系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生肺動脈高壓危險因素的Meta分析

徐季超，魏強華

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·論著·

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生肺動脈高壓危險因素的Meta分析

徐季超，魏強華

200080上海市第一人民醫(yī)院老年科(徐季超)，風濕科(魏強華)

【摘要】目的探討系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者發(fā)生肺動脈高壓(PAH)的危險因素。方法通過計算機檢索和文獻追溯的方法，檢索PubMed、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺中SLE患者發(fā)生PAH危險因素的相關文獻，時間限定為建庫至2015年1月。兩名研究員獨立進行文獻篩選并提取文獻資料，包括第一作者、發(fā)表時間、病例收集時間、樣本量、研究因素,采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)對納入文獻進行質(zhì)量評價。依據(jù)比值比(OR值)及其95%CI評估各臨床表現(xiàn)及實驗室指標與SLE患者發(fā)生PAH的關系。結果納入15篇病例對照研究，NOS評分均≥7分，文獻總體質(zhì)量較高。出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象的SLE患者發(fā)生PAH的風險高于未出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象者〔OR=3.96,95%CI(2.94,5.34)，P<0.05〕。有無皮膚血管炎的SLE患者發(fā)生PAH的風險比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?？购颂呛说鞍?RNP)抗體陽性的SLE患者發(fā)生PAH的風險高于抗RNP抗體陰性者〔OR=3.32,95%CI(2.37,4.66)，P<0.05〕。抗心磷脂(ACL)-IgG抗體陽性的SLE患者發(fā)生PAH的風險高于抗ACL-IgG抗體陰性者〔OR=3.36，95%CI(2.37,4.76)，P<0.05〕。合并漿膜炎的SLE患者發(fā)生PAH的風險高于無漿膜炎者〔OR=2.63，95%CI(1.50,4.59)，P<0.05〕。合并肺間質(zhì)病變的SLE患者發(fā)生PAH的風險高于無肺間質(zhì)病變者〔OR=4.65,95%CI(3.13，6.88)，P<0.05〕。結論雷諾現(xiàn)象、抗RNP抗體陽性、抗ACL-IgG抗體陽性、漿膜炎、肺間質(zhì)病變是SLE患者發(fā)生PAH的危險因素。

【關鍵詞】紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；肺動脈高壓；危險因素；Meta分析

徐季超，魏強華.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生肺動脈高壓危險因素的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(17)：2078-2083.[www.chinagp.net]

Xu JC,Wei QH.Risk factors for pulmonary hypertension in patients with systemic lupus erythematosus:a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(17)：2078-2083.

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是典型的自身免疫性結締組織病，通常累及全身多個器官，其所造成的臟器損害及功能衰竭是導致患者死亡的重要原因之一。肺動脈高壓(PAH)是一組由不同病因和發(fā)病機制引起的以肺血管阻力持續(xù)增加為特征的臨床綜合征，早期診斷困難，一旦出現(xiàn)臨床癥狀，治療棘手。有文獻報道，自診斷后，SLE合并PAH患者2年內(nèi)總體病死率達25%～50%[1]。SLE合并PAH患者病死率高，預后不佳，目前已日益引起人們的重視。關于SLE患者發(fā)生PAH的機制不盡相同，SLE患者發(fā)生PAH的危險因素尚不明確。本研究旨在通過Meta分析，探討SLE患者發(fā)生PAH的危險因素。

1資料與方法

1.1文獻納入與排除標準納入標準：(1)國內(nèi)外公開發(fā)表的關于SLE患者發(fā)生PAH危險因素的一次文獻；(2)文獻類型為病例對照研究，SLE及PAH均有明確的診斷標準；(3)文獻提供了完整的數(shù)據(jù)計算比值比(OR值)及其95%可信區(qū)間(95%CI)。參考Lichtenstein等[2]提出的文獻質(zhì)量標準剔除不合格文獻：(1)綜述或病例報道；(2)無明確的病例診斷標準；(3)樣本量小于10例；(4)不能直接或間接提供OR值及其95%CI；(5)中英文重復報道。

