胰高血糖素樣肽—2功能的研究新進(jìn)展

馬麗娜　畢會民　高凌

[摘要] 胰高血糖素樣肽-2（GLP-2）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種胃腸道特異性生長因子，具有多種腸道調(diào)節(jié)功能，主要包括促進(jìn)腸黏膜的生長、營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收、增加腸道血流量、提高腸屏障功能，并促進(jìn)腸黏膜損傷的修復(fù)和愈合等。鑒于其上述功能，GLP-2在短腸綜合征、炎癥性腸病等多種腸道疾病中具有臨床應(yīng)用價值。GLP-2通過作用于胰高血糖素樣肽-2受體（GLP-2R）來發(fā)揮生物學(xué)作用。最近的實驗數(shù)據(jù)表明，GLP-2對糖代謝的有利影響，特別是對能量攝取增加相關(guān)的條件。本文全面概括了GLP-2的生成、分泌代謝和生理功能等方面，重點討論了GLP-2生理功能的最新研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 胰高血糖素樣肽-2；胰高血糖素樣肽-2受體；胃腸道；葡萄糖代謝

[中圖分類號] R335 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）09（c）-0044-04

[Abstract] Glucagon like peptide-2 （GLP-2） is a recently discovered gastrointestinal specific growth factor， with a variety of intestinal regulatory function， including： promoting growth， nutrient digestion and absorption of the intestinal mucosa， increasing intestinal blood flow， improving intestinal barrier function， and promoting the repair of intestinal mucosa damage and healing. In view of the above features， GLP-2 has clinical value in many intestinal diseases such as short bowel syndrome and inflammatory bowel disease. GLP-2 plays a biological role by acting on glucagon like peptide-2 receptors （GLP-2R）. Recent experiment data suggest that GLP-2 has a beneficial effect on glucose metabolism， especially for conditions related to increased energy intake. In this paper， the generation， secretion， metabolism and physiological functions of GLP-2 are summarized， and the latest research progress of GLP-2 physiological function is discussed.

[Key words] Glucagon like peptide-2； Glucagon like peptide-2 receptor； Gastrointestinal tract； Glucose metabolism

腸道組織中胰高血糖素原表達(dá)后，由激素原轉(zhuǎn)化酶進(jìn)行翻譯后處理加工，生成胰高血糖素原衍生肽，該肽類包括胰多肽、胃泌酸調(diào)節(jié)素、GLP-1、GLP-2等。對胰多肽的研究提供了二肽酰肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑和GLP-1受體激動劑，用于治療2型糖尿?。═2DM）兩類降糖藥，絕大多數(shù)的研究是GLP-1類似物作為有效的腸促胰島素。然而，最近的數(shù)據(jù)表明GLP-2對糖代謝的有利影響。因此，本篇綜述的目的是總結(jié)和更新GLP-2的生理功能以及對葡萄糖穩(wěn)態(tài)控制作用可以對相關(guān)肥胖T2DM發(fā)病的保護(hù)作用。

1 GLP-2的合成

GLP-2屬于胰高血糖素原衍生肽類（PGDP）之一[1]，以胰高血糖素原基因（PG）為模板，轉(zhuǎn)錄、表達(dá)翻譯后生成33個氨基酸多肽，序列為PG第126～158位，分子量約為3900 D。

2 GLP-2的分泌與代謝

在腸道GLP-2的分泌由分布在回腸及結(jié)腸的L細(xì)胞控制，攝食、神經(jīng)和內(nèi)分泌等多種因素也會影響其分泌，主要刺激物是機體攝取的營養(yǎng)物質(zhì)，食物中以糖類和脂肪的刺激較明顯。其他因素如生長抑素可抑制GLP-2分泌，腸黏膜的病理損傷可刺激GLP-2的分泌。

GLP-2主要分子形式有2種：有活性的GLP-2-（1-33）和無活性的GLP-2-（3-33），大部分GLP-2的代謝主要通過腎臟清除和DPP-Ⅳ的降解[2]。DPP-Ⅳ是一種參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的糖蛋白，其水解 GLP-2氨基末端前兩個氨基酸殘基后形成GLP-2-（3-33），使GLP-2失去生物學(xué)活性。

3 GLP-2的生理功能

3.1 GLP-2促進(jìn)胃腸道生長發(fā)育

研究表明 GLP-2能增加新生仔豬小腸重量及腸絨毛高度，并隨著劑量的增加，隱窩變深，小腸蛋白含量增加，上皮細(xì)胞凋亡減少。給予成年小鼠GLP-2發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)小鼠小腸和大腸的濕重，停止給予GLP-2后，增加的腸重量恢復(fù)到給藥前水平。

3.2 GLP-2促進(jìn)腸道營養(yǎng)物質(zhì)的吸收與血液供應(yīng)

血液中高水平的活性GLP-2能增加小腸刷狀緣上葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的含量，并可促進(jìn)其轉(zhuǎn)運活性，從而提高葡萄糖的吸收。檢測研究顯示 GLP-2明顯促進(jìn)了小腸對C14甘氨酸和 C14半乳糖的吸收。另外，GLP-2有利于腸道吸收脂質(zhì)，增強和調(diào)節(jié)分泌小腸乳糜微粒[3]。另一項研究表明注入 GLP-2 后，小腸的血流量明顯增加。GLP-2可通過血管活性腸肽（VIP）和5-羥色胺（5-HT）等增加仔豬腸系膜上動脈的血液供應(yīng)[4]。endprint

