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    肝移植治療肝豆?fàn)詈俗冃缘男Ч^察

    2017-10-23 11:19:36毛家璽郭聞淵
    臨床肝膽病雜志 2017年10期
    關(guān)鍵詞:豆?fàn)?/a>肝移植肝功能

    毛家璽, 鄒 游, 郭聞淵

    (第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院 器官移植科, 全軍器官移植研究所, 第二軍醫(yī)大學(xué)器官移植中心, 上海 200003)

    肝移植治療肝豆?fàn)詈俗冃缘男Ч^察

    毛家璽, 鄒 游, 郭聞淵

    (第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院 器官移植科, 全軍器官移植研究所, 第二軍醫(yī)大學(xué)器官移植中心, 上海 200003)

    目的觀察肝移植治療肝豆?fàn)詈俗冃?HLD)的療效及預(yù)后。方法對第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院2003年6月-2017年1月因HLD行肝移植手術(shù)的15例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。計(jì)量資料采用多個(gè)相關(guān)樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)中的Friedman檢驗(yàn),組內(nèi)采用兩相關(guān)樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)中的Wilcoxon秩檢驗(yàn)。結(jié)果15例患者中行經(jīng)典原位式肝移植13例,改良背馱式肝移植2例。圍手術(shù)期因多器官功能衰竭死亡1例,2例患者術(shù)后半年后失訪,1例患者術(shù)后存活14個(gè)月,1例患者術(shù)后存活5年8個(gè)月,余10例患者存活至今。術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)6例,予以常規(guī)激素沖擊治療后4例好轉(zhuǎn),余2例中1例合并巨細(xì)胞病毒感染,予以更昔洛韋抗病毒之后好轉(zhuǎn)出院,另1例激素沖擊療效不佳,后又出現(xiàn)慢性排斥反應(yīng),于術(shù)后5個(gè)月行再次肝移植,術(shù)后恢復(fù)良好出院。術(shù)前10例K-F環(huán)陽性患者皆有不同程度改善,消失或變淡。術(shù)前3例嚴(yán)重精神神經(jīng)癥狀的患者也得到了不同程度的緩解,術(shù)后半年至1年基本恢復(fù)正常。除1例圍手術(shù)期死亡外,余14例術(shù)后1個(gè)月肝功能較術(shù)前明顯改善,血清銅藍(lán)蛋白水平明顯升高,恢復(fù)至正常水平。結(jié)論原位肝移植術(shù)能有效改善HLD患者的銅代謝功能、肝功能狀況及神經(jīng)精神癥狀,提高患者的生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期生存率。