1.2文獻檢索通過計算機檢索和文獻追溯的方法，檢索PubMed、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺，檢索詞包括“systemic lupus erythematosus”“pulmonary hypertension”“risk factor”和“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”“肺動脈高壓”“危險因素”。文獻檢索時間限定為建庫至2015年1月。

1.3文獻篩選及資料提取由兩名研究員獨立進行文獻篩選，首先閱讀文題和摘要，若是內(nèi)容相關再閱讀全文，文獻是否納入由兩名研究員共同決定。提取文獻資料，包括第一作者、發(fā)表時間、病例收集時間、樣本量、研究因素。對提取的資料進行核對，討論達成一致后錄入。

1.4質(zhì)量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)對病例對照研究進行質(zhì)量評價[3]。量表內(nèi)容主要包括“選擇”“可比性”以及“暴露”3項，共8個條目，總分9分。由兩名研究者獨立完成，意見不一致時，協(xié)商解決。

1.5統(tǒng)計學方法采用Stata 12.0軟件進行統(tǒng)計分析，依據(jù)OR值及其95%CI評估各臨床表現(xiàn)及實驗室指標與SLE患者發(fā)生PAH的關系，并采用Q檢驗和I2值分析各文獻間的異質(zhì)性，若P>0.10或I2<50.0%，表明無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并，否則采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合并；采取Egger檢驗分析可能的發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1文獻檢索結果共檢索到475篇文獻，最終納入15篇病例對照研究[4-18]，其中中文文獻11篇[4-13,15]，英文文獻4篇[14,16-18]；NOS評分9分2篇[10,15]，8分11篇[4-9,11-14,18]，7分2篇[16-17]，文獻總體質(zhì)量較高。文獻篩選流程圖見圖1，文獻基本特征見表1。

圖1　文獻篩選流程圖

第一作者發(fā)表時間(年)病例收集時間(年)樣本量(例)病例組 對照組研究因素NOS評分(分)羅日強[4]20082001—20073977①②③④⑤⑥8韓扣蘭[5]20092007—20083672①③⑤⑥8劉琦[6]20112009—20101749①③④⑤⑥8楊靜[7]20072004—20061859①②⑤⑥8張奉春[8]20001997934①②③⑤⑥8陸冬瑩[9]20091997—20073738①④⑤8董馨[10]20072001—20062379①③⑤9張麗卿[11]20132005—20126372①②③⑥8劉占諾[12]20112006—20113750①②③④⑤⑥8雷麗華[13]20082002—20071671①⑤⑥8Cefle[14]20111980—20001097①④8李樹杰[15]20071999—200672128④9Kamel[16]20112010866①④7Johnson[17]20041995—200216101①7Kim[18]20152008—20109105①③⑥8

注：①=雷諾現(xiàn)象,②=皮膚血管炎,③=抗核糖核蛋白(RNP)抗體,④=抗心磷脂(ACL)-IgG抗體,⑤=漿膜炎,⑥=肺間質(zhì)病變；NOS=紐卡斯爾-渥太華量表

2.2Meta分析結果

2.2.1雷諾現(xiàn)象14篇文獻[4-14,16-18]研究了雷諾現(xiàn)象與SLE患者發(fā)生PAH的關系，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.052，I2=41.6%)，采用固定效應模型分析。結果顯示，出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象的SLE患者發(fā)生PAH的風險高于未出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象者，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=3.96,95%CI(2.94,5.34)，P<0.05，見圖2〕。

圖2　雷諾現(xiàn)象與SLE患者發(fā)生PAH關系的森林圖

Figure 2Forest plot of the relation between Raynaud′s phenomenon and PAH in SLE patients

2.2.2皮膚血管炎5篇文獻[4,7-8,11-12]研究了皮膚血管炎與SLE患者發(fā)生PAH的關系，各文獻間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.061，I2=55.6%)，采用隨機效應模型分析。結果顯示，有無皮膚血管炎的SLE患者發(fā)生PAH的風險比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.36,95%CI(0.68,2.70)，P<0.05，見圖3〕。