3.3 GLP-2促進(jìn)受損傷腸黏膜的修復(fù)

潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床試驗表明[5]，應(yīng)用GLP-2（一種耐DPPⅣ降解的 GLP-2類似物）后，潰瘍性結(jié)腸炎患者的緩解率高于安慰劑組，治療效果呈劑量依賴性。同時，皮下注射外源性GLP-2，患者腸黏膜的隱窩深度和絨毛高度增加。也有研究報道稱，GLP-2可減輕小鼠的潰瘍性結(jié)腸炎及HLA-B27轉(zhuǎn)基因Fisher大鼠結(jié)腸炎癥和損傷的腸黏膜，還可以促進(jìn)短腸、燒傷、放射損傷小鼠腸上皮的恢復(fù)[6]。

3.4 GLP-2抑制胃酸分泌

假飼可增加胃酸的分泌，給予GLP-2與生理鹽水兩組對比，這種增加降低了65%，由此說明GLP-2可抑制人胃酸的分泌。研究顯示 GLP-2可使五肽胃泌素刺激的胃酸分泌減少15%[7]。

3.5 GLP-2調(diào)節(jié)胃腸道攝食

GLP-2在食物攝入量的控制起著關(guān)鍵的作用。它通過對消化道的影響來調(diào)控營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收與利用，同時傳導(dǎo)反饋信號到攝食中樞進(jìn)一步調(diào)控攝食活動。GLP-2側(cè)腦室灌注可以減少嚙齒類動物的食物攝入量[8]，從而抑制攝食。研究發(fā)現(xiàn)視丘下部可表達(dá)GLP-2R，故推測GLP-2可能作為攝食中樞的一種神經(jīng)遞質(zhì)。GLP-2可能介導(dǎo)preproglucagonergic（PPG）神經(jīng)元誘導(dǎo)突觸傳遞連接下丘腦、腦干作為控制攝食行為一個飽食信號。此外，選擇性地在下丘腦弓狀核神經(jīng)元表達(dá)的阿黑皮素原（POMC）GLP-2r基因敲除小鼠顯示貪食行為和遲發(fā)性肥胖[9]。這些觀察結(jié)果支持GLP-2在調(diào)節(jié)食物攝入量和體重生理作用的假設(shè)。

3.6 GLP-2與葡萄糖代謝

GLP-2可作為小鼠糖代謝與高脂飲食誘導(dǎo)肥胖的一個有利因素，特別是對能量攝取增加相關(guān)的條件。GLP-2R特異性的在人類胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞及大鼠、小鼠的腸神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦、腦干等組織中表達(dá)。GLP-2能夠調(diào)節(jié)在GLP-2r POMC神經(jīng)元的興奮性和PI3K依賴方式，證據(jù)來自GLP-2r基因敲除小鼠，表明POMC神經(jīng)元是抑制肝葡萄糖產(chǎn)生的必要條件[10]。假設(shè)GLP-2激活POMC神經(jīng)元釋放α-黑素細(xì)胞刺激素，進(jìn)而激活黑素皮質(zhì)激素受體4陽性膽堿能神經(jīng)元的迷走神經(jīng)背核，增強肝迷走神經(jīng)抑制肝葡萄糖生產(chǎn)輸出。另外，GLP-2可在孤束核經(jīng)迷走神經(jīng)傳入調(diào)節(jié)葡萄糖代謝激活神經(jīng)元[11]。據(jù)推測，GLP-2r激活迷走神經(jīng)傳入可能影響PPG神經(jīng)元在孤束核與腦干隨之釋放GLP-2激活下丘腦神經(jīng)元和迷走神經(jīng)運動背核的輸出調(diào)控攝食行為和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。事實上，缺乏GLP-2r選擇性的下丘腦神經(jīng)元表達(dá)POMC小鼠顯示糖耐量減低餐后肝臟胰島素抵抗，提示血糖控制GLP-2神經(jīng)作用的生理意義。此外，側(cè)腦室注射GLP-2可增加葡萄糖耐量和胰島素敏感性。因此，GLP-2已被提議作為葡萄糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵神經(jīng)內(nèi)分泌信號[12]。失去GLP-2r導(dǎo)致胰高血糖素的分泌α細(xì)胞質(zhì)量增加，腹腔內(nèi)葡萄糖耐量減低和高血糖，減少β細(xì)胞質(zhì)量和減少遺傳性肥胖ob/ob小鼠的胰島增殖[13]。要確定是否是中樞神經(jīng)系統(tǒng)GLP-2r調(diào)節(jié)血糖控制和胰島素敏感性是研究的一個關(guān)鍵因素。