    肝豆?fàn)詈俗冃裕?肝移植; 治療結(jié)果

    肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration,HLD),也稱Wilson病,是一種常染色體隱性遺傳病[1],由ATP7B基因調(diào)控,它編碼跨膜蛋白ATPase將銅運(yùn)輸進(jìn)入高爾基體并進(jìn)入銅藍(lán)蛋白,從而促進(jìn)銅排泄。隨著ATP7B功能的缺失,銅從肝細(xì)胞排泌至膽道障礙,造成銅在各臟器包括肝臟、角膜和大腦中沉積,引起肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。據(jù)《肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南》,臨床上可將HLD分為4型:(1)腹型,①持續(xù)性血清轉(zhuǎn)氨酶增高;②急性或慢性肝炎;③肝硬化(代償或失代償);④暴發(fā)性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性貧血)。(2)腦型,①帕金森綜合征;②運(yùn)動(dòng)障礙:扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動(dòng)、舞蹈癥狀、步態(tài)異常、共濟(jì)失調(diào)等;③口-下頜肌張力障礙,流涎、講話困難、聲音低沉、吞咽障礙等;④精神癥狀。(3)其他類型,以腎損害、骨關(guān)節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主。(4)混合型,以上各型的組合。HLD臨床上多以肝損害、錐體外系癥狀與角膜色素環(huán)(K-F環(huán))等為主要表現(xiàn),伴有血漿銅藍(lán)蛋白缺少和氨基酸尿癥。早期可選用青霉胺等藥物進(jìn)行治療,對于內(nèi)科治療無效或進(jìn)展為終末期肝病的患者,肝移植是目前唯一的治療方法。將本中心收治的以腹型為主的HLD患者的診治經(jīng)驗(yàn)報(bào)告如下。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象 2003年6月-2017年1月期間本中心共收治以腹型為主的HLD患者24例,因心臟原因無法耐受手術(shù)1例,因肝性腦病死亡1例,后于外院行肝移植術(shù)1例,繼續(xù)行內(nèi)科保守治療或各種原因暫無法行肝移植手術(shù)6例,最終成功完成肝移植手術(shù)患者15例,且病理結(jié)果均符合HLD,因此全納入本研究。其中男6例,女9例,年齡8~41歲,中位28歲。1例患者HBsAg陽性,14例為陰性。1例有HLD家族史。具有以下2項(xiàng)或以上診斷依據(jù)即可診斷為HLD:(1)K-F環(huán)陽性;(2)血清銅藍(lán)蛋白降低;(3)肝功能異常表現(xiàn);(4)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。15例患者均符合2項(xiàng)或以上診斷依據(jù)。15例HLD患者中,肝硬化失代償期Child B級6例,Child C級9例,表現(xiàn)為黃疸、腹水、門靜脈高壓癥、脾功能亢進(jìn),其中10例可見K-F環(huán),3例合并嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(包括口齒不清、性格改變、四肢不自主抖動(dòng)、短期遺忘等)。

    1.2 治療方法 肝移植指征:(1)有暴發(fā)性肝炎的臨床表現(xiàn);(2)年輕患者出現(xiàn)肝硬化和嚴(yán)重肝功能失代償,青霉胺治療2~3個(gè)月后無改善 ;(3)治療有效,但治療不能持續(xù)而造成嚴(yán)重且進(jìn)行性發(fā)展的肝功能不全或門靜脈高壓所致的反復(fù)胃腸道出血;(4)無嚴(yán)重肝功能不全但有頑固神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。15例患者均已排除手術(shù)禁忌,符合肝移植手術(shù)指征。15例患者中13例接受經(jīng)典原位式肝移植術(shù),2例接受改良背馱式原位肝移植術(shù)。手術(shù)時(shí)間350~820 min,平均(514.8±114.9)min;供肝熱缺血時(shí)間0~5 min,中位時(shí)間5 min;冷保存時(shí)間7~11.5 h,平均(9.1±1.7)h;無肝期時(shí)間38~108 min,中位時(shí)間50 min;術(shù)中出血量150~15 000 ml,中位1500 ml;術(shù)中輸血量0~18 000 ml,中位2050 ml。術(shù)后所有患者病理結(jié)果均提示為結(jié)節(jié)性肝硬化,符合HLD。所有患者均采用術(shù)后常規(guī)抗排斥治療,免疫抑制方案均為術(shù)后早期他克莫司(FK506)+甲強(qiáng)龍(Pred)+驍悉(MMF)。

    1.3 觀察指標(biāo) 觀察15例HLD患者圍手術(shù)期情況及并發(fā)癥,術(shù)后臨床表現(xiàn),對術(shù)前及術(shù)后1 d、3 d、5 d、1周、1個(gè)月、3個(gè)月及術(shù)后半年肝功能、銅藍(lán)蛋白及各項(xiàng)監(jiān)測指標(biāo)進(jìn)行比較,并對術(shù)后住院時(shí)間及隨訪情況等進(jìn)行分析。

    2 結(jié)果

    2.1 圍手術(shù)期情況及并發(fā)癥 1例于圍手術(shù)期并發(fā)多器官功能衰竭死亡。6例出現(xiàn)急性排斥反應(yīng),均為肝穿刺病理證實(shí),其中5例發(fā)生于術(shù)后1周,1例發(fā)生于術(shù)后半年,予以甲強(qiáng)龍減量沖擊療法后4例好轉(zhuǎn),余2例中1例合并巨細(xì)胞病毒感染,予以更昔洛韋抗病毒之后好轉(zhuǎn)出院,另1例激素沖擊治療效果不佳,后又出現(xiàn)慢性排斥反應(yīng),于術(shù)后5個(gè)月再次行肝移植,術(shù)后恢復(fù)良好出院。