圖3　皮膚血管炎與SLE患者發(fā)生PAH關系的森林圖

Figure 3Forest plot of the relation between cutaneous vasculitis and PAH in SLE patients

2.2.3抗核糖核蛋白(RNP)抗體8篇文獻[4-6,8,10-12,18]研究了抗RNP抗體與SLE患者發(fā)生PAH的關系，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.151，I2=34.8%)，采用固定效應模型分析。結果顯示，抗RNP抗體陽性的SLE患者發(fā)生PAH的風險高于抗RNP抗體陰性者，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=3.32,95%CI(2.37,4.66)，P<0.05，見圖4〕。

2.2.4抗心磷脂(ACL)-IgG抗體7篇文獻[4,6,9,12,14-16]研究了抗ACL-IgG抗體與SLE患者發(fā)生PAH的關系，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.651，I2=0)，采用固定效應模型分析。結果顯示，抗ACL-IgG抗體陽性的SLE患者發(fā)生PAH的風險高于抗ACL-IgG抗體陰性者，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=3.36，95%CI(2.37,4.76)，P<0.05，見圖5〕。

2.2.5漿膜炎9篇文獻[4-10，12-13]研究了漿膜炎與SLE患者發(fā)生PAH的關系，各文獻間存在異質(zhì)性(P=0.010，I2=60.1%)，采用隨機效應模型分析。結果顯示，合并漿膜炎的SLE患者發(fā)生PAH的風險高于無漿膜炎者，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=2.63，95%CI(1.50,4.59)，P<0.05，見圖6〕。

圖4　抗RNP抗體與SLE患者發(fā)生PAH關系的森林圖

Figure 4Forest plot of the relation between anti-RNP antibody and PAH in SLE patients

圖5　抗ACL-IgG抗體與SLE患者發(fā)生PAH關系的森林圖

Figure 5Forest plot of the relation between anti-ACL-IgG antibody and PAH in SLE patients

圖6　漿膜炎與SLE患者發(fā)生PAH關系的森林圖

Figure 6Forest plot of the relation between serositis and PAH in SLE patients

2.2.6肺間質(zhì)病變9篇文獻[4-8,11-13,18]研究了肺間質(zhì)病變與SLE患者發(fā)生PAH的關系，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.387，I2=5.8%)，采用固定效應模型分析。結果顯示，合并肺間質(zhì)病變的SLE患者發(fā)生PAH的風險高于無肺間質(zhì)病變者，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=4.65,95%CI(3.13，6.88)，P<0.05，見圖7〕。

圖7　肺間質(zhì)病變與SLE患者發(fā)生PAH關系的森林圖

Figure 7Forest plot of the relation between interstitial lung disease and PAH in SLE patients

2.3敏感性分析對存在統(tǒng)計學異質(zhì)性的皮膚血管炎、漿膜炎與SLE患者發(fā)生PAH關系的相關文獻再次進行固定效應模型分析，結果顯示，皮膚血管炎〔OR=1.42,95%CI(0.92,2.17)〕、漿膜炎〔OR=2.66,95%CI(1.92,3.68)〕與SLE患者發(fā)生PAH的關系與隨機效應分析結果一致，隨機效應模型的區(qū)間估計范圍略寬于固定效應模型，Meta分析結果基本可靠。

2.4發(fā)表偏倚基于雷諾現(xiàn)象、皮膚血管炎、抗ACL-IgG抗體、漿膜炎、肺間質(zhì)病變與SLE患者發(fā)生PAH關系的漏斗圖對稱性較好，Egger線性回歸顯示差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示不存在明顯發(fā)表偏倚。而基于抗RNP抗體與SLE患者發(fā)生PAH關系的漏斗圖不對稱，Egger線性回歸顯示差異有統(tǒng)計學意義(P=0.015)，提示可能存在發(fā)表偏倚(見圖8～13)。

