中藥植物雌激素的研究進(jìn)展

趙元+鄭紅霞+徐穎 林娜

[摘要]植物雌激素是與人體內(nèi)源性雌激素17β雌二醇結(jié)構(gòu)相似的植物來源的化合物，通過與雌激素受體結(jié)合而引起擬/抗雌激素作用。該文系統(tǒng)梳理了近年國內(nèi)外已報道的植物雌激素相關(guān)文獻(xiàn)，其化學(xué)成分主要為黃酮類、香豆素類、木脂素類、萜類、甾體類化合物等，具有防治圍絕經(jīng)期綜合征、骨質(zhì)疏松、心血管疾病、代謝性相關(guān)疾病、癌癥及調(diào)節(jié)大腦功能等多種藥理作用；其作用機制主要包括經(jīng)典雌激素受體通路、表觀遺傳效應(yīng)、激活5′腺苷磷酸激活蛋白激酶、抑制激酶、活化過氧化物酶體增殖物激活受體、調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)的蛋白、抑制核因子κB信號通路等。植物雌激素按其功效主要分布在補虛藥、活血化瘀藥和清熱藥中，具有雌激素活性的經(jīng)典名方主要為補益劑、理氣藥及和解劑等，該綜述以期為科研人員和臨床工作者進(jìn)一步研究植物雌激素提供一定的參考。

[關(guān)鍵詞]植物雌激素； 雌激素受體； 化學(xué)； 藥理； 中藥

Research progress in phytoestrogens of traditional Chinese medicine

ZHAO Yuan， ZHENG Hongxia， XU Ying*， LIN Na*

（Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）

[Abstract]Phytoestrogens are plantderived compounds， which have a similarity in structure with human endogenous estrogen 17βestradiol. Structural likeness enables phytoestrogens to interact with estrogen receptors， not simply mimicking the effects of human steroidal estrogen but also exhibiting similar and divergent actions. The global literature relating to phytoestrogen in recent years was systematically summarized in this paper. Chemical compositions of phytoestrogens were mainly flavonoids， coumarins， lignans， terpenoids， steroids， etc.， with a character of prevention and treatment of perimenopausal syndrome， osteoporosis， cardiovascular disease， metabolic diseases， cancer， regulation of brain function and other pharmacological effects. The mechanisms of action mainly included classical estrogen receptor pathway， epigenetic effect， activation of 5′adenosylphosphoactivated protein kinase， inhibition of kinase， activation of peroxisome proliferatoractivated receptor， regulation of apoptosisrelated proteins， inhibition of nuclear factor κB signaling pathway and so on. According to their efficacy classification， phytoestrogens were mainly distributed in the tonifying medicines， bloodactivating and stasisresolving medicines and heatclearing medicines. The classical prescriptions with estrogen activity included tonifying formula， Qiregulating formula and harmonizing formula， etc. This review was aimed at providing a certain reference for the further study of phytoestrogens by researchers and clinicians.

[Key words]phytoestrogen； estrogen receptor； chemistry； pharmacology； traditional Chinese medicine

雌激素是人體內(nèi)存在的一類甾體化合物，在女性生理發(fā)育和某些疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，主要為雌二醇，其生理功效最強，其次為雌酮和雌三醇。大量研究表明，絕經(jīng)期女性應(yīng)用雌激素替代治療（estrogen replacement therapy，ERT）可明顯減輕婦女絕經(jīng)期癥狀，預(yù)防骨質(zhì)疏松，降低心血管疾病發(fā)病率。但長期應(yīng)用雌激素易產(chǎn)生高血凝狀態(tài)、高血壓、水腫等副反應(yīng)，并增加乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病危險[1]。為此，人們致力于尋求雌激素替代物，其中作用比較溫和的植物雌激素（phytoestrogen，PE）已成為研究的熱點。PE與內(nèi)源性雌激素類似，也可結(jié)合體內(nèi)的雌激素受體（estrogen receptor，ER），因其活性僅為內(nèi)源性雌激素的1/1 000～1/10萬，故在體內(nèi)具有雙重調(diào)節(jié)作用，即：一方面在體內(nèi)雌激素水平較低時，可與ER結(jié)合發(fā)揮雌激素樣作用；另一方面，在體內(nèi)雌激素水平較高時，PE因競爭性與ER 結(jié)合，占據(jù)了ER 結(jié)合部位，阻止了強活性的內(nèi)源性雌激素與ER 的結(jié)合，有效地減弱了靶細(xì)胞對雌激素的應(yīng)答，產(chǎn)生拮抗雌激素的作用[2]，因此，近年來PE又被稱為“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”。1928年人們首次從植物中分離出具有雌激素活性的化學(xué)組分，1975年P(guān)E被證實存在于幾百余種植物中，目前被廣泛用于相關(guān)疾病的預(yù)防和治療。本文對近年來PE的化學(xué)成分研究、藥效/藥理作用、作用機制以及具有雌激素活性的中藥等方面的研究進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)中藥PE的研究奠定基礎(chǔ)。endprint

1PE化學(xué)研究

PE是與人體雌激素17β雌二醇（E2）結(jié)構(gòu)相似的植物來源的化合物，目前為止，已發(fā)現(xiàn)的源自中藥的PE，按其化學(xué)結(jié)構(gòu)主要包括六大類，分別為黃酮類、香豆素類、木脂素類、萜類、甾體類及其他類化合物。

11黃酮類

黃酮類PE包括黃酮（flavone）、異黃酮（isoflavones）、黃酮醇（flavonols）、二氫黃酮（dihydroflavone）、查耳酮（chalcone）等。具有雌激素樣活性的黃酮主要包括異黃腐醇（isoxanthohumol）[3] 、8異戊烯基柚皮素（8prenylnaringenin）[3]、黃腐酚（xanthohumol）[4] 、芹菜素（apigenin）[5] 、黃芩素（baicalein）[6]、漢黃芩素（wogonin）[7] 等。異黃腐醇對人細(xì)胞系典型細(xì)胞具有抗增殖活性，如乳腺癌（MCF7）、卵巢癌（A2780）、前列腺癌（DU145和PC3）和結(jié)腸癌（HT29和SW620），并顯著降低浸潤性乳腺癌MDAMB231轉(zhuǎn)化生長因子β的表達(dá)[3]，其結(jié)構(gòu)式見圖1。孫枝紅等[4]報道黃腐酚在MCF7，MDAMB231細(xì)胞中通過抑制Notch信號通路中Notch1的表達(dá)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的生長。漢黃芩素是中藥黃芩的活性成分，黃愷飛等[7]的研究表明其可明顯抑制乳腺癌細(xì)胞生長和增殖，并抑制MDAMB231細(xì)胞遷移、黏附、侵襲，其對MDAMB231細(xì)胞的侵襲和黏附影響可能與其降低ICAM1，MMP2，MMP9表達(dá)有關(guān)。

