肥胖對肝癌發(fā)生發(fā)展的影響及其作用機制

時培岑， 李 巍

(1 山東省單縣中心醫(yī)院 肝膽外科， 山東 荷澤 274300； 2 吉林大學中日聯誼醫(yī)院 肝膽胰外科， 長春 130033)

肥胖對肝癌發(fā)生發(fā)展的影響及其作用機制

時培岑1，2， 李 巍2

(1 山東省單縣中心醫(yī)院 肝膽外科， 山東 荷澤 274300； 2 吉林大學中日聯誼醫(yī)院 肝膽胰外科， 長春 130033)

肥胖除了與代謝相關性疾病有關外，還與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著緊密關系。歸納了肥胖對肝癌發(fā)生發(fā)展影響的幾種作用機制，包括：瘦素、胰島素樣生長因子1、IL-6、TNFα、脂聯素等脂肪細胞因子，胰島素，胰島素抵抗，氧化應激反應，腸道微生態(tài)紊亂，以及含patatin樣磷脂酶域3、miRNA、TM6SF2、和JAZF1等基因方面的調節(jié)，對其作用機制的研究進展加以綜述，以期對肝癌的預防和治療起到積極的指導作用。

肥胖癥； 肝腫瘤； 綜述

肥胖與高血壓、糖尿病等代謝相關疾病的關系已較為明確，但肥胖與癌癥的相關性卻鮮有人知。近年越來越多的研究表明肥胖與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展均存在密切聯系，如乳腺癌、結腸癌等[1]。對于肥胖與肝癌的關系，近年來也有不少國內外專家學者進行了相關的動物實驗及臨床研究，并對其機制進行了探索，發(fā)現肥胖可促進肝癌的發(fā)生、發(fā)展并影響其預后[2-5]。

1 肥胖與肝癌關系的臨床研究現狀

我國是肝癌大國，每年肝癌的新發(fā)病人數占世界總發(fā)病人數的一半以上，肝癌致死率在我國上升至腫瘤致死第2位?？梢姡揽馗伟┰谖覈葹橹匾?。越來越多的研究發(fā)現肥胖與肝癌的發(fā)生發(fā)展相關，備受醫(yī)學界的關注。Moller等[6]首先發(fā)現了肥胖與肝癌的發(fā)生相關，通過對43 965例研究對象進行11年的隨訪研究，證實肥胖者罹患肝癌的可能性增大，相對危險度(RR)=1.9，95%可信區(qū)間(95%CI)：1.20～2.90。Samanic等[7]對362 552例男性進行隨訪發(fā)現，肥胖者較體質量正常者的肝癌發(fā)病率高，RR=3.1，95%CI：1.1～8.3。歐洲的一項前瞻性研究[8]顯示，肥胖與肝癌密切相關，RR=3.51，95%CI：2.09～5.87(P<0.000 1)。Nair等[9]回顧性分析了19 271例肝移植術后患者的臨床病理資料，篩查出肝癌患者659例，發(fā)現肥胖患者的肝癌發(fā)病率為4.0%，高于非肥胖患者的3.0%(P=0.013)。此外，Wong等[2-3]研究發(fā)現由肥胖引起的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是肝移植患者發(fā)展為肝癌最快速的危險因素。在2002年-2012年期間，NASH相關肝癌的發(fā)病率從8.3%增至13.5%，增幅近63%，肝移植中NASH相關肝癌增長了4倍。關于肥胖對肝癌預后的影響，Siegel等[4]對肝癌肝移植術后人群的研究顯示，BMI超過30 kg/m2的患者更有可能出現微血管浸潤，復發(fā)風險加倍，預后較差。Ohki等[5]對62例經皮射頻消融治療的肝癌患者進行多因素分析顯示，肥胖與肝癌復發(fā)相關，肥胖組的肝癌復發(fā)率顯著高于非肥胖組。肥胖組與對照組1～3年肝癌復發(fā)率分別為15.9% vs 9.7%、56.5% vs 31.1%、75.1% vs 43.1%。一項納入26項前瞻性研究共25 373例肝癌患者的Meta分析[10]顯示，肥胖人群中患肝癌的總體危險性為1.83，95%CI：1.59～2.11(P<0.000 1)。