    2.2 術(shù)后臨床表現(xiàn) 術(shù)前10例K-F環(huán)陽性患者皆有不同程度改善,消失或變淡。術(shù)前3例嚴(yán)重精神癥狀的患者精神癥狀也得到了不同程度的緩解,術(shù)后半年至1年基本恢復(fù)正常。

    2.3 術(shù)前術(shù)后肝功能、銅藍(lán)蛋白及各項(xiàng)監(jiān)測指標(biāo)比較 除1例圍手術(shù)期死亡外,余14例患者詳細(xì)狀況詳見表1(已剔除部分因急性排斥反應(yīng)引起的極端異常指標(biāo))。術(shù)后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)逐漸恢復(fù)中,術(shù)后1個(gè)月肝功能已基本恢復(fù)正常,全身營養(yǎng)狀況明顯改善,術(shù)后1個(gè)月血清銅藍(lán)蛋白水平明顯升高,至正常水平,隨訪至術(shù)后半年未見明顯異常(表2)。

    表1 表1 14例HLD患者術(shù)前術(shù)后肝功能及營養(yǎng)狀況比較

    注:與術(shù)前比較,1)P值分別為0.001、0.001、0.030

    表2 14例HLD患者術(shù)前術(shù)后血清銅、銅藍(lán)蛋白比較

    注:與術(shù)前比較,1)P=0.001;與術(shù)后1個(gè)月比較,2)P=0.003;與術(shù)后3個(gè)月比較,3)P=0.003

    2.4 術(shù)后住院時(shí)間及隨訪情況 除1例圍手術(shù)期死亡病例外,其他14例患者術(shù)后住院時(shí)間為21~216 d,中位38.5 d。2例患者術(shù)后半年后失訪,1例患者存活14個(gè)月,1例患者存活5年8個(gè)月,余10例患者存活至今,截至2017年1月,隨訪時(shí)間為1~164個(gè)月,中位84個(gè)月。

    3 討論

    HLD是先天性遺傳疾病中少數(shù)可治性疾病之一。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可基本維持患者正常生活。HLD的治療原則是減少銅的攝入及增加銅的排出。治療方案主要包括內(nèi)科治療、外科治療及基因治療。

    內(nèi)科治療包括飲食治療及藥物治療。飲食治療主張低銅飲食,保持機(jī)體銅的負(fù)平衡,高濃度的膳食維生素c、鐵、硒、鋅均能抑制銅的吸收,故鼓勵(lì)多食含維生素和微量元素豐富的食物;藥物治療包括一線藥物D-青霉胺、曲恩汀、鋅制劑、四硫鉬酸銨,二線藥物二巰丁二鈉、二巰丁二酸、二巰丙磺鈉和依地酸鈣鈉等銅螯合劑、抗氧化劑,以及中藥[2]。但銅螯合劑以及神經(jīng)精神藥物并不能改善HLD患者神經(jīng)精神癥狀[3],內(nèi)科治療只治標(biāo)不治本,若要根治HLD仍需外科治療。

    肝移植治療是目前最為有效的HLD治療方案,通過正常肝組織改善銅代謝,可糾正遺傳缺陷,緩解各種由肝硬化引起的臨床癥狀以及神經(jīng)精神癥狀,并可擺脫終身服用驅(qū)銅藥物。當(dāng)前HLD肝移植手術(shù)評價(jià)方式[4-5]多采用修正后Wilson病預(yù)后指數(shù)(revised Wilson disease prognostic index, RWPI) 評分、Child-Pugh評分以及終末期肝病模型(MELD)評分。手術(shù)方式包括尸體供肝全肝移植、活體部分肝移植、劈裂式肝移植、常規(guī)輔助性肝移植、脾窩異位輔助性肝移植、肝細(xì)胞移植等[6]。小兒HLD患者目前多以活體部分肝移植及劈裂式肝移植為主,而成人HLD患者仍以原位肝移植為主。本研究15例患者中包含13例經(jīng)典原位肝移植及2例改良背馱式肝移植。