異黃酮類是自然界中的一類含有葡萄糖或者碳水化合物部分的無生物活性的糖苷復(fù)合物。人類飲食以大豆為原料的食物或飲料，如豆腐、豆豉、黃豆醬等，吸收到人體后最初的產(chǎn)物就是異黃酮類，異黃酮類通過成人腸道菌群被代謝為雌馬酚，其非結(jié)合形式（糖苷配基）是生物活性形式。具有雌激素樣活性的異黃酮主要包括黃豆苷元（daidzein）[8]、染料木素（genistein）[9]、葛根素（puerarin）[10]、毛蕊異黃酮（calycosin）[11]、芒柄花黃素（formononetin）[12]、鷹嘴豆芽素A（biochanin A）[13]、鳶尾黃酮苷（tectoridin）[14]、鳶尾黃酮（tectorigenin）[14]、鳶尾苷元（irigenin）[14]等。其中黃豆苷元和染料木素是異黃酮類的2種典型標(biāo)志物。黃豆苷元是中藥葛根中含有的具有極高臨床應(yīng)用價值的成分，薛金玲[8]研究表明給予黃豆苷元膠囊3個月后可明顯降低圍絕經(jīng)期綜合征患者血清FSH，LH水平，升高E2水平，改善烘熱汗出、煩躁易怒等癥狀。孟慶書等[9]的研究也表明黃豆苷元和染料木素均能產(chǎn)生類雌激素樣作用，均可通過ER的2種亞型ERα和ERβ激活雌激素反應(yīng)原件（estrogen receptor element，ERE）報告基因的轉(zhuǎn)錄，且這種轉(zhuǎn)錄激活作用能被ER拮抗劑ICI 182780所阻斷。鄭高利等[10]研究表明葛根素和葛根總異黃酮具有ER調(diào)節(jié)劑的特性，對雌激素低下動物顯示弱雌激素活性，對正常雌激素水平動物無明顯雌激素樣活性，而在合用E2時，則部分抑制E2的促子宮生長作用?？镂木甑萚11]研究表明低濃度的毛蕊異黃酮促進(jìn)MCF7細(xì)胞增殖，而高濃度毛蕊異黃酮抑制MCF7細(xì)胞增殖，并且呈劑量依賴性。同時，低濃度的毛蕊異黃酮能減少MCF7細(xì)胞凋亡率，并且顯著降低Bax表達(dá)水平，增加Bcl2表達(dá)水平。金月梅等[12]研究發(fā)現(xiàn)芒柄花黃素可以明顯抑制宮頸癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，降低腫瘤細(xì)胞的生長速率。芒柄花黃素作用于宮頸癌HeLa細(xì)胞后，促進(jìn)Bax和Caspase蛋白表達(dá)，降低Bcl2表達(dá)，抑制P13K/Akt信號通路。

具有雌激素樣活性的黃酮醇類物質(zhì)包括山柰酚（kaempferol）[15]。Guo A J等的研究表明山柰酚激活大鼠成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)染ERERE熒光素酶報告基因的轉(zhuǎn)錄活性，并誘導(dǎo)ERα磷酸化，促進(jìn)成骨細(xì)胞的礦化過程，且用ER拮抗劑ICI 182780預(yù)處理成骨細(xì)胞可完全阻斷誘導(dǎo)效應(yīng)，證實山柰酚誘導(dǎo)效果由ER介導(dǎo)，具有雌激素樣活性[15]。

具有雌激素樣作用的二氫黃酮類化合物包括槲皮素（quercetin）[16]、甘草苷（liquiritin） [17] 、柚皮苷（naringin）[18]。李煒等[16]研究表明槲皮素能顯著促進(jìn)T47D細(xì)胞的增殖，而抑制ER陰性MDAMB231細(xì)胞，且槲皮素促進(jìn)T47D細(xì)胞增殖作用可被ER拮抗劑ICI 182780所拮抗，可明顯誘導(dǎo)T47D細(xì)胞ERα蛋白表達(dá)，而對ERβ表達(dá)沒有影響，其結(jié)構(gòu)式見圖1。甘草苷為ERβ選擇性激動劑，能夠像雌激素一樣拮抗Aβ25～35導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡，ER拮抗劑ICI 182780可以部分拮抗甘草苷的抗細(xì)胞凋亡作用，說明甘草苷抗Aβ的神經(jīng)保護(hù)作用至少部分是通過ER途徑實現(xiàn)的[17]。

查爾酮類PE包括甘草查爾酮A（licochalcone A）[19]、異甘草素（isoliquiritigenin） [20]。Kang T H等[19]的研究表明甘草查爾酮A可以劑量和時間依賴地調(diào)節(jié)Sp1和凋亡相關(guān)蛋白，在乳腺癌細(xì)胞MCF7和MDAMB231中顯示出抗增殖和凋亡的雌激素樣活性。

12香豆素類

香豆素類PE的基本母核為苯并α吡喃酮，如擬雌內(nèi)酯（coumestrol）[21]、補骨脂素（psoralen）[22]、異補骨脂素（isopsoralen）[23]、蛇床子素（osthole） [24]、歐前胡素（imperatorin）[25]等。擬雌內(nèi)酯是紫花苜蓿植株體內(nèi)的主要PE，Lim W等[21]的研究表明擬雌內(nèi)酯通過PI3K和ERK1/2MAPK通路發(fā)揮婦科腫瘤化療的作用，是一種潛在的新型治療方案，可增強化學(xué)預(yù)防活性，對抗上皮性卵巢癌的發(fā)展，其結(jié)構(gòu)式見圖2。補骨脂素是中藥補骨脂中所含有的一種重要活性成分，能夠顯著促進(jìn)T47D和Ishikawa細(xì)胞增殖，可使T47D細(xì)胞PR mRNA表達(dá)顯著增加，表現(xiàn)出雌激素樣作用，而且這些效應(yīng)可被ICI 182780拮抗，還可誘導(dǎo)T47D細(xì)胞ERα，ERβ表達(dá)明顯增加，其雌激素樣作用是通過ER途徑介導(dǎo)[22]，結(jié)構(gòu)式見圖2。趙丕文等[23]的研究表明異補骨脂素能夠促進(jìn)T47D細(xì)胞增殖，提高細(xì)胞分裂增殖指數(shù)，且該作用可被ICI 182780所拮抗；還可使雌激素調(diào)節(jié)蛋白pS2 mRNA和蛋白表達(dá)增加，同時加入ICI 182780可部分拮抗異補骨脂素對pS2表達(dá)的誘導(dǎo)和促進(jìn)作用。蛇床子素是中藥蛇床子中的香豆素類化合物，其可增大雌性大鼠子宮系數(shù)，增加陰道脫落細(xì)胞角化指數(shù)，增加子宮ERβ的表達(dá)，蛇床子素的雌激素樣作用可能與其增加子宮ERβ的表達(dá)及提高血清E2水平有關(guān)[24]。endprint

