不同來(lái)源胰島素治療對(duì)妊娠期糖尿病孕婦胎盤及血清MCP-1 IL-6的影響

虞曉瀟

不同來(lái)源胰島素治療對(duì)妊娠期糖尿病孕婦胎盤及血清MCP-1 IL-6的影響

虞曉瀟

目的 探討不同來(lái)源胰島素治療對(duì)妊娠期糖尿病孕婦胎盤及血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、白介素-6（IL-6）的影響。方法 選取2013年12月至2016年6月妊娠期糖尿病患者120例，隨機(jī)分為2組，每組各60例，其中對(duì)照組采用生物合成人胰島素注射液治療，觀察組采用門冬胰島素注射液治療。比較兩組患者血糖控制效果、胎盤及血清MCP-1、IL-6水平變化。結(jié)果 經(jīng)過(guò)治療后觀察組患者血糖值［空腹（5.08±1.65）mmol/L、早餐后2h（7.24±2.59）mmol/L、HbA1c（5.04±0.33）%］與對(duì)照組相比均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組出現(xiàn)妊娠高血壓、剖宮產(chǎn)、羊水過(guò)多、巨大嬰、胎膜早破、產(chǎn)褥感染比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者在妊娠中期及妊娠晚期血清及胎盤MCP-1及IL-6明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組低血糖發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論 采用門冬胰島素注射液治療妊娠期糖尿病患者，血糖控制效果良好，MCP-1、IL-6水平較低，且低血糖發(fā)生率減少，值得臨床推廣。

妊娠期糖尿病 生物合成人胰島素 門冬胰島素 MCP-1 IL-6

妊娠糖尿病主要以血糖升高為特征的妊娠期代謝性疾病，患者處于妊娠期首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)糖耐量出現(xiàn)異常［1］。目前我國(guó)孕婦中出現(xiàn)妊娠糖尿病的患者比例為1.31%～4.40%［2］。妊娠糖尿病孕婦引發(fā)妊娠高血壓幾率是正常妊娠孕婦的3～5倍，嚴(yán)重時(shí)會(huì)造成巨大嬰、羊水過(guò)多、產(chǎn)褥感染、胎膜早破等不良妊娠結(jié)局［3］。通常飲食控制及運(yùn)動(dòng)療法能夠有效控制妊娠糖尿病患者的血糖，成為該疾病的首選療法，但仍有部分孕婦需要藥物干預(yù)。適量胰島素治療能夠平穩(wěn)控制妊娠期患者血糖，對(duì)降低妊娠糖尿病引發(fā)的各類并發(fā)癥效果顯著［4］。本文探討不同來(lái)源胰島素治療對(duì)妊娠期糖尿病孕婦胎盤及MCP-1、IL-6的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2013年12月至2016年6月本院妊娠期糖尿病孕婦120例，年齡30～46歲，平均年齡（40.6±2.8）歲。平均病程（7.0±0.9）個(gè)月。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年《妊娠期糖尿病診斷》［5］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合妊娠期糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)任何治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血糖偏高但不符合妊娠糖尿病診斷。（2）符合妊娠糖尿病診斷，但經(jīng)過(guò)飲食控制、運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)等非藥物治療，血糖能得以控制。（3）出現(xiàn)腎病、腦血管疾病、眼疾病等嚴(yán)重糖尿病綜合征患者。（4）對(duì)胰島素出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。隨機(jī)分為 2 組，每組各60例。所有入選患者均無(wú)糖尿病高滲昏迷、糖尿病酮癥酸中毒、心、肝、腎功能衰竭等，且均自愿簽署知情同意書。對(duì)照組采用生物合成人胰島素治療，觀察組采用門冬胰島素治療。兩組患者在年齡、病程、空腹血糖、體質(zhì)指數(shù)、早餐后2h血糖等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組患者皮下注射生物合成人胰島素注射液［諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司］，劑量0.5～1.0 IU/（kg·d），并在治療同時(shí)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者血糖變化及臨床癥狀；觀察組患者皮下注射門冬胰島素注射液（丹麥諾和諾德公司），劑量與對(duì)照組一致。若患者經(jīng)胰島素治療后效果不佳，可另給予口服降糖藥，其中妊娠早期患者服用二甲雙胍［山德士（中國(guó)）制藥有限公司］；妊娠＞13周服用格列本脲（哈藥集團(tuán)制藥總廠）。此外，對(duì)患者飲食進(jìn)行嚴(yán)格控制，按每日熱卡需求量進(jìn)行飲食的合理調(diào)配。