    對于肝功能無異常但存在神經(jīng)精神癥狀患者是否應(yīng)該進(jìn)行肝移植治療仍存在爭議。隨著關(guān)于肝移植術(shù)后HLD患者神經(jīng)精神癥狀得到緩解及治愈的報(bào)道越來越多,學(xué)者們紛紛開始把HLD患者的神經(jīng)精神癥狀放在與肝功能失代償同等重要的地位。但也有報(bào)道[7],少數(shù)患者肝移植術(shù)后仍可出現(xiàn)新發(fā)神經(jīng)精神癥狀。本研究中3例患者術(shù)前出現(xiàn)口齒不清、性格改變、四肢不自主抖動(dòng)、短期遺忘等神經(jīng)精神癥狀,術(shù)后皆取得了一定程度的緩解,術(shù)后半年至1年基本恢復(fù)正常。

    目前導(dǎo)致肝移植失敗甚至需要二次肝移植的原因之一為排斥反應(yīng)。肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)包括急性排斥反應(yīng)和慢性排斥反應(yīng),超急性排斥反應(yīng)較少見。急性排斥反應(yīng)多發(fā)生于術(shù)后1~2周,可表現(xiàn)為發(fā)熱、肝區(qū)不適、腹瀉、胃納差、膽汁分泌減少等,輔助檢查可發(fā)現(xiàn)TBil、ALT異常升高,但這些臨床表現(xiàn)均不具備特異性。肝穿刺活組織檢查是診斷的金標(biāo)準(zhǔn),病理表現(xiàn)為匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤、門靜脈或中央靜脈內(nèi)皮細(xì)胞下炎癥、膽管炎癥和損傷。并可根據(jù)排斥活動(dòng)指數(shù)(rejection activity index,RAI)進(jìn)行分度,RAI≤4為輕度急性排斥,RAI在5~6為中度急性排斥,RAI在7~9為重度急性排斥。病理明確診斷后可早期予以激素沖擊治療。但部分患者存在肝穿刺禁忌證,包括肝周積液、凝血功能差等,無法進(jìn)行肝穿刺病理檢查,此時(shí)可予以排除性診斷肝功能異常原因,排除感染性、膽道性、血管性、藥物性因素后,予以診斷性激素沖擊治療觀察療效。若2 d后患者癥狀明顯好轉(zhuǎn),膽汁量增多、顏色性狀好轉(zhuǎn),肝功能逐漸恢復(fù),則證明該診斷無誤。對于急性排斥反應(yīng),越早干預(yù),移植肝臟損傷越輕,預(yù)后越好。慢性排斥反應(yīng)病理可見匯管區(qū)小膽管消失,門靜脈系統(tǒng)遠(yuǎn)端分支消失及肝動(dòng)脈泡沫細(xì)胞浸潤。采用現(xiàn)有免疫抑制劑治療慢性排斥反應(yīng)多無效,需行二次肝移植。本研究中6例發(fā)生急性排斥反應(yīng),予以甲強(qiáng)龍減量沖擊療法后4例明顯好轉(zhuǎn)。另外2例,1例最終證實(shí)為巨細(xì)胞病毒感染,予以更昔洛韋抗病毒之后好轉(zhuǎn)出院,另1例之后又出現(xiàn)慢性排斥反應(yīng),且無法控制,于術(shù)后5個(gè)月行二次肝移植,術(shù)后恢復(fù)良好出院。因此,對于肝移植術(shù)后不明原因肝功能異常(排除感染性因素、膽道源性因素、血管性因素、藥物源性因素等)的患者,在無明顯禁忌證的情況下,可早期行肝穿刺活組織檢查明確原因,爭取早日治療改善預(yù)后。對于HLD患者肝移植術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)的可能性尚無可靠的監(jiān)測手段。