13木脂素類

木脂素類在PE中含量較多，它們是植物細(xì)胞壁的成分。植物中存在的木脂素需經(jīng)腸道菌群轉(zhuǎn)化為腸木脂素（enterolignans），才能呈現(xiàn)出一定的雌激素樣活性。具有雌激素活性的木脂素類主要包括去甲二氫愈創(chuàng)木酸（nordihydroguaiaretic acid）[26]、開環(huán)異落葉松樹脂酚（secoisolariciresinol，SECO）[27]、開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡萄糖苷（SDG） [28]、松脂醇（pinoresinol，PNR）[29]、羅漢松脂素（matairesinol，MAT）[30]、丁香素二葡萄糖苷[6]、五味子甲素（deoxyschizandrin）[31]、五味子乙素（γschizandrin）[31]等。姚廣印等[27]的研究表明SECO能顯著減少去卵巢（OVX）小鼠的懸尾不動時間和強迫游泳不動時間，通過BDNF介導(dǎo)的Akt/pAkt信號通路顯示出抗抑郁效果，其作為潛在的治療更年期抑郁藥物具有良好的應(yīng)用前景，結(jié)構(gòu)式見圖3。SDG在亞麻籽中含量最高，是亞麻木酚素中最主要的生物活性成分之一，姜晶晶等[28]的研究表明SDG被胃腸道微生物代謝轉(zhuǎn)變成動物木脂素吸收入血，SDG和其代謝產(chǎn)物被吸收入血后，腸二醇和腸內(nèi)脂能夠到達(dá)乳腺組織中，提示SDG和/或其代謝產(chǎn)物可能與乳腺中的ER直接結(jié)合，表達(dá)類似于E2的生物效應(yīng)，促進(jìn)乳腺發(fā)育。LópezBiedma A等[29]的研究表明松脂醇在人乳腺腫瘤細(xì)胞中顯示出細(xì)胞毒性，抗增殖和促氧化活性，與其ER狀態(tài)無關(guān)。此外，松脂醇表現(xiàn)出抗氧化活性并防止與人乳腺上皮細(xì)胞中的氧化應(yīng)激相關(guān)的DNA損傷，結(jié)構(gòu)式見圖3。王建華等[31]的研究表明木脂素類PE五味子甲素和五味子乙素，可提高成骨細(xì)胞血清總堿性磷酸酶的活性，對成骨細(xì)胞分泌骨鈣素?zé)o影響，在體外有促進(jìn)去卵巢大鼠成骨細(xì)胞增殖和分化的作用。

14萜類

已報道的具有雌激素活性的萜類化合物主要包括單萜類、二萜類及三萜類等。其中單萜類又包括單萜烯化合物如補骨脂酚（bakuchiol）[32]，環(huán)烯醚萜如京尼平（genipin）[6]。二萜類包括丹參酮ⅡA（tanshinone ⅡA）[33]，隱丹參酮（cryptotanshinone）[33]，二氫丹參酮（dihydrotanshinone）[33]等；三萜類主要包括人參皂苷（ginsenoside Rb[34]3，ginsenoside Re[35]，ginsenoside Rg[35]1，ginsenoside Rb[36]1，ginsenoside Rg[37]3，ginsenoside Rh[38]2）、柴胡皂苷d（saiko saponind，SSd）[39]、甘草次酸（enoxolone）[40]、三七皂苷R1（notoginsenoside R1，NGR1）[41]、白樺脂酸（betulinic acid）[42]、齊墩果酸（oleanolic acid）[43]等。其中補骨脂酚、丹參酮ⅡA、人參皂苷Re和人參皂苷Rg3結(jié)構(gòu)式見圖4。補骨脂酚為中藥補骨脂雌激素樣作用的有效成分之一，壽清耀等[32]的研究表明補骨脂酚能顯著增加子宮質(zhì)量和子宮系數(shù)，具有較強的類雌激素樣作用。Pan Y T等[34]的研究表明人參皂苷Rb3可以增強SOD活性，降低MDA含量，提高NOS，NO，ET1和iNOS mRNA表達(dá)水平，同時降低eNOS mRNA表達(dá)和Akt磷酸化水平，這些作用被ER拮抗劑ICI 182780所阻斷，說明GRb3可以通過ER起到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。彭彬等[35]的研究表明，在一定濃度范圍內(nèi)，人參皂苷Re、人參皂苷Rg1能促進(jìn)小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的體外增殖，人參皂苷Re促進(jìn)MSC體外增殖的作用機制至少包含加速細(xì)胞周期的運轉(zhuǎn)和加速DNA合成，其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能與ER介導(dǎo)途徑及MAPKERK1/2通路有關(guān)。Hashimoto R等[36]的研究表明人參皂苷Rb1通過刺激ER，從而激活ERK1/2和Akt，抑制SAPK/JNK和p38，從而保護(hù)PC12細(xì)胞免受半胱天冬酶3依賴性細(xì)胞凋亡。人參皂苷Rg3能顯著抑制MCF7細(xì)胞的增殖，減少G0/G1期及S期細(xì)胞比例，顯著增加G2/M期細(xì)胞比例；同時亦明顯提升細(xì)胞凋亡比率，而降低細(xì)胞侵襲指數(shù)，且呈現(xiàn)良好的劑量、時間依賴性。人參皂苷Rg3能抑制MCF7細(xì)胞的增殖和侵襲，其作用機制可能與其能降低MMP9基因的表達(dá)有關(guān)[37]。柴胡皂苷d是柴胡重要藥理學(xué)成分之一，李勇等[39]的研究表明柴胡皂苷d可促進(jìn)陰道上皮細(xì)胞角化率，升高血清E2水平，升高子宮指數(shù)和腎上腺指數(shù)，在體內(nèi)具有弱雌激素樣作用，可能是一種潛在的PE。李建民等[40]的研究表明甘草次酸具有促進(jìn)MCF7細(xì)胞增殖作用，上調(diào)MCF7細(xì)胞ERα，ERβ基因和蛋白的表達(dá)，且其雌激素樣作用可能是ER介導(dǎo)產(chǎn)生的。朱慧瓊等[43]的研究表明齊墩果酸片可明顯增加圍絕經(jīng)期婦女CD4+，CD4+/CD8+，上調(diào)血清中IL2，IFNγ，ER水平，增強免疫功能，明顯改善女性圍絕經(jīng)期綜合征的免疫功能。

15甾體類

其中強心苷類PE如地高辛（digoxin）[44]、洋地黃（digitalis）[44]。具有雌激素樣活性的甾醇類如β谷甾醇（βsitosterol）[45]、β蛻皮甾酮（βecdysterone）[46]、薯蕷皂苷元（diosgenin）[47]等。陶仕英等[45]的研究表明β谷甾醇可誘導(dǎo)ERα，ERβ及PS2 mRNA表達(dá)，且上調(diào)ERβ更顯著，對PS2 mRNA的誘導(dǎo)作用可以被ICI 182780抑制，能夠上調(diào)ERα和ERβ蛋白表達(dá)，且可以被ICI 182780抑制；表明β谷甾醇可以通過ER途徑調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)而發(fā)揮PE樣作用。趙丕文等[46]研究表明β蛻皮甾酮能夠促進(jìn)MCF7細(xì)胞增殖，加入ER拮抗劑ICI 182780可抑制其促增殖作用。地高辛、β谷甾醇其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖5。Yen M L等[47]的研究表明薯蕷皂苷元經(jīng)由ER相關(guān)的PI3K/Akt 通路調(diào)節(jié)，能夠顯著上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子A，并促進(jìn)前成骨細(xì)胞樣細(xì)胞的血管生成，表明薯蕷皂苷元具有雌激素樣活性。endprint