1.3 觀測(cè)指標(biāo) （1）空腹血糖、餐后2h血糖以及HbA1c測(cè)定：所有患者清晨采集空腹靜脈血，采血量為5ml，采血部位為肘靜脈血，采用BECKMANCX5 型全自動(dòng)生化分析儀對(duì)血液中空腹血糖、餐后2h血糖及HbA1c含量進(jìn)行測(cè)定，并記錄。（2）血清MCP-1及IL-6的檢測(cè)：孕24～28周（妊娠中期）及孕38～40周（妊娠晚期）于清晨采集靜脈血4～5ml，MCP-1及IL-6水平采用ELISA法進(jìn)行檢測(cè)，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。（3）胎盤組織MCP-1以及IL-6的檢測(cè)：于患者分娩后在近臍帶根處取1cm×1cm×1cm胎盤組織，0.9% 氯化鈉溶液洗凈后吹干水分，液氮保存待測(cè)。RNA提取步驟嚴(yán)格按照Trizol總RNA提取試劑盒說(shuō)明書操作，胎盤組織互補(bǔ)DNA則按照逆轉(zhuǎn)錄試劑盒操作步驟進(jìn)行。胎盤組織中MCP-1與IL-6的mRNA序列參照NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)檢索結(jié)果。最終采用實(shí)時(shí)定量PCR儀對(duì)胎盤組織中MCP-1、IL-6水平進(jìn)行檢測(cè)。并觀察患者妊娠高血壓、剖宮產(chǎn)、羊水過(guò)多、巨大嬰、胎膜早破、產(chǎn)褥感染等不良妊娠結(jié)局及低血糖發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)變化比較 見表1。

表1 兩組患者治療前后血糖變化比較（x±s）

2.2 兩組患者妊娠結(jié)局差異比較 見表2。

表2 兩組患者妊娠結(jié)局差異比較［n（%）］

2.3 兩組患者血清及胎盤組織中MCP-1與IL-6比較 見表3、4。

表3 兩組患者血清中MCP-1與IL-6差異的比較（x±s）

表4 兩組患者胎盤組織中MCP-1與IL-6比較（x±s）

2.4 兩組患者低血糖發(fā)生率比較 對(duì)照組低血糖發(fā)生率為15.0%（9/60），觀察組3.3%（2/60），兩組低血糖發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.904，P＜0.05）。

3 討論

目前有關(guān)妊娠糖尿病發(fā)病機(jī)制尚未明確，據(jù)報(bào)道［6］，妊娠糖尿病的發(fā)生發(fā)展可能與產(chǎn)婦年齡、遺傳、炎癥反應(yīng)、不良孕產(chǎn)史、不合理的飲食習(xí)慣、胰島素分泌缺陷及氧化應(yīng)激等因素有關(guān)，其中炎性因子MCP-1及IL-6在患者體內(nèi)表達(dá)水平的高低與妊娠糖尿病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。由于妊娠糖尿病患者體內(nèi)糖代謝出現(xiàn)紊亂，常會(huì)引起機(jī)體組織出現(xiàn)缺血低氧、水腫現(xiàn)象的發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)造成胎盤血管甚至全身血管出現(xiàn)炎性病變，引發(fā)體內(nèi)MCP-1及IL-6等炎性因子水平明顯升高［7］。MCP-1及IL-6等炎性因子共同參與妊娠糖尿病的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程，在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起干擾作用，引發(fā)胰島素抵抗，造成患者糖代謝紊亂。其中，IL-6通過(guò)AMPK通路干擾胎盤組織中脂聯(lián)素的合成，抑制葡萄糖的攝取及脂肪酸的氧化過(guò)程，進(jìn)而降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平，使胰島素敏感性降低［8］。MCP-1在高血糖的環(huán)境下表達(dá)上調(diào)，粘附于血管內(nèi)皮能力增強(qiáng)，進(jìn)而更易導(dǎo)致血管內(nèi)皮發(fā)生炎性損傷［9］。據(jù)報(bào)道，妊娠糖尿病患者體內(nèi)MCP-1與IL-6水平明顯高于正常妊娠婦女［10］。

本資料顯示，兩組療法均能有效降低患者胎盤及血清中MCP-1與IL-6水平，但采用門冬胰島素注射液的觀察組對(duì)以上炎性因子水平的降低作用更為顯著，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這主要由于門冬胰島素將人胰島素B鏈上28位的脯氨酸置換為天冬氨酸，多以單體形式存在，與生理性胰島素的分泌曲線較為重合。門冬胰島素的達(dá)峰時(shí)間為0.5～1h，剛好與餐后血糖達(dá)峰時(shí)間一致，故起效迅速，降糖平穩(wěn)［11］。而生物合成人胰島素由于多以六聚體形式存在，在發(fā)揮實(shí)際降糖作用時(shí)需先解離為二聚體或單體，達(dá)峰時(shí)間晚于門冬胰島素［12］，故在血糖控制效果方面不如門冬胰島素。觀察組患者空腹、早餐后2h及HbA1c等血糖值均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）也表明以上觀點(diǎn)。