2 肥胖影響肝癌的作用機制

目前研究發(fā)現肥胖對肝癌發(fā)生發(fā)展作用機制有多種，包括瘦素、胰島素樣生長因子(IGF)1、IL-6、TNFα和脂聯素等脂肪細胞因子信號傳導調節(jié)通路，胰島素，胰島素抵抗，氧化應激反應，腸道微生態(tài)紊亂，以及含patatin樣磷脂酶域(patatin-like phospholipase domain containing,PNPLA)3、miRNA、TM6SF2、JAZF1等基因方面的調節(jié)等。

2.1 脂肪細胞因子

脂肪細胞具有內分泌功能，可分泌瘦素、IGF-1、IL-6、TNFα及脂聯素等，統(tǒng)稱為脂肪細胞因子。大多數脂肪細胞因子可以通過促有絲分裂、促血管生成及抗細胞凋亡等作用促進腫瘤形成[11-15]，也有少數脂肪細胞因子可以抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[16]。

2.1.1 瘦素 瘦素由肥胖基因編碼，能夠促進脂肪分解，增加能量消耗，從而避免能量過多積聚和肥胖的形成。肥胖者體內肥胖基因長期過度表達，因此增加了血液中的瘦素濃度。近年研究[11]發(fā)現，瘦素還能夠促進細胞的增殖分化、血管的形成以及增加細胞的侵襲性，為腫瘤發(fā)生發(fā)展提供有利條件。有研究發(fā)現瘦素可能參與了原發(fā)性肝癌的發(fā)生，周晶等[17]研究顯示人肝癌細胞株中的瘦素及其受體蛋白的表達水平高于人正常肝細胞株，且瘦素及其受體在人肝細胞癌細胞中雙重表達；戴鍇等[12]研究發(fā)現，瘦素可通過調控細胞周期和抑制腫瘤細胞凋亡來促進人肝癌細胞的增殖，明顯提高肝癌細胞的侵襲力。另外，瘦素及其受體也參與端粒酶的促肝癌作用。

2.1.2 胰島素樣生長因子1(IGF-1) IGF-1是一種由肝細胞和脂肪細胞合成分泌的生長刺激因子，其可通過作用于其受體(IGF-1R)發(fā)揮類胰島素樣作用，促進細胞增殖與分裂。但IGF-1過度表達能夠促進多種腫瘤的增殖、侵襲及轉移，IGF-1R也被證實在肝細胞癌組織中表達上調[13]。在腫瘤細胞中，IGF-1與IGF-1R結合，激活IGF-1R，進而激活有絲分裂原蛋白激酶(MAPK)通路和磷酸肌酸-3激酶(PI3K)/Akt通路，促進腫瘤的發(fā)生。另外，胰島素抵抗時，胰島素可抑制肝細胞合成IGF結合蛋白1、2，使游離的IGF-1增多，進而IGF-1R介導的信號轉導增加。由于正常細胞也可表達IGF-1R，故IGF-1可同時作用于癌前病變及癌變階段，且癌變細胞的存活與IGF-1R的過度表達密切相關[18]。

2.1.3 IL-6和TNFα 人體血液中的瘦素、IGF-1、IL-6、TNFα等脂肪細胞因子被認為是癌癥危險因子，隨著濃度的增高致癌性越強。而肥胖本身就是一種慢性炎癥狀態(tài)，其體內的IL-6、TNFα等濃度較高[14]。IL-6和TNFα能激活多條信號通路，如轉錄激活因子(STAT)3、核因子-κB(NF-κB)、PI3K/Akt、MAPK等。有研究[14-15]顯示IL-6可通過激活STAT-3通路促進肝癌細胞的增殖和進展，而TNFα則通過激活NF-κB通路抑制腫瘤細胞的凋亡，故肥胖對肝癌的促進作用依賴于促腫瘤細胞因子IL-6和TNFα的產生。