16其他類

鞣質(zhì)類PE，如具有雌激素活性的二苯乙烯單體中，白藜蘆醇（resveratrol）[48]被認(rèn)為是主要的活性成分，具有多種藥理活性。劉兆平等[48]研究表明白藜蘆醇可明顯促進(jìn)未成熟小鼠陰道開口和陰道上皮角化，顯著增加子宮重量及其系數(shù)，并可使子宮內(nèi)膜柱狀上皮增厚或腺體增生，表明白藜蘆醇在體內(nèi)具有雌激素樣作用，結(jié)構(gòu)式見圖6。

真菌類新型PE如α玉米赤霉醇（αzearalanol，αZAL）[49]、α玉米赤烯酮（αzearalenone，ZEN）[50]、蟲草素（cordycepin）[51]。α玉米赤霉醇屬于二羥基苯酸內(nèi)酯類化合物，研究表明αZAL可以改善卵巢切除誘導(dǎo)的記憶損傷，并以類似于E2的方式調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子TrκB對神經(jīng)發(fā)生的表達(dá)[49]，結(jié)構(gòu)式見圖6。α玉米赤霉醇是最近新發(fā)現(xiàn)的一種真菌類PE，是α玉米赤烯酮的還原產(chǎn)物，αZAL與ZEN相似，均具有雌激素樣生物學(xué)效應(yīng)[50]。稅曉容等[51]的研究表明蟲草素對乳腺癌細(xì)胞的增殖具有抑制作用，細(xì)胞中超氧化物歧化酶（SOD）的含量則隨蟲草素使用濃度增大而增多。表明蟲草素抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，并可能通過對SOD的上調(diào)作用來抑制乳腺癌細(xì)胞的異常增殖以及腫瘤的惡化。

環(huán)肽[52]類PE中，Segetalin A，B，G和H為王不留行Vaccaria segetalis的種子中分離得到的環(huán)肽化合物，可使切除卵巢的SD種母鼠子宮增重，有明顯的雌激素樣活性。其中A為環(huán)六肽化合物（甘纈脯纈色丙），B為環(huán)狀的甘纈丙色丙結(jié)構(gòu)。G為環(huán)狀甘丙賴?yán)依i結(jié)構(gòu)，H為環(huán)狀甘苯丙絲酪精結(jié)構(gòu)。

具有雌激素活性的酚類化合物包括雙酚A（bisphenol A）[53]、雙酚AF（bisphenol AF）[53]等。Yin Li等[53]的研究表明雙酚A和雙酚AF作為ERα的激動劑，均以劑量依賴的方式表現(xiàn)出強烈的雌激素活性，其雌激素元件介導(dǎo)的活性是通過ERα的AF2功能來實現(xiàn)的，內(nèi)源性ERα靶基因和快速信號通過p44/42 MAPK通路被激活。

2PE藥效/藥理作用研究

21PE的有益作用

211對圍絕經(jīng)期綜合征的影響圍絕經(jīng)期綜合征主要表現(xiàn)為月經(jīng)變化、血管舒縮功能不穩(wěn)定（如潮熱、出汗）、乏力、情緒易激動、多慮、抑郁、心悸、失眠等，其出現(xiàn)的主要原因是由于卵巢功能的衰退，體內(nèi)雌激素水平急劇下降，自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)受到影響?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)一般認(rèn)為女性更年期綜合征的癥狀嚴(yán)重程度與體內(nèi)雌激素分泌減少的程度與速度呈正相關(guān)，西醫(yī)對更年期綜合征多采取HRT，但鑒于HRT的風(fēng)險性，安全性更強、副作用更小的天然雌激素替代品PE在緩解圍絕經(jīng)期綜合征中發(fā)揮了越來越大的作用。例如PE白藜蘆醇能選擇性地作用于ER，有效緩解婦女更年期綜合征產(chǎn)生的許多臨床癥狀，如血管舒縮，神經(jīng)以及心臟活動不適等癥狀[54]。張新容等[55]的研究表明采用PE大豆異黃酮治療圍絕經(jīng)期綜合征，可以顯著降低Kupperman 評分，有效改善圍絕經(jīng)期綜合征的臨床癥狀，調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期綜合征患者體內(nèi)激素水平，且療效與激素替代療法無顯著性差異。葉喜陽等[56]的研究顯示PE淫羊藿黃酮可對藥物性卵巢去勢后引起的雌激素水平低下而出現(xiàn)的更年期癥狀起到有效的預(yù)防和治療作用，且不改變血清E2濃度，不作用于子宮內(nèi)膜。

212對骨質(zhì)疏松的影響絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是由于絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平下降，骨組織ER的表達(dá)減少，骨形成與骨吸收的動態(tài)平衡被打破。PE通過與細(xì)胞內(nèi)的ER結(jié)合，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，維持骨形成與骨吸收的動態(tài)平衡，可顯著改善因雌激素減少而引起的骨質(zhì)疏松癥。例如，PE葛根素呈濃度依賴性促進(jìn)對體外培養(yǎng)老年女性骨質(zhì)疏松癥患者成骨細(xì)胞增殖，具有提高成骨細(xì)胞增殖活性的作用，其通過促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖及增加成骨細(xì)胞數(shù)量，有利于防治老年骨質(zhì)疏松[57]。PE αZAL可降低破骨細(xì)胞活性、降低IL1，IL6，抑制骨吸收，增加血清E2和CT的水平及子宮內(nèi)膜的厚度，顯示出對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療效果[58]。PE大豆異黃酮可增加去勢大鼠骨密度，提高去勢大鼠成骨細(xì)胞ERα的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖[59]。

213對心血管疾病的影響由于雌激素水平的降低，心血管疾病和動脈粥樣硬化進(jìn)展的風(fēng)險在絕經(jīng)后顯著增加。PE具有抗動脈粥樣硬化作用，可用于預(yù)防和治療心血管疾病，其對心血管系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為對脂質(zhì)的調(diào)控、對血管內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)控、對血管平滑肌增殖和移行的影響、舒張血管、抗氧化作用及對血小板的影響。在絕經(jīng)后婦女中使用富含PE異黃酮的草藥制劑可以抑制新的動脈粥樣硬化病變的形成并減少現(xiàn)有病變的發(fā)展，緩解絕經(jīng)期女性相關(guān)的血脂異常和脂肪肝[60]；PE西洋參莖葉總皂苷具有提高去勢動脈粥樣硬化雌性小鼠血清E2水平、改善脂質(zhì)代謝紊亂、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制炎癥反應(yīng)及促進(jìn)蛋磷酸化等作用[61]。張華屏等[62]還在細(xì)胞水平上證明，PE染料木素可通過促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合成酶表達(dá)，抑制核因子κB的表達(dá)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而達(dá)到降低動脈粥樣硬化危險性的可能。PE去甲二氫愈創(chuàng)木酸增加LKB1的磷酸化和表達(dá)，由LKB1和ERα之間的相互作用介導(dǎo)顯著減弱血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖[63]，可降低女性的心血管疾病發(fā)病率。劉玉玲[64]的研究表明PE染料木素具有拮抗血管內(nèi)皮依賴性舒張功能損傷、保護(hù)血管內(nèi)皮的作用，改善對氧磷損傷的血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，下調(diào)血管組織p22phox，Nox4 mRNA和蛋白的表達(dá)。