內(nèi)源性GLP-2可作為對發(fā)生在高脂飲食喂養(yǎng)小鼠糖代謝失調(diào)的一個保護(hù)因素，GLP-2（3-33）的慢性治療改善糖代謝紊亂[14]。C57BL/6J小鼠模型，長期高脂飲食誘導(dǎo)肥胖和逐漸惡化的代謝控制，導(dǎo)致高血糖、中樞和外周胰島素抵抗。GLP-2（3-33）治療4周，顯著增加葡萄糖耐量，提高空腹和葡萄糖誘導(dǎo)后的胰島素濃度，并增加對胰島素的敏感性[15]。先前的研究表明GLP-2未能在非肥胖糖尿病小鼠糖尿病發(fā)病的改善，因此，可提出GLP-2的保護(hù)作用是與肥胖狀況相關(guān)。另外，胰島素抵抗與GLP-2分泌之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)在肥胖的人體試驗研究中發(fā)現(xiàn)[16]。胰高血糖素對胰島素作用的反調(diào)節(jié)作用，增加葡萄糖的輸出量，抑制肝臟葡萄糖攝取，并與正?；蛱悄土渴軗p的肥胖受試者的胰島素抵抗有關(guān)[17]。

由于減肥手術(shù)的出現(xiàn)，特別是Roux-en-Y胃旁路手術(shù)（RYGB，是肥胖和糖尿病的有效的治療方法）[18]可增加餐后血GLP-2（200%）的水平。減肥手術(shù)可恢復(fù)T2DM患者的正常血糖濃度，并可使糖尿病緩解期達(dá)6年[19-20]。它可能是手術(shù)后增強營養(yǎng)流到遠(yuǎn)端小腸觸發(fā)信號導(dǎo)致的抗糖尿病作用。此外，減肥手術(shù)還提高了GLP-1受體缺乏的高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠的糖耐量。因此，需要進(jìn)一步的研究來明確GLP-2是否在減肥手術(shù)后參與改善血糖。

GLP-2可作為糖代謝驅(qū)動腸重編程的關(guān)鍵信號。動物研究表明，高脂模型組與控制飲食的小鼠相比，高脂模型組小鼠回腸組織GLP-2分泌降低和L細(xì)胞數(shù)量減少[21]。因此，GLP-2產(chǎn)量下降可能導(dǎo)致進(jìn)一步的糖尿病。然而，肥胖患者沒有糖尿病時，血漿GLP-2濃度較高[（8500）ng/mL]比健康人[（851±230）ng/mL]。高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠也顯示GLP-2血漿水平高于正常動物并且增加腸道GLP-2r基因和蛋白的表達(dá)[22]。此外GLP-2可能影響和調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子的數(shù)量和脂肪組織的炎癥狀態(tài)。對葡萄糖依賴性多肽（GIP）和GLP-1的研究指出：GLP-2在胰腺的表達(dá)也在一些條件下變化，如長期食用高脂導(dǎo)致胰島細(xì)胞相關(guān)功能的紊亂[23]。脂肪肝與胰島素抵抗密切相關(guān)，非酒精性脂肪肝一直在高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠中報道[24]。在高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠，GLP-2（3-33）的慢性治療血脂異常和肝臟脂質(zhì)的積累，降低高密度脂蛋白膽固醇和肝脂肪變性，由此提示內(nèi)源性GLP-2可能對防止肥胖的脂質(zhì)失衡發(fā)揮防御作用[25]。

另一種解釋是內(nèi)源性或外源性GLP-2預(yù)防胰島素抵抗是與GLP-2降低腸道通透性的能力有關(guān)。內(nèi)毒素血癥和輕度炎癥與胰島素抵抗和炎癥通路的激活已成為T2DM和肥胖之間的重要環(huán)節(jié)[26]。糖尿病大鼠血漿內(nèi)毒素連蛋白1的表達(dá)，胰島素水平和胰島素抵抗指數(shù)是與GLP-2水平密切相關(guān)。學(xué)者提出在糖尿病前期者GLP-2受損可能會使這些患者的腸道通透性增加，因此增加了內(nèi)毒素血癥和糖尿病相關(guān)的炎癥[27]。因此，可以假設(shè)GLP-2通過增強上皮屏障功能和限制激活驅(qū)動炎癥的過程延緩胰島素抵抗的發(fā)展。然而，這個假設(shè)還需要進(jìn)一步的驗證。endprint

4 小結(jié)

GLP-2作為一種腸道營養(yǎng)因子具有廣闊的應(yīng)用前景，而新的證據(jù)表明GLP-2在促進(jìn)動物模型的控制和胰島素敏感性的重要性，尤其是與肥胖有關(guān)的條件。人類研究結(jié)果到目前為止仍然不一致，GLP-2對糖代謝潛在的有益作用機制仍有待確立，GLP-2受體活化的有益作用的潛在機制可能也是不完全清楚。因此，未來的研究應(yīng)闡明GLP-2預(yù)防胰島素抵抗的作用，糖尿病的發(fā)展以及考慮與肥胖相關(guān)的糖尿病治療的研究。

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（收稿日期：2017-06-02 本文編輯：蘇 暢）endprint