3討論

研究顯示，PAH的發(fā)生影響SLE患者的預后，未治療的PAH患者3年病死率達38.9%，重癥PAH甚至高達50%[19]，因此需早期識別SLE合并PAH相關臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇抑笜?，通過早期診斷改善患者預后。目前關于SLE合并PAH相關危險因素的臨床研究結果并不一致。本研究系統(tǒng)評價了來自國內(nèi)外SLE患者發(fā)生PAH影響因素的15篇病例對照研究[4-18]，研究地域廣泛，具有一定的代表性。綜合分析結果表明，雷諾現(xiàn)象、抗RNP抗體陽性、抗ACL-IgG抗體陽性、漿膜炎、肺間質(zhì)病變均為SLE患者發(fā)生PAH的獨立危險因素，與國家風濕病數(shù)據(jù)中心(CSTAR)數(shù)據(jù)庫研究結果基本一致[20]。

雷諾現(xiàn)象的發(fā)生主要是細小動脈發(fā)生痙攣收縮，損傷血管內(nèi)皮，引起血管收縮肽-內(nèi)皮素合成和釋放增加，血管舒張因子一氧化氮、前列環(huán)素合成減少，從而導致肺動脈壓力增高[21]。漿膜炎引起SLE患者發(fā)生PAH的機制可能是免疫復合物在局部沉積以及由此引起的肺血管壁損傷[22]。嚴重肺間質(zhì)纖維化則通過肺小血管床儲備減少導致PAH。研究顯示，SLE患者抗RNP抗體水平、抗ACL-IgG陽性率與PAH的發(fā)生風險呈正相關[4]，也有分析表明抗Sm抗體陽性者易出現(xiàn)PAH[10]，其共同的機制可能為免疫復合物沉積于肺血管壁引起血管炎，血管內(nèi)膜增厚，導致管腔狹窄，血管阻力增加，繼發(fā)PAH。另外，抗RNP抗體可顯著上調(diào)肺動脈內(nèi)皮細胞對黏附分子和主要組織相容復合體(MHC)Ⅱ分子的表達，推斷其參與了肺動脈血管的增殖性病變[23]，而ACL-IgG通過促進肺小動脈栓塞生成導致PAH。

圖8　基于雷諾現(xiàn)象與SLE患者發(fā)生PAH關系的漏斗圖

Figure 8Funnel plot based on the relation between Raynaud′s phenomenon and PAH in SLE patients

圖9基于皮膚血管炎與SLE患者發(fā)生PAH關系的漏斗圖

Figure 9Funnel plot based on the relation between cutaneous vasculitis and PAH in SLE patients

圖10基于抗RNP抗體與SLE患者發(fā)生PAH關系的漏斗圖

Figure 10Funnel plot based on the relation between anti-RNP antibody and PAH in SLE patients

圖11基于抗ACL-IgG抗體與SLE患者發(fā)生PAH關系的漏斗圖

Figure 11Funnel plot based on the relation between anti-ACL-IgG antibody and PAH in SLE patients

圖12基于漿膜炎與SLE患者發(fā)生PAH關系的漏斗圖

Figure 12Funnel plot based on the relation between serositis and PAH in SLE patients

圖13基于肺間質(zhì)病變與SLE患者發(fā)生PAH關系的漏斗圖

Figure 13Funnel plot based on the relation between interstitial lung disease and PAH in SLE patients

另外，滕佳臨等[24]對91例SLE合并PAH患者研究發(fā)現(xiàn)，當肺動脈收縮壓(PASP)<70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)時，PASP與輕中度SLE患者疾病活動程度呈正相關，而PASP≥70 mm Hg則兩者無相關性；PASP>100 mm Hg時患者大多數(shù)呈現(xiàn)低SLE疾病活動度。PASP與SLE患者發(fā)生PAH的關系有待大樣本臨床研究或亞組分析驗證。