214對代謝性相關(guān)疾病的影響隨著雌激素水平降低，胰島素抵抗、2型糖尿病、高脂血癥等代謝疾病的發(fā)病率也隨之逐漸升高，雌激素減少可能是絕經(jīng)后女性2型糖尿病患者易合并血脂代謝異常、高血壓病的原因之一[65]，女性絕經(jīng)后血脂代謝異常和代謝綜合征的發(fā)生可能受雌激素水平降低的影響[66]。研究表明補充PE對肥胖，代謝綜合征和2型糖尿病等代謝性疾病具有有益的作用。如Liu Y等[67]的Meta分析報道了PE染料木素可顯著改善絕經(jīng)期婦女的葡萄糖代謝，顯著降低胰島素水平和胰島素抵抗。Zhang Y B等[68]的研究表明PE大豆異黃酮可改善亞洲絕經(jīng)后婦女的葡萄糖代謝和胰島素調(diào)節(jié)。endprint

215對癌癥的影響雌激素是女性體內(nèi)非常關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激素，在多種婦科腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中也起著重要作用；PE作為具有雌激素活性的植物來源的化合物，可用于預(yù)防和治療多種癌癥，如乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌。如PE黃腐醇對典型的乳腺癌（MCF7），卵巢癌（A2780），前列腺癌（DU145和PC3）和結(jié)腸癌（HT29和SW620）細(xì)胞均表現(xiàn)出抗增殖活性[4]。PE松脂醇[29]、丹參酮I[33]、補骨脂酚[69]具有抗乳腺癌的作用；PE芒柄花黃素可以作為宮頸癌未來的抗癌藥物[12]；PE射干及其成分可以抑制前列腺癌細(xì)胞增殖以及控制與前列腺細(xì)胞的腫瘤轉(zhuǎn)化相關(guān)的一些基因的失調(diào)表達(dá)[14]；PE鷹嘴豆芽素A作為促氧化劑，可增強體外結(jié)腸腫瘤細(xì)胞的放射毒性[70]。

216對大腦功能的影響大量體內(nèi)外實驗研究表明，雌激素在神經(jīng)生長和再生、神經(jīng)保護(hù)、認(rèn)知和情緒調(diào)控中發(fā)揮著重要的生理作用，PE類天然藥物作為雌激素的替代物，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也有廣泛而重要的作用，且作用相對溫和，毒副作用小，如拮抗β淀粉樣蛋白（βamyloid，Aβ）的毒性、減少Aβ的產(chǎn)生、改善膽堿能神經(jīng)功能、抗氧化應(yīng)激和清除自由基、降低Tau 蛋白的過度磷酸化、抑制細(xì)胞凋亡以及改善腦血液循環(huán)和腦代謝等。Tian Z等[71]的研究表明PE芒柄花黃素能夠保護(hù)神經(jīng)元免受N甲基D天冬氨酸誘發(fā)的興奮性毒性損傷，抑制細(xì)胞凋亡，為臨床治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病提供了一個潛在的方法。

217其他作用此外，PE對實驗性自身免疫性甲狀腺炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、子宮內(nèi)膜異位癥、肝細(xì)胞中的葡萄糖攝取功能障礙、抗病毒、抗抑郁等方面也均具有治療作用，如PE擬雌內(nèi)酯在實驗性自身免疫性甲狀腺炎中抑制自身抗體產(chǎn)生[72]；口服PE芒柄花黃素可以作為抗氧化藥物治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變[73]；PE葛根素可以抑制子宮內(nèi)膜異位基質(zhì)細(xì)胞的增殖，可以作為治療子宮內(nèi)膜異位癥的一種潛在藥物[74]；PE毛蕊異黃酮可以改善AGEs導(dǎo)致的肝細(xì)胞葡萄糖攝取功能障礙[75]；PE異黃酮染料木素可能成為靶向病毒蛋白的候選藥物[76]；PE染料木素對卵巢切除小鼠有顯著的抗抑郁作用，其作用途徑可能與ERβ和五羥色胺1A受體有關(guān)[77]。

22PE可能的副作用

內(nèi)分泌干擾物是指以改變內(nèi)分泌系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，產(chǎn)生副作用為特征的一類化合物。對PE的內(nèi)分泌干擾特性的認(rèn)識追溯到1940年，在澳大利亞三葉草豐富的牧場放牧的母羊有異常高的不育率、流產(chǎn)率和生殖異常后代的數(shù)量。PE應(yīng)被認(rèn)為是現(xiàn)代內(nèi)分泌干擾物[78]，它們具有引起不良健康影響的潛力，如不孕和對雌激素敏感器官癌癥增加的風(fēng)險。但臨床研究經(jīng)常報告沒有不良反應(yīng)。Karasneh R A等[79]對PE強心苷和乳腺癌風(fēng)險之間關(guān)聯(lián)進(jìn)行了觀察性研究，其系統(tǒng)綜述和薈萃分析表明使用強心苷使乳腺癌風(fēng)險增加了34%，但不清楚這種關(guān)聯(lián)是否反映因果關(guān)系。因此需要進(jìn)一步的觀察性研究驗證這種聯(lián)合，特別是ER陽性乳腺癌，并探討潛在的混雜變量的作用。