2.1.4 脂聯素 脂聯素是脂肪組織產生的一種特異性蛋白質，可以通過腺苷-5′-單磷酸依賴的蛋白激酶和過氧化物酶體增殖物激活受體α途徑減少肝臟脂肪的沉積，繼而減少肝脂肪含量[19]，從而抑制非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)展過程。另外，脂聯素能夠通過其受體及下游信號通路直接抑制腫瘤細胞生長，也可通過抑制腫瘤血管生成，誘導腫瘤細胞凋亡，或通過改善胰島素抵抗使游離IGF-1減少，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[16]。有研究[20]表明，脂聯素可以促進肝癌細胞凋亡，抑制肝癌的發(fā)生。肥胖患者體內脂肪細胞較多，理論上脂聯素分泌增多，而有研究[21]顯示，肥胖者體內脂聯素分泌量減少，其機制可能為：(1)肥胖者體內其他脂肪細胞因子增多，抑制脂聯素分泌，如TNFα；(2)脂聯素在肥胖發(fā)展過程中形成的負反饋調節(jié)；(3)脂聯素的分泌與胰島素抵抗呈負相關，而肥胖往往伴隨著胰島素抵抗，脂聯素的分泌受到抑制，使脂聯素濃度降低。所以，脂聯素對肝癌發(fā)生發(fā)展的抑制作用在肥胖患者體內被減弱。

2.2 胰島素 胰島素作為一種蛋白質激素促進人體三大營養(yǎng)物質的合成。胰島素還可通過激活其受體，發(fā)揮促細胞增殖的作用。胰島素受體在正常細胞中往往隨著胰島素濃度的升高而下調，但在腫瘤細胞中該過程被拮抗[22]。胰島素受體高表達可激活MAPK途徑，從而促進細胞的增殖及分化。其中，MAPK-Ras-Raf級聯反應是誘發(fā)腫瘤細胞增殖的關鍵環(huán)節(jié)。此外，胰島素受體可激活PI3K-Akt途徑，通過抑制細胞凋亡，促使腫瘤產生。胰島素還可促進脂肪細胞肥胖基因表達，瘦素合成增加，進而促進肝癌的發(fā)生發(fā)展。

2.3 胰島素抵抗 有研究[23]表明，脂肪細胞對胰島素的敏感性隨著細胞體積的增大而減弱。隨著肥胖者體內脂肪細胞數量的增多及體積的增大，胰島素水平越來越高，出現胰島素抵抗，有大量實驗證據[24]表明肥胖可伴有胰島素抵抗。胰島素抵抗越嚴重，胰島素及IGF-1的濃度越高，對肝癌的影響越大。胰島素抵抗促使肝臟細胞甘油三酯蓄積，使肝臟對炎癥因子的敏感性增強，炎癥因子及脂質過氧化等因素導致肝細胞損傷，促進NAFLD的發(fā)生發(fā)展[25]。有統(tǒng)計[26]表明，90%的肥胖者患有輕重不等的NAFLD，大多為單純性和(或)伴輕微炎癥的脂肪變，預后良好，但其中25%可進展為NASH。NASH具有顯著的脂肪沉積，可促進炎癥和壞死，預后不良，其中又有約2%～8%將繼發(fā)肝硬化，進一步發(fā)展為肝癌。此外，部分NAFLD可不經過肝硬化直接發(fā)展為肝癌[27]。

2.4 氧化應激反應 大量研究表明，NAFLD可增加肝癌的發(fā)病風險，但NAFLD的發(fā)病機制目前尚不十分明確，既往較為公認的是“二次打擊”學說，目前已更新為“三次打擊”學說[25]，即：(1)第一次打擊，甘油三脂在肝細胞內沉積，胰島素抵抗促進肝脂肪變性，導致肝細胞對各種炎癥因子的敏感性增強，該階段具有自限性和可逆性；(2)第二次打擊，主要包括氧化應激、線粒體功能障礙、促炎因子形成及腸源性內毒素血癥，促使肝臟進入壞死炎癥期，即NASH；(3)第三次打擊，個體基因的多態(tài)性以及肝細胞再生受損，包括PNPLA3基因多態(tài)性[25]。其中，第二次打擊可造成不可逆損傷，其關鍵動力是由過度脂肪酸氧化使自由基形成增多的氧化應激反應[28]。增多的自由基可消耗抗氧化分子，并抑制抗氧化酶活性，還可對脂質、蛋白質和DNA造成直接性損傷，促進NASH的發(fā)生發(fā)展[28]，進而NASH經長期慢性炎癥刺激及其他因素的作用誘發(fā)肝癌的發(fā)生。