國外有研究報道PAH的發(fā)生風險與血尿酸水平呈正相關[17]，其機制與PAH患者體內(nèi)存在氧化代謝障礙，導致三磷腺苷無氧代謝廢物(包括尿酸)增加有關。

本研究也存在一定的局限性：首先納入文獻的樣本總例數(shù)偏低，仍需大量臨床病例進行進一步研究分析；其次，納入文獻對于PAH的診斷標準不一致，多數(shù)文獻以彩色多普勒超聲心動圖示靜息PASP>30 mm Hg作為診斷標準，與右心導管金標準相比，可能高估患者比例。本研究只對受關注較高的因素進行分析，而未對其他研究較少或異質(zhì)性較大、但可能有意義的因素，如血尿酸水平、SLE活動度評分(SLEDAI)等因素進行分析，在一定程度上影響了結果的全面性。另外，部分陰性結果文獻可能未發(fā)表，從而可能導致發(fā)表偏倚的產(chǎn)生。

綜上所述，雷諾現(xiàn)象、抗RNP抗體陽性、抗ACL-IgG抗體陽性、漿膜炎、肺間質(zhì)病變是SLE患者發(fā)生PAH的危險因素。因此，臨床工作中，發(fā)現(xiàn)SLE患者存在上述危險因素時，應高度重視，常規(guī)進行胸部X線、彩色多普勒超聲心動圖等檢查，以早期發(fā)現(xiàn)PAH，改善患者預后。

作者貢獻：徐季超進行課題設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；魏強華進行課題實施、評估、資料收集，并進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Risk Factors for Pulmonary Hypertension in Patients With Systemic Lupus Erythematosus:A Meta-analysis

XUJi-chao,WEIQiang-hua.

DepartmentofGeriatrics,ShanghaiFirstPeople′sHospital,Shanghai200080,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the risk factors for pulmonary arterial hypertension (PAH) in patients with systemic lupus erythematosus(SLE).MethodsBy computer-based retrieval and literature retrospect,we searched for literature about the risk factors for PAH in SLE patients from PubMed,CNKI and Wanfang Data with a time range from database establishment to January 2015.Two researchers independently conducted literature screening and extracted data including the first author,publishing time,time for case collection,volume of samples and research factors.Quality evaluation on the included literature was conducted by NOS.According to OR value and its 95%CI,the correlation between each clinical manifestation and laboratory index and PAH in SLE patients was evaluated.ResultsThere were 15 case-control studies included;their NOS scores were all ≥7,and their overall quality were good.SLE patients combined with Raynaud′s phenomenon were higher than patients without Raynaud′s phenomenon in the risk for PAH〔OR=3.96,95%CI(2.94,5.34)，P<0.05〕.There was no significant difference between SLE patients with or without cutaneous vasculitis in the risk for PAH(P>0.05).SLE patients with positive anti-RNP antibody were higher than patients with negative anti-RNP antibody in the risk for PAH〔OR=3.32,95%CI(2.37,4.66),P<0.05〕.SLE patients with positive anti ACL-IgG antibody were higher than patients with negative anti ACL-IgG antibody in the risk for PAH〔OR=3.36，95%CI(2.37,4.76),P<0.05〕.SLE patients combined with serositis were higher than SLE patients without serositis in the risk for PAH〔OR=2.63，95%CI(1.50,4.59),P<0.05〕.SLE patients combined with interstitial lung disease were higher than patients without interstitial lung disease in the risk for PAH〔OR=4.65,95%CI(3.13，6.88),P<0.05〕.ConclusionRaynaud′s phenomenon,positive anti-RNP antibody,positive anti ACL-IgG antibody,serositis and interstitial lung disease are risk factors for PAH in SLE patients.

【Key words】Lupus erythematosus,systemic；Pulmonary hypertension；Risk factors；Meta-analysis

通信作者：魏強華，200080上海市第一人民醫(yī)院風濕科；E-mail：weiqh1122@sina.com

【中圖分類號】R 593.241

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.17.018

(收稿日期：2015-12-13；修回日期：2016-04-21)

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