3PE的作用機制

31ER作用機制

經(jīng)典的雌激素作用通路是雌激素首先與相應(yīng)的ER結(jié)合，ER有2種亞型，ERα，ERβ，它們存在于嚙齒類、靈長類動物和人類中。ER被雌激素樣化合物激活后，可通過2條熟知的途徑實現(xiàn)各種生理效應(yīng)，第一條ERE途徑，E2與ER結(jié)合后，ER與原伴侶蛋白（或阻遏物）的結(jié)合解離，受體二聚化形成二聚體復(fù)合物（ERαα，ERαβ，ERββ），ER 隨后將以二聚體的形式最終結(jié)合到靶基因的ERE序列并激活靶基因，此時其LBD 區(qū)域構(gòu)象改變，暴露出了ER 激活基因轉(zhuǎn)錄的主要功能區(qū)（AF2），輔調(diào)節(jié)蛋白可結(jié)合到該表面，從而進(jìn)一步激活基因轉(zhuǎn)錄，繼而由mRNA 翻譯出的蛋白質(zhì)將表現(xiàn)出各種生理效應(yīng)。另外一條是激活蛋白（AP1）途徑。AP1是包含2個蛋白（cJun和cFos）的轉(zhuǎn)錄因子，cJun可直接結(jié)合到靶基因啟動子的特異序列上。即配體結(jié)合ER后，ER再與轉(zhuǎn)錄因子AP1結(jié)合，AP1再結(jié)合在靶基因啟動子特異序列上，從而調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄。同時AP1途徑也需要A/B結(jié)構(gòu)域上AF1的存在，而且也可能募集輔調(diào)節(jié)蛋白至AF1結(jié)構(gòu)域上。破壞了AF2表面，使與ERE結(jié)合的E2的激活作用喪失，而AF2突變后，AP1途徑仍被保留。這2種途徑均屬于核雌激素受體ERα和ERβ的調(diào)控。另外，在細(xì)胞膜上也存在著ERα和ERβ，但是數(shù)量極少，只占到2%～3%。通過直接激活與膜結(jié)合的信號通路，在數(shù)秒或幾分鐘內(nèi)發(fā)生雌激素作用，如雌激素調(diào)節(jié)血管張力的快速效應(yīng)。

32表觀遺傳效應(yīng)

表觀遺傳是指DNA序列不發(fā)生變化，但基因表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳的改變。這種改變是細(xì)胞內(nèi)除了遺傳信息以外的其他可遺傳物質(zhì)發(fā)生的改變，且這種改變在發(fā)育和細(xì)胞增殖過程中能穩(wěn)定傳遞。PE通過表觀遺傳學(xué)改變的作用調(diào)節(jié)基因活性，影響DNA甲基化，組蛋白修飾和非編碼RNA，導(dǎo)致細(xì)胞增殖或誘導(dǎo)其凋亡。在生長和發(fā)育的關(guān)鍵時期，PE能夠干擾前列腺和子宮的靶組織中的正常細(xì)胞發(fā)育，導(dǎo)致表觀基因發(fā)生變化。如Scbg2a1基因，一種發(fā)育重編程靶標(biāo)，其表觀遺傳狀態(tài)可以通過早期暴露于大鼠前列腺中的雙酚A而改變[80]。PE大豆異黃酮作為一種天然的表觀遺傳修飾劑能夠通過逆轉(zhuǎn)關(guān)鍵抑癌基因啟動子甲基化，激活抑癌基因，抑制乳腺癌細(xì)胞的生長，在乳腺腫瘤的預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用。表觀遺傳學(xué)驅(qū)動的新的治療候選方案值得在未來的前列腺癌“組學(xué)”研究中進(jìn)一步考慮[81]。

33激活5′腺苷磷酸激活蛋白激酶（AMPK）

AMPK是一種極其重要的蛋白激酶，對細(xì)胞能量代謝、生長分化、心血管疾病及腫瘤等疾病的病理進(jìn)程中等發(fā)揮關(guān)鍵作用。肝激酶B1、鈣/鈣調(diào)蛋白依賴蛋白激酶激酶β、轉(zhuǎn)化生長因子β激活激酶是可激活A(yù)MPK的3種激酶，生理狀態(tài)下，單磷酸腺苷也可激活A(yù)MPK。激活的AMPK可激活其下游通路，從而發(fā)揮一系列重要作用，如調(diào)控營養(yǎng)物質(zhì)代謝、抑制促炎因子的合成釋放、影響腫瘤細(xì)胞生長等。而PE中很多物質(zhì)均是通過激活A(yù)MPK來發(fā)揮一系列的重要生理功能，如PE去甲二氫愈創(chuàng)木酸抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖的有益效果由肝激酶B1和ERα之間的相互作用介導(dǎo)，增加肝激酶B1的磷酸化和表達(dá)，顯著減弱血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的VSMC增殖，增加ERα表達(dá)[26]。endprint

34激酶抑制劑

激酶（kinase）是一類從高能供體分子（如ATP）轉(zhuǎn)移磷酸基團(tuán)到特定靶分子（底物）的酶，這一過程即磷酸化。人類激酶組由數(shù)百種蛋白激酶組成，其中多種蛋白激酶與疾病相關(guān)，這是PE對健康影響的一種可能作用模式。如酪氨酸蛋白激酶促進(jìn)了自身酪氨酸殘基和其他蛋白質(zhì)的磷酸化作用，其磷光調(diào)節(jié)對多種大腦反應(yīng)有關(guān)鍵作用，包括突觸可塑性、神經(jīng)節(jié)點增殖和神經(jīng)損傷的反應(yīng)。通過抑制酪氨酸蛋白激酶，染料木黃酮可潛在降低腫瘤發(fā)生率；高劑量時具有神經(jīng)保護(hù)作用，提升心血管功能，阻礙腫瘤血管?；蚪M研究表明磷酸肌醇3激酶/AKT信號是宮頸癌最常見的失調(diào)的途徑之一，芒柄花黃素抑制AKT的磷酸化和以劑量依賴的方式誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞系HeLa的凋亡[82]。

35活化過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）

PPARs是核激素受體家族中的配體激活受體，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了它的3種亞型（PPARα，PPARβ/δ，PPARγ），激活PPARs 靶點特別有助于PE對代謝相關(guān)性疾病的作用。激活核受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ可用于治療糖尿病，例如PE人參皂苷能有效提高PPARγ mRNA的表達(dá)[83]。PPARs不但參與激素和生長因子等胞外信息的傳遞，還和細(xì)胞的惡變和增殖有關(guān)。戎嶸等[84]的研究結(jié)果也初步證實PPARγ信號途徑激活是介導(dǎo)PE大豆異黃酮抗乳腺癌作用的分子機制之一；此外，PE大豆苷原可通過調(diào)節(jié)ERs和PPARγ等受體表達(dá)間接影響成骨細(xì)胞的藥物反應(yīng)[85]。

36調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)的蛋白

細(xì)胞凋亡是一個主動過程，涉及一系列蛋白的激活、表達(dá)及調(diào)控等過程，其中Caspase家族蛋白、Bcl2家族蛋白和p53蛋白、Survivin蛋白等在凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中扮演著重要角色。很多種PE即是通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)的蛋白來達(dá)到防治癌癥的目的，如PE補骨脂酚通過Caspase家族和Bcl2家族蛋白的表達(dá)增加，誘導(dǎo)S期阻滯和細(xì)胞凋亡展示體外和體內(nèi)抗乳腺癌作用[86]。PE丹參酮I活化半胱天冬酶3，下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl2水平和上調(diào)促凋亡蛋白Bax的水平，對抗人乳腺癌細(xì)胞[33]。PE芒柄花黃素通過增加Bcl2和前Caspase3的水平和降低Bax和Caspase3的水平[71]。

