫球蛋白 IgE 1 380 IU/ml；免疫指標BP180 抗體 109 U/ml，BP230抗體陰性；鱗狀細胞癌相關抗原2.30 mg/L，余未見異常。心電圖、胸部正側(cè)位X線片、腹部B超均未見明顯異常。皮損組織病理檢查：表、真皮部分分離，形成表皮下水皰，皰液內(nèi)及真皮內(nèi)中性粒細胞、嗜酸性粒細胞浸潤（圖2A）。直接免疫熒光：IgG、C3于基底膜帶呈線狀沉積；間接免疫熒光：IgG弱陽性，于基底膜帶呈線狀沉積；鹽裂皮膚：IgG、C3于表皮和真皮兩側(cè)呈線狀熒光沉積。結(jié)合臨床、實驗室檢查，診斷為大皰性類天皰瘡，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（28 mg）聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白沖擊治療，甲氨蝶呤抑制免疫反應，外用鹵米松軟膏，并予以護胃、人血白蛋白靜脈滴注等對癥支持治療。2周后皮損較前明顯好轉(zhuǎn)出院。目前患者病情穩(wěn)定，無新發(fā)皮損。

例2男，60歲。因全身泛發(fā)紅斑水皰4個月于2015年11月至我院皮膚科門診就診。患者2015年5月因硫酸銅電解池氫氣爆燃致全身多處燒傷，于外院住院，予以清創(chuàng)、植皮、抗感染及對癥支持治療。住院期間，患者雙下肢及右上臂出現(xiàn)散在水皰，7月初外院皮膚組織病理提示天皰瘡。未進一步治療，后病情加重，頭面部、軀干出現(xiàn)紅斑、水皰，口腔黏膜破潰糜爛，遂至我院。皮膚科檢查：頭皮、軀干及四肢皮膚可見紅斑基礎上水皰，尼氏征陽性，頭皮水皰破潰、糜爛；口腔頰黏膜、齒齦見淺糜爛面（圖1B）。實驗室檢查：血常規(guī)白細胞12.6×109/L，中性粒細胞比例0.759，嗜酸性粒細胞比例0.001，余正常；尿、糞常規(guī)正常；肝腎功能、電解質(zhì)正常；免疫指標Dsg1抗體68.8U/ml，Dsg3抗體219U/ml；腫瘤指標、心電圖、胸部正側(cè)位X線片、腹部B超均未見明顯異常。皮損組織病理檢查：表皮大部分變性壞死，真皮乳頭上方少量棘刺松解細胞覆蓋，小血管周圍少量淋巴細胞浸潤（圖2B）。直接免疫熒光：IgG陽性，于棘細胞間呈網(wǎng)狀沉積；間接免疫熒光：IgG于棘細胞間沉積。結(jié)合臨床，診斷為尋常型天皰瘡。給予氯霉素倍他米松軟膏外用，含漱液漱口，皮損逐漸好轉(zhuǎn)。2016年1月患者患流感后，病情反復，新發(fā)皮損，囑其服用潑尼松40 mg/d，并外用鹵米松乳膏，目前皮損控制中，無新發(fā)水皰。

例3男，71歲。因全身泛發(fā)紅斑水皰2個月伴瘙癢于2016年1月至我院皮膚科門診就診?；颊?015年11月初因甲狀腺腫瘤于外院行甲狀腺大部切除術，術后第3天起，前胸、后背部散發(fā)紅斑、水皰，未予特殊治療；后紅斑水皰加重，蔓延至頭皮和雙下肢，背部水皰破潰呈淺糜爛面，上覆厚痂；自覺患處瘙癢，遂至我院。皮膚科檢查：頭皮、軀干和雙下肢皮膚可見散在蠶豆大小紅斑、水皰，皰壁薄，尼氏征陽性，后背部水皰破潰，呈紅色淺糜爛面，上覆厚痂（圖1C）。實驗室檢查：血常規(guī)示白細胞5.1×109/L，單核細胞比例0.125，血紅蛋白153 g/L，余正常；尿、糞常規(guī)正常；肝功能檢查示白蛋白28 g/L，余正常；腎功能、電解質(zhì)正常；免疫球蛋白IgE 953 IU/ml；免疫指標Dsg 1抗體143 U/ml，Dsg 3抗體陰性。心電圖、胸部正側(cè)位X線片、腹部B超均未見明顯異常。皮損組織病理檢查：表皮上部棘層松解，形成表皮內(nèi)水皰，皰內(nèi)可見棘刺松解細胞，真皮淺層少量淋巴細胞浸潤（圖2C）。直接免疫熒光：IgG、C3陽性，于棘細胞間呈網(wǎng)狀沉積；間接免疫熒光：IgG于棘細胞間沉積。結(jié)合臨床、實驗室檢查，診斷為落葉型天皰瘡。給予全身外用鹵米松軟膏，同時口服抗組胺藥物止癢。患者目前皮損控制，原有糜爛面基本結(jié)痂愈合，無新發(fā)水皰。