2.5 腸道微生態(tài)紊亂 腸道微生態(tài)系統(tǒng)是人體最主要、最復雜的微生態(tài)系統(tǒng)之一，對人體的營養(yǎng)吸收、菌群屏障、免疫保護以及防癌抑癌等功能起著非常重要的作用。腸道微生態(tài)失衡可與多種代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展有關，并參與NASH的發(fā)生發(fā)展[29]。腸道微生態(tài)失衡可導致腸道菌群失調及其相應的代謝產物發(fā)生改變，腸黏膜的通透性增加，血清腸源性內毒素增多，肝巨噬細胞、星狀細胞激活以及炎性細胞因子的產生可促進NASH的發(fā)生發(fā)展[29]。反之，NASH又可影響腸道微生態(tài)平衡，形成惡性循環(huán)，進而促進NASH相關性肝癌的發(fā)生。

2.6 基因方面的作用

2.6.1 PNPLA3-I148M PNPLA3又稱脂肪營養(yǎng)素，位于第22號染色體上，可水解肝細胞內甘油三酯。PNPLA3 rs738409(C/G)具有多態(tài)性，堿基胞嘧啶(C)易被鳥嘌呤(G)替代，形成PNPLA3-I148M變異。PNPLA3-I148M可導致甘油三酯水解功能喪失，促進肝臟細胞內的脂質積累，脂質過氧化致氧化應激及線粒體損傷，促進NAFLD形成[30]。有研究[31]表明，rs738409的多態(tài)性與肥胖有關。肥胖者大多患有輕重不等的NAFLD，而rs738409G基因出現在NAFLD患者中的頻率較高，故肥胖人群中PNPLA3-I148M者較多[32]。PNPLA3-I148M可通過NAFLD途徑促進肝癌的發(fā)生，還可增加TNFα、IL-6等促癌物質的分泌，使抑制癌癥的脂聯素減少，進而促進肝癌的發(fā)生[30]。此外，PNPLA3-I148M多態(tài)性能夠誘導p53過表達，加速細胞周期，促進肝癌的發(fā)展[33]。

2.6.2 miRNA 具有調控多個靶基因表達的miRNA可參與脂肪細胞的分化以及脂肪的代謝，現著重探討研究較為明確的miRNA-27a和miRNA-143的相關機制。正常情況下，miRNA-143可通過積累甘油三脂促進脂肪形成，而miRNA-27a則發(fā)揮抑制脂肪形成的作用[34]。在肥胖形成的過程中，miRNA的表達同時發(fā)生改變，脂肪組織中的miRNA-143表達下降，而miRNA-27a的表達增強[35-36]。異常表達的miRNA可促進肥胖的形成，反之肥胖又使這種異常表達得以維持，即miRNA-143持續(xù)低表達，而miRNA-27a持續(xù)高表達[35-36]。異常表達的miRNA在肝癌的發(fā)生發(fā)展中也起著重要的作用。研究[37]表明，miRNA-143可通過下調Toll樣受體2，NF-κB，基質金屬蛋白酶2、9的表達抑制肝癌的發(fā)展，但miRNA-143在肥胖者體內持續(xù)低表達，對肝癌發(fā)展的抑制作用減弱；持續(xù)高表達的miRNA-27a可通過抑制抑癌基因Spry2的表達促進肝癌的發(fā)生發(fā)展[38]。因此，肥胖可以通過miRNA對肝癌產生影響，但因其種類繁多，更多miRNA的機制還有待于進一步明確[39]。