另外，在糖尿病治療過(guò)程中，低血糖會(huì)給患者帶來(lái)不良治療體驗(yàn)，影響患者依從性。某些患者還可能由于懼怕低血糖而過(guò)度飲食，進(jìn)而影響血糖控制，造成增加血糖波動(dòng)，最終影響治療效果。同時(shí)，長(zhǎng)期的焦慮狀態(tài)也會(huì)造成患者身體健康程度的下降。故在對(duì)糖尿病患者治療效果的評(píng)價(jià)中除關(guān)注血糖的控制情況，同時(shí)也應(yīng)關(guān)注低血糖發(fā)生率。本資料結(jié)果顯示，采用不同來(lái)源胰島素對(duì)患者治療時(shí)低血糖的發(fā)生概率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組低血糖發(fā)生率明顯偏低，表明門冬胰島素更為安全。

［1］ Spaight C, Gross J, Horsch A, et al． Gestational diabetes mellitus．Endocr Dev, 2016, 11(31):163-178．

［2］ Koning SH, Hoogenberg K, Lutgers HL, et al． Gestational diabetes Mellitus:current knowledge and unmet needs． J Diabetes, 2016,8(6):770-781．

［3］ Zhang C, Rawal S, Chong YS． Risk factors for gestational diabetes:is prevention possible．? Diabetologia, 2016, 59(7):1385-1390．

［4］ Jensen LA, Chik CL, Ryan EA． Review of gestational diabetes mellitus effects on vascular structure and function． Diab Vasc Dis Res, 2016, 13(3):170-182．

［5］ 妊娠期糖尿病的診斷．中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),WS331-2011．

［6］ Klein P, Polidori D, Twito O, et al． Impaired decline in renal threshold for glucose during pregnancy-a possible novel mechanism for gestational diabetes mellitus． Diabetes Metab Res Rev, 2014,30(2):140-145．

［7］ Lappas M． GSK3β is increased in adipose tissue and skeletal muscle from women with gestational diabetes where it regulates the inflammatory response． PLoS One, 2014, 9(12):e115854- e115860．

［8］ Gillies N, Pendharkar SA, Asrani VM, et al． Interleukin-6 is associated with chronic hyperglycemia and insulin resistance in patients after acute pancreatitis． Pancreatology, 2016, 16(5):748-755．

［9］ Siwetz M, Blaschitz A, El-Heliebi A, et al． TNF-α alters the inflammatory secretion profile of human first trimester placenta． Lab Invest, 2016, 96(4):428-438．

［10］ Kim SY, Sy V, Araki T, et al． Total adiponectin, but not inflammatory markers C-reactive protein, tumor necrosis factor-α, interluekin-6 and monocyte chemoattractant protein-1, correlates with increasing glucose intolerance in pregnant Chinese-Americans． J Diabetes, 2014, 6(4):360-368．

［11］ Biester T, Danne T, Bl?sig S, et al． Pharmacokinetic and prandial pharmacodynamic properties of insulin degludec/insulin aspart in children, adolescents, and adults with type 1 diabetes． Pediatr Diabetes, 2016, 17(8):642-649．

［12］ Fang F, Lu Y, Liang Y, et al． Evaluation of insulin lispro and biosynthetic human insulin in pulmonary absorption: in vivo and in vitro studies． Pharmazie, 2012, 67(8):706-711．

Objective To observe the effect of different source of insulin on the levels of monocyte chemottractant protein-1 and interleukin-6 in placenta and serum of gestational diabetes. Methods 120 gestational diabetes patients were digital randomly divided into 2 groups：insulin aspart was used in the observation group（n=60），while the control group（n=60）was obtained with biosynthetic human insulin. The glycemic and the levels of monocyte chemottractant protein-1 and interleukin-6 placenta and serum in two groups were analyzed and compared. Results The blood glucose levels［FPG（5.08±1.65）mmol/L、2hPG（7.24±2.59）mmol/L、HbA1c（5.04±0.33）%］after treatment in the observation group were decreased compared with that control group，and the difference was significant（P＜0.05），and there was no significant difference between the two groups in the prevalence of pregnancy-induced hypertension，caesarean section，polyhydramnios，giant infants，premature rupture of membranes，puerperal infection（All P＞0.05）. The levels of monocyte chemottractant protein-1 and interleukin-6 placenta were much lower than those in control group，and the difference was significant（P＜0.05）serum in observation groups. The incidence of hypoglycemia happened in the observation group were much lower than those in control group（P＜0.05）. Conclusion Insulin aspart treatment of gestational diabetes can achieve good glycemic control，lower level of monocyte chemottractant protein-1 and interleukin-6，and lower incidence of hypoglycemia，worthy of promotion.

Gestational diabetes Biosynthetic human insulin Insulin aspart monocyte Chemottractant protein-1 Interleukin-6

315020 寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院