討 論

本文3例患者，結(jié)合特征性的臨床表現(xiàn)、皮膚組織病理學和免疫熒光等實驗室檢查，可確診。例3由于有甲狀腺腫瘤病史，需要排除副腫瘤性天皰瘡的可能。副腫瘤性天皰瘡患者存在已知或潛在的腫瘤，通常為淋巴組織腫瘤，主要臨床表現(xiàn)為嚴重的口腔黏膜和結(jié)膜糜爛及疼痛。伴隨良性腫瘤的天皰瘡患者，手術將腫瘤切除后，大多數(shù)患者會取得明顯好轉(zhuǎn)［6］。本文例3所患腫瘤為實體瘤，腫瘤切除前并未有任何皮損出現(xiàn)，手術后才開始發(fā)病，且沒有累及口腔黏膜，基本可以排除副腫瘤性天皰瘡。

AIBD是一種病因有待明確的自身免疫性疾病。本文3例患者，其誘因主要集中在外傷和外傷治療過程中所使用的藥物（如抗生素）兩方面。國內(nèi)外報道某些藥物如青霉胺、卡托普利、利福平、頭孢菌素等可以誘發(fā)天皰瘡，稱為藥物誘導性天皰瘡［2?3］。藥物誘導性天皰瘡停藥后癥狀可自行緩解，大部分患者外周血往往檢測不到特異性天皰瘡抗體［7］。此外，藥物等因素也可能與BP的發(fā)病相關［8?11］。本文3例患者既往體健，在發(fā)病前也沒有可疑藥物服用史，燒傷后和手術前后接受過抗生素治療，但是停止使用抗生素后，皮疹均不能自行緩解；糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)和（或）外用治療后，皮疹才明顯好轉(zhuǎn)，且其血清學檢查示特異性自身抗體均為陽性，基本上可以排除藥物對3例患者的誘發(fā)作用。我們推測外傷可能是這3例患者AIBD的誘發(fā)因素。

查閱國內(nèi)外相關文獻，放療［12］、燒傷［13?14］、手術或有創(chuàng)操作［15?16］、紫外線照射［17］等都被報道是誘發(fā)BP的常見方式，外傷誘發(fā)BP患者中女性多于男性（3.5∶1），皮損呈局部或全身散在分布，分布位置與原外傷處無明顯相關性。AIBD發(fā)病時間距外傷時間從數(shù)小時到5年以上不等，但6個月以內(nèi)居多［18］，這與我們所報道的燒傷后BP患者（例1）情況基本一致。對于外傷誘發(fā)的天皰瘡，文獻報道手術或有創(chuàng)操作［19?21］、機械性創(chuàng)傷［22］、放療［5］、燒傷［23］等是常見誘發(fā)因素。在一項納入了36例患者的研究中，所有天皰瘡類型均為尋常型天皰瘡，女性多于男性（23∶13），年齡（46.0±13.7）歲，發(fā)病距外傷時間1周到1年以上，平均15周。36例患者中13例為新發(fā)，其中12例皮損由局部開始泛發(fā)全身，僅有1例膽囊切除后患者的皮損局限于術后傷口處［22］。我們報道的2例天皰瘡患者，均為新發(fā)，分別為尋常型天皰瘡和落葉型天皰瘡，發(fā)病時間間隔分別為5周和3 d，皮損由局部開始，蔓延全身，與其他報道一致［19?21，24?25］。

圖1 患者皮損表現(xiàn) 1A：例1四肢皮膚可見暗紅斑、水皰，雙手臂伸側(cè)水皰破潰，糜爛結(jié)痂，有散在色素沉著；1B：例2口腔頰黏膜、齒齦見淺糜爛面；1C：例3后背部水皰破潰，呈紅色淺糜爛面，上覆厚痂 圖2 皮損組織病理（HE×400） 2A：例1表、真皮部分分離，形成表皮下水皰，皰液內(nèi)及真皮內(nèi)中性粒細胞、嗜酸性粒細胞浸潤；2B：例2表皮大部分變性壞死，真皮乳頭上方少量棘刺松解細胞覆蓋，小血管周圍少量淋巴細胞浸潤；2C：例3表皮上部棘層松解，形成表皮內(nèi)水皰，皰內(nèi)可見棘刺松解細胞，真皮淺層少量淋巴細胞浸潤