37抑制核因子κB（NFκB）信號通路

NFκB信號通路經(jīng)多種刺激因子誘導(dǎo)后，在下游調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素相關(guān)基因、凋亡抑制因子等多種基因的表達(dá)，不僅參與機體免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)及腫瘤等生理病理過程，還參與感染、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞分化及凋亡等。Toll樣受體4（TLR4）介導(dǎo)先天免疫反應(yīng)，TLR4激動后通過誘導(dǎo)核因子κB（NFκB）激活，調(diào)控炎癥因子的表達(dá)起到抗炎降脂的作用。很多PE即是通過這一機制來實現(xiàn)抗炎的作用，例如PE黃豆苷元通過TLR4/NFκB途徑減弱脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷，抑制TLR4MyD88NFκB通路[87]。PE銀杏黃酮通過TLR4/NFκB炎癥通路對非酒精性脂肪肝小鼠模型起到一定的治療作用[88]。PE槲皮素可以通過下調(diào)氣道上皮TLR4/NFκB的表達(dá)，減輕哮喘的氣道炎癥[89]。

38其他作用機制

PE還可以通過抗氧化作用發(fā)揮抗腫瘤活性，例如松脂醇在人乳腺腫瘤細(xì)胞中顯示出細(xì)胞毒性，抗增殖和促氧化活性，與其ER狀態(tài)無關(guān)。此外，松脂醇表現(xiàn)出抗氧化活性并阻止與人乳腺上皮細(xì)胞中的氧化應(yīng)激相關(guān)的DNA損傷[29]，但其具體機制并未闡明。又例如鷹嘴豆芽素A是一種促氧化劑，其與γ輻射組合使用較單獨使用γ輻射，可顯著增加活性氧簇的產(chǎn)生，增強脂質(zhì)過氧化作用，增加HT29細(xì)胞的線粒體膜電位[70]。除以上機制外，某些PE還可以阻斷離子通道發(fā)揮抗病毒的作用，如異黃酮染料木素阻斷人類免疫缺陷1型病毒的病毒蛋白U，認(rèn)為其在感染細(xì)胞中形成陽離子可滲透的離子通道[76]。

4PE與中藥

具有PE樣作用的單味中藥中的化學(xué)成分非常復(fù)雜，一味中藥常常含有一種或多種PE成分，發(fā)揮較強的雌激素樣或抗雌激素樣的活性，目前已報道的含有雌激素活性的中藥按其功效主要分為補虛藥、活血化瘀藥、清熱藥、解表藥、利水滲濕藥、收澀藥、溫里藥等。以下列舉了具有雌激素活性的各類功效的中藥。

41補虛藥

具有雌激素樣作用的補虛藥主要有紅參、甘草、黃芪、白芍、當(dāng)歸、何首烏、淫羊藿、枸杞、熟地黃、人參、仙茅、巴戟天、杜仲、女貞子、冬蟲夏草、山藥、補骨脂、菟絲子、肉蓯蓉、鎖陽等。

研究表明紅參含藥血清[90]、甘草的DMSO提取物[91]對MCF7細(xì)胞生長具有雙向調(diào)節(jié)作用，低劑量時促進(jìn)MCF7細(xì)胞增殖作用，高劑量時起抑制作用。黃芪含藥血清[92]可以抑制MCF7細(xì)胞的增殖，并且呈現(xiàn)不同劑量的梯度性。而白芍、當(dāng)歸的含藥血清均可顯著促進(jìn)MCF7細(xì)胞增殖[93]。

楊利娟等[94]研究表明何首烏、淫羊藿的粗提物在ER陰性的HeLa細(xì)胞中對ERE報告基因并沒有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，而在過表達(dá)ERα或ERβ的HeLa細(xì)胞中，各中藥提取物均可誘導(dǎo)ERE報告基因轉(zhuǎn)錄激活，說明何首烏和淫羊藿中具有PE作用的物質(zhì)成分。國燕霞等[95]的研究表明淫羊藿和枸杞均可誘導(dǎo)ERE調(diào)控的熒光素酶報告基因的表達(dá)，說明二者具有一定的雌激素作用；甘草、枸杞可以明顯抑制去卵巢大鼠體重增長速度；增加萎縮的子宮質(zhì)量，有明顯類似于雌激素的作用。郝慶秀等[93]的研究表明熟地黃、白芍和當(dāng)歸可提高幼鼠子宮系數(shù)，并且當(dāng)歸可提高M(jìn)CF7細(xì)胞ERα蛋白的表達(dá)水平。徐穎等[9699]研究發(fā)現(xiàn)人參可延長未成熟小鼠的發(fā)情期，增加子宮質(zhì)量，通過增厚子宮內(nèi)膜和增加陰道上皮層數(shù)量而顯著促進(jìn)生殖組織發(fā)育，此外，還可誘導(dǎo)ERα和ERβ在生殖組織中的表達(dá)顯著上調(diào)，同時還可提高小鼠血液循環(huán)中的雌激素水平，同時降低促黃體激素和促卵泡激素水平。陶仕英等[100]的研究顯示淫羊藿、仙茅通過調(diào)節(jié)ERα和ERβ在子宮中的表達(dá)而發(fā)揮PE的功能。王寅等[101]的研究表明巴戟天高劑量給藥組能顯著增加去卵巢小鼠子宮質(zhì)量及血清E2含量，減輕子宮萎縮程度，說明巴戟天具有雌激素樣作用。endprint

Zhang W等[102]研究表明5%杜仲葉提取物（ELE）組顯著增加OVX大鼠脛骨和股骨骨礦物質(zhì)密度（BMD）以及骨強度參數(shù)，顯著降低大鼠體重指數(shù)（BMI）和減少脂肪組織。這些結(jié)果表明ELE具有治愈OVX大鼠中BMD和BMI的性質(zhì)，并且可以提供用于預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和肥胖的替代療法。Zhang Y等[103]的研究表明女貞子提取物可以通過增加去卵巢大鼠腸鈣吸收率，抑制尿鈣排泄以及增加骨鈣的含量，預(yù)防去卵巢誘導(dǎo)的鈣丟失鈣含量，調(diào)節(jié)去卵巢大鼠骨轉(zhuǎn)換和鈣平衡。Zhang D W等[104]的研究表明冬蟲夏草（CSIF）對大鼠骨質(zhì)疏松癥的改善的有益效果主要歸因于降低血清堿性磷酸酶活性、抗酒石酸酸性磷酸酶活性、I型膠原C端交聯(lián)端肽水平和干擾素水平。同時，CSIF也增加卵巢切除的骨質(zhì)減少大鼠的血清骨鈣素和E2水平。組織學(xué)檢查清楚地表明，膳食CSIF可以預(yù)防由雌激素缺乏引起的骨丟失。CSIF的顯著雌激素活性證明CSIF在OVX大鼠中具有顯著的雌激素效應(yīng)。Zhang Z等[105]研究表明山藥水性根莖提取物可抑制大鼠中卵巢切除誘導(dǎo)的牙槽骨質(zhì)丟失，對卵巢切除引起的骨丟失的大鼠的牙槽骨具有骨保護(hù)作用。30 g·kg-1·d-1肉蓯蓉95%乙醇提取物（EECD）可增加低雌激素模型小鼠的子宮系數(shù)，顯著促進(jìn)MCF7細(xì)胞的增殖。40 g·kg-1·d-1EECD+己烯雌酚顯著抑制高雌激素模型小鼠子宮的生長和MCF7細(xì)胞的增殖。說明肉蓯蓉的乙醇提取物可發(fā)揮擬/抗雌激素效應(yīng)[106]。