    隨著干細(xì)胞技術(shù)的不斷發(fā)展,干細(xì)胞移植治療HLD也得到了越來越多關(guān)注,主要包括肝臟干細(xì)胞、成熟肝細(xì)胞、胎肝細(xì)胞等。Filippi等[8]研究發(fā)現(xiàn)人肝細(xì)胞移植可改善肝功能,促進(jìn)膽汁排銅。但存在兩個(gè)問題[9]:(1)細(xì)胞移植技術(shù)需要一定數(shù)量的移植細(xì)胞作為基礎(chǔ);(2)移植后的細(xì)胞因細(xì)胞免疫排斥反應(yīng)終難以長期存活。故細(xì)胞移植在臨床上難以全面開展。

    理論上,若能修復(fù)異常ATP7B基因就可根治HLD。Lu等[10]將編碼有人ATP7B基因的病毒注入小鼠模型,發(fā)現(xiàn)人ATP7B基因在小鼠肝細(xì)胞內(nèi)高度表達(dá),并且使小鼠體內(nèi)銅離子水平明顯降低,肝功能明顯好轉(zhuǎn)。但該技術(shù)仍停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,離步入臨床還有很大距離,基因治療的長期安全性及有效性仍需進(jìn)一步深入研究。

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    Clinicaleffectoflivertransplantationinthetreatmentofhepatolenticulardegeneration

    MAOJiaxi,ZOUYou,GUOWenyuan.

    (DepartmentofOrganTransplantation,ChangzhengHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,PLAInstituteofOrganTransplantation,CenterofOrganTransplantation,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200003,China)

    ObjectiveTo investigate the clinical effect of liver transplantation in the treatment of hepatolenticular degeneration (HLD) and the prognosis of HLD patients.MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of 15 HLD patients who underwent liver transplantation in Changzheng Hospital of Second Military Medical University from June 2003 to January 2017. Friedman test of K related samples test was used for comparison of data between groups, and Wilcoxon one-sample test of 2 related samples test was used for comparison of data between two groups.ResultsOf all patients, 13 underwent standard orthotopic liver transplantation, and 2 underwent modified piggyback liver transplantation. One patient died of multiple organ failure during the perioperative period and 2 were lost to follow-up at half a year after surgery. Of all patients, one lived for 14 months, one lived for 5 years and 8 months, and the other ten patients were still alive up to now. Six patients suffered from acute rejection reaction (AR), among whom four were improved after conventional hormone pulse therapy, one was improved and discharged after antiviral therapy with ganciclovir for cytomegalovirus infection, and the other one patient was improved and discharged after the second liver transplantation at 5 months after surgery due to poor response to hormone pulse therapy and chronic rejection reaction. Ten patients had varying degrees of improvement in positive Kayser-Fleischer ring, and three patients achieved varying degrees of improvement in severe neuropsychiatric symptoms and had a basically normal neuropsychiatric state at half a year to one year after surgery. One patient died in the perioperative period, and the other 14 patients had a significant improvement in liver function at 1 month after surgery, and the level of ceruloplasmin gradually increased to a normal level.ConclusionOrthotopic liver transplantation can effectively improve copper metabolism, liver function, and neuropsychiatric symptoms in HLD patients and increase their quality of life and long-term survival rates.

    hepatolenticular degeneration; liver transplantation; treatment outcome

    R742.4; R617

    A

    1001-5256(2017)10-1977-04

    10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.026

    2017-04-24;

    2017-06-06。

    國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(31370896)

    毛家璽(1990- ),男,醫(yī)師,主要從事肝臟外科及肝移植相關(guān)領(lǐng)域的臨床研究;鄒游(1982-),男,主治醫(yī)師,主要從事肝臟外科及肝移植相關(guān)領(lǐng)域的臨床研究。二者對本文貢獻(xiàn)相同,同為第一作者。

    郭聞淵,電子信箱: guowenyuan@smmu.edu.cn。

    引證本文:MAO JX, ZOU Y, GUO WY. Clinical effect of liver transplantation in the treatment of hepatolenticular degeneration[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 1977-1980. (in Chinese)

    毛家璽, 鄒游, 郭聞淵. 肝移植治療肝豆?fàn)詈俗冃缘男Ч^察[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(10): 1977-1980.

    (本文編輯:朱 晶)

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