外傷引起AIBD發(fā)生的具體機制還未明確。有學者認為，外傷會使皮膚和黏膜真、表皮中細胞間連接被破壞，抗原表位暴露，從而觸發(fā)自身免疫反應。也有學者認為，外傷可能會導致原本有遺傳易感性的患者細胞膜上抗原的表達量增加［20］。Vinay等［26］推測，外傷引起組織釋放大量炎性因子，導致自身免疫反應的產(chǎn)生。以上假說還有待于后續(xù)體內(nèi)外的實驗驗證。

目前AIBD治療的一線藥物主要是糖皮質(zhì)激素，正確使用適當劑量的糖皮質(zhì)激素可在短期內(nèi)獲得滿意的療效。及時發(fā)現(xiàn)AIBD是獲得較好預后的關鍵。對于外傷后傷口愈合不良或身體其他部位出現(xiàn)紅斑、水皰、大皰等皮損而不能合理解釋的患者，都應該警惕是否存在AIBD的可能，以使患者盡早得到適當治療。

［1］Alpsoy E,Akman?Karakas A,Uzun S.Geographic variations in epidemiology of two autoimmune bullous diseases:pemphigus and bullous pemphigoid［J］.Arch Dermatol Res,2015,307（4）:291?298.DOI:10.1007/s00403?014?1531?1.

［2］Kardaun SH,Maehara LDSN.Drug?induced pemphigus［M］//Autoimmune bullous diseases.Switzerland:Springer,2016.

［3］馮素英,周武慶,靳培英.藥物誘發(fā)天皰瘡6例分析［J］.臨床皮膚科雜志,2011,40（7）:396?399.DOI:10.3969/j.issn.1000?4963.2011.07.005.

［4］Morell?Dubois S,Carpentier O,Cottencin O,et al.Stressful life events and pemphigus［J］.Dermatology,2008,216（2）:104?108.DOI:10.1159/000111506.

［5］Badri T,Hammami H,Lachkham A,et al.Radiotherapy?induced pemphigus vulgaris with autoantibodies targeting a 110 kDa epidermal antigen［J］.Int J Dermatol,2011,50（12）:1475?1479.DOI:10.1111/j.1365?4632.2011.04889.x.

［6］張燕,潘萌.副腫瘤性天皰瘡11例分析［J］.中華皮膚科雜志,2014,47（10）:715 ?718.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412 ?4030.2014.10.009.

［7］鄭捷,潘萌.天皰瘡的臨床分型與診斷［J］.上海醫(yī)學,2007,30（1）:1?4.DOI:10.3969/j.issn.0253?9934.2007.01.001.

［8］Durdu M,Baba M,Se?kin D.A case of bullous pemphigoid induced by aspirin［J］.J Am Acad Dermatol,2011,65（2）:443?444.DOI:10.1016/j.jaad.2010.02.032.

［9］胡蓉,楊揚,宋聯(lián)進,等.左氧氟沙星致大皰性類天皰瘡1例［J］.臨床皮膚科雜志,2013,42（3）:175?176.DOI:10.3969/j.issn.1000?4963.2013.03.016.

［10］Stavropoulos PG,Soura E,Antoniou C.Drug?induced pemphi?goid:a review of the literature［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2014,28（9）:1133?1140.DOI:10.1111/jdv.12366.

［11］劉冰,左亞剛.藥物誘發(fā)大皰性類天皰瘡［J］.國際皮膚性病學雜 志,2012,38（4）:235?238.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673?4173.2012.04.010.

［12］Mul VE,van Geest AJ,Pijls?Johannesma MC,et al.Radiation?induced bullous pemphigoid:a systematic review of an unusual radiation side effect［J］.Radiother Oncol,2007,82（1）:5?9.DOI:10.1016/j.radonc.2006.11.014.

［13］Xu HH,Xiao T,He CD,et al.Bullous pemphigoid triggered by a boiling water burn［J］.Eur J Dermatol,2008,18（4）:466?467.DOI:10.1684/ejd.2008.0449.

［14］Blaise G,Piérard?Franchimont C,Quatresooz P,et al.Post?thermal burn bullous pemphigoid［J］.Rev Med Liege,2008,63（4）:182?183.