2.6.3 其他 跨膜蛋白6超家族成員2(TM6SF2基因)位于19號染色體，是肝臟脂肪代謝的調節(jié)劑。TM6SF2 siRNA抑制時，脂蛋白的分泌減少，細胞內的甘油三酯濃度和脂滴含量增加，而當TM6SF2過表達時，可減少肝細胞脂肪變性，從而影響NAFLD發(fā)展至肝硬化、肝癌的進程[40]。JAZF1基因可調節(jié)糖脂代謝和胰島素敏感性，過表達時可抑制脂質合成，增加脂肪分解作用，抑制NAFLD進展[41]。而肥胖者多伴有胰島素抵抗，JAZF1表達顯著下調，使其對NAFLD發(fā)展的抑制作用減弱[41]。隨著基因技術的進步成熟，期待更多的相關基因被發(fā)現。

3 小結

綜上所述，肥胖能夠促進肝癌的發(fā)生發(fā)展，其作用機制是多因素參與和調節(jié)的，詳見圖1。瘦素、胰島素、IGF、胰島素抵抗等可分別通過相應的受體、MAPK、PI3K/Akt、NAFLD等途徑促進肝癌的發(fā)生發(fā)展，相互影響，相互作用。在肥胖者體內，肥胖基因高表達，高濃度瘦素對胰島素分泌的抑制作用減弱，導致高胰島素血癥，胰島素抵抗加重，反之，胰島素濃度升高又刺激瘦素分泌[42]。如此循環(huán)，造成肥胖者體內胰島素及瘦素高水平，胰島素抵抗進一步增強，進而加速肝癌進展。另一方面，能夠抑制肝癌發(fā)生發(fā)展的脂聯素的分泌又與胰島素抵抗呈負相關，肥胖者體內胰島素抵抗增強，脂聯素分泌減少，其對肝癌發(fā)展的抑制作用減弱。氧化應激反應及腸道微生態(tài)失衡可刺激炎癥因子的產生，使致癌危險因子增多，促進NASH相關性肝癌的發(fā)生發(fā)展。此外，基因的表達失控也促使了肝癌的發(fā)生。

肥胖是否影響肝癌的發(fā)生發(fā)展，仍需要大量有說服力的研究來證明。當前，肥胖已成為重要的肝損傷因素，通過科學合理地減重是否可以減少肝病的發(fā)生，延緩其進展，最終減少肝癌的發(fā)病率及相關的病死率，尚有待于更多的研究證實。

圖1 肥胖對肝癌的作用機制

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Themechanismsandimpactsofobesityonthedevelopmentoflivercancer

SHIPeicen,LIWei.

(DepartmentofHepatobiliary,theCentralHospitalofShanxianCounty,Heze,Shandong274300,China)

Obesity has become a severe public health issue. Studies have shown that obesity is closely associated with metabolic disease and the development and progression of various tumors. This article summarizes the obesity-related factors in the development and progression of liver cancer, including adipokines (such as leptin, insulin like growth factor-1, interleukin-6, tumor necrosis factor-α, and adiponectin), insulin, insulin resistance, oxidative stress response, intestinal microecological disorders, and regulations of PNPLA3, miRNA, TM6SF2, and JAZF1 genes. This article reviews the research advances in these mechanisms, in order to provide guidance for the prevention and treatment of liver cancer.

obesity； liver neoplasms； review

R735.7

A

1001-5256(2017)10-2004-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.034

2017-04-10；

2017-04-29。

國家自然科學基金(81273264)；吉林省科技廳國際科技合作項目(20160414022GH)

時培岑(1991-)，男，主要從事肝癌的基礎與臨床研究。

李巍, 電子信箱：weili888@hotmail.com。

引證本文：SHI PC, LI W. The mechanisms and impacts of obesity on the development liver cancer[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 2004-2008. (in Chinese)

時培岑， 李巍. 肥胖對肝癌發(fā)生發(fā)展的影響及其作用機制[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(10): 2004-2008.

(本文編輯：邢翔宇)