［15］Batalla A,Peón G,De la Torre C.Localized bullous pemphigoid at urostomy site［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol,2011,77（5）:625.DOI:10.4103/0378?6323.84067.

［16］Yesudian PD,Dobson CM,Ahmad R,et al.Trauma?induced bullous pemphigoid around venous access site in a haemodialysis patient［J］.Clin Exp Dermatol,2002,27（1）:70?72.

［17］Washio H,Hara H,Suzuki H,et al.Bullous pemphigoid on psoriasis lesions after UVA radiation［J］.Acta Derm Venereol,2005,85（6）:561?563.DOI:10.1080/00015550510035677.

［18］Dǎnescu S,Chiorean R,Macovei V,et al.Role of physical factors in the pathogenesis of bullous pemphigoid:case report series and a comprehensive review of the published work［J］.J Dermatol,2016,43（2）:134?140.DOI:10.1111/1346?8138.13031.

［19］Mehregan DR,Roenigk RK,Gibson LE.Postsurgical pemphigus［J］.Arch Dermatol,1992,128（3）:414?415.

［20］Rotunda AM,Bhupathy AR,Dye R,et al.Pemphigus foliaceus masquerading as postoperative wound infection:report of a case and review of the Koebner and related phenomenon following surgical procedures［J］.Dermatol Surg,2005,31（2）:226?231.

［21］Cerottini JP,Burren R,Panizzon RG.Pemphigus vulgaris occur?ring simultaneously on a recent and an old surgical scar due to a Koebner′s phenomenon［J］.Eur J Dermatol,2000,10（7）:546?547.

［22］Daneshpazhooh M,Fatehnejad M,Rahbar Z,et al.Trauma?induced pemphigus:a case series of 36 patients［J］.J Dtsch Dermatol Ges,2016,14（2）:166?171.DOI:10.1111/ddg.12738.

［23］Hogan P.Pemphigus vulgaris following a cutaneous thermal burn［J］.Int J Dermatol,1992,31（1）:46?49.

［24］Duick MG,Zaks B,Moy RL,et al.Mohs micrographic surgery?induced pemphigus［J］.Dermatol Surg,2001,27（10）:895?897.

［25］Kaplan RP,Detwiler SP,Saperstein HW.Physically induced pemphigus after cosmetic procedures［J］.Int J Dermatol,1993,32（2）:100?103.

［26］Vinay K,Kanwar AJ,Saikia UN.Pemphigus occurring at tuber?culin injection site:role of cytokines in acantholysis［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol,2013,79（4）:539?541.DOI:10.4103/0378?6323.113102.

Three cases of trauma?triggered autoimmune bullous skin diseases

Zou Yaru,Zhou Shengru,Zhu Haiqin,Pan Meng
Department of Dermatology,Ruijin Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200025,China

Pan Meng,Email:panmeng@medmail.com.cn

ObjectiveTo summarize clinical and histopathological features of trauma?triggered autoimmune bullous skin diseases,and to explore its possible pathogenesis.MethodsClinical manifestations,histopathological features and treatment of 3 cases of trauma?triggered pemphigus or pemphigoid were analyzed,and summarized according to related domestic and overseas literature.ResultsOf the 3 cases,1 was a female aged 62 years,and 2 were males aged 60 and 71 years respectively.They all had a history of skin trauma or surgery before the onset of the diseases,and time intervals from trauma to diseases were 5,5 weeks and 3 days respectively.The 3 cases were diagnosed as bullous pemphigoid（anti?BP180 antibody 109 U/ml,anti?BP230 antibody negative）,pemphigus vulgaris（anti?Dsg1 antibody 68.8 U/ml,anti?Dsg3 antibody 219 U/ml）and pemphigus foliaceus（anti?Dsg1 antibody 143 U/ml,anti?Dsg3 antibody negative） respectively.Their lesions were relieved dramatically after oral and （or） topical glucocorticoid treatment.ConclusionsTrauma may be a triggering factor for autoimmune bullous skin diseases.For patients with post?traumatic poor wound healing or skin erythema,blisters and erosion,which can hardly be attributed to trauma or surgery itself,autoimmune bullous skin diseases should be considered,andhistopathologicalorimmunopathologicalexaminationsshouldbeperformedtimely.

Pemphigus;Pemphigoid,bullous;Wounds and injuries

潘萌，Email：panmeng@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.08.005

國家自然科學基金（81673064、81472875）

Fund program:National Natural Science Foundation of China（81673064,81472875）

2016?10?24）

（本文編輯：顏艷）