42活血化瘀藥

具有雌激素樣作用的活血化瘀藥主要有紅花、川牛膝、丹參、川芎、王不留行、骨碎補等。孫艷玲等[107]的研究表明丹參酮Ⅰ通過影響ERα和ERβ的表達(dá)來發(fā)揮抗雌激素樣作用。趙丕文等[108]研究顯示紅花、川牛膝、丹參在內(nèi)源性雌激素水平較低時其含藥血清可刺激MCF7細(xì)胞增殖，具有擬雌激素樣作用；在體內(nèi)雌激素水平較高時又可表現(xiàn)出抗雌激素效應(yīng)。徐穎等[109110]的研究表明丹參可促進(jìn)未成熟小鼠子宮和陰道的發(fā)育，恢復(fù)OVX小鼠發(fā)情周期，逆轉(zhuǎn)OVX小鼠中生殖組織的萎縮以及增加生殖組織ERα和ERβ在蛋白質(zhì)和mRNA水平的表達(dá)，顯示出顯著的雌激素活性。同時，丹參顯著增加未成熟和OVX小鼠循環(huán)中血清E2水平，減少FSH和LH水平；丹參可與ERα和ERβ結(jié)合，并顯著誘導(dǎo)ERα/βERE熒光素酶報告基因表達(dá)，且上述活性可被ER拮抗劑ICI 182780抑制，表明丹參的雌激素樣作用是通過ER介導(dǎo)的。郝慶秀等[111]的研究證實川芎等中藥的藥物血清可促進(jìn)MCF7細(xì)胞增殖，促使MCF7細(xì)胞S期細(xì)胞數(shù)和細(xì)胞增殖指數(shù)PI增加，促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂和細(xì)胞周期的進(jìn)展，誘導(dǎo)MCF7細(xì)胞ERA蛋白表達(dá)水平增高，表現(xiàn)出PE活性。伍楊等[112]的研究表明王不留行可明顯降低血清IL1，IL6，TNFα含量（P<001），降低骨的轉(zhuǎn)移率，增加骨形成，對去勢大鼠骨質(zhì)疏松癥有明顯的防治作用。

43清熱藥

具有雌激素樣活性的清熱藥主要有地骨皮、卷柏、射干等。蔣贇等[113]提示地骨皮水提物可通過ERα和ERβ介導(dǎo)提高luc基因轉(zhuǎn)錄水平而發(fā)揮雌激素樣作用，該作用可被ICI 182780拮抗劑阻斷。鄭曉珂等[114]研究顯示卷柏提取物可使小鼠子宮重增加，且ERE調(diào)控的報告基因瞬時表達(dá)檢測中，ERα或ERβ介導(dǎo)均具有活性，且卷柏激活基因轉(zhuǎn)錄主要是通過ERβ介導(dǎo)。

44解表藥

具有雌激素樣作用的解表藥主要有葛根、羅勒等。戚本玲等[115]的研究顯示葛根提取物可恢復(fù)去勢大鼠的雌激素水平，提高促性激素水平；在正常大鼠體內(nèi)，該物質(zhì)表現(xiàn)為抗雌激素作用。帕麗達(dá)·阿不力孜等[116]的研究證實羅勒水提取物可促使MCF7細(xì)胞的增殖，提示具有PE樣活性。

45利水滲濕藥

具有雌激素樣活性的利水滲濕藥主要有薏苡仁、虎杖等。鄭曉珂等[117]研究發(fā)現(xiàn)薏苡仁水煎液可誘導(dǎo)性未成熟小鼠子宮系數(shù)的增加，在去雌激素的培養(yǎng)基中誘導(dǎo)MCF7人乳腺癌細(xì)胞的增殖，且主要是通過ERβ介導(dǎo)發(fā)揮雌激素樣作用。喻佳等[118]研究顯示虎杖提取物對去卵巢小鼠下生殖道有一定的類雌激素樣作用，與對照藥一樣能顯著提高陰道角化細(xì)胞陽性率，顯著增加陰道乳酸桿菌菌群數(shù)，恢復(fù)陰道酸性環(huán)境，改善陰道局部炎癥的病理變化。

46收澀藥

具有雌激素樣作用的收澀藥主要有石榴皮等。帕麗達(dá)·阿不力孜等[116]的研究證實新疆石榴皮水提取物可促使MCF7細(xì)胞的增殖，提示具有PE樣活性。

47溫里藥

具有雌激素樣活性的溫里藥主要有小茴香、山柰。小茴香中茴香腦的聚合物是其發(fā)揮雌激素的主要活性物質(zhì)，可以增加乳汁分泌，促進(jìn)月經(jīng)，促進(jìn)分娩，緩解女性更年期癥狀，并增加性欲[119]。

5PE與經(jīng)典名方

不僅以上單味中藥具有雌激素樣的活性，很多中藥傳統(tǒng)方劑經(jīng)藥理實驗證實也具有雌激素樣作用，主要集中在補益劑中，此外尚有理氣藥、和解劑、治風(fēng)劑、理血劑。

51補益劑

511左歸丸（ZGW）ZGW是一種滋補腎陰的經(jīng)典方劑，記載于《景岳全書》中，Lai Nannan等[120]的研究表明ZGW能促進(jìn)針對Treg 細(xì)胞定向分化的主轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，抑制了針對Th17細(xì)胞分化的主要轉(zhuǎn)錄因子和標(biāo)志性細(xì)胞因子的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)由雌激素缺乏導(dǎo)致的 Th17/Treg失衡，對雌激素缺乏小鼠發(fā)揮防治骨丟失的效果，因而具有雌激素樣作用。

512右歸丸（YGW）YGW是一種溫補腎陽的經(jīng)典方劑，Xiang H U等[121]的研究顯示 YGW對血清E2的水平和子宮的組織形態(tài)無明顯影響，但是它能恢復(fù)去卵巢大鼠的ER表達(dá)，顯著地逆轉(zhuǎn)去卵巢大鼠陰道皺襞和固有層中血管的萎縮過程，對子宮內(nèi)膜增生無任何副作用，表明其具有雌激素樣作用。

513烏雞白鳳丸（BFP）邱勇飛等[122]的研究表明BFP能升高更年期綜合征小鼠的E2，T血清含量，同時降低LH，F(xiàn)SH血清含量，降低更年期綜合征小鼠T/E2比值，說明烏雞白鳳丸可使下丘腦垂體卵巢能恢復(fù)相對平衡，可能有延緩卵巢功能衰退的作用，表明其具有雌激素樣活性。endprint

514當(dāng)歸補血湯（DBT）DBT通過補氣血治療女性圍絕經(jīng)期綜合征，Zheng K Y等[123]的研究表明DBT具有促進(jìn)造血功能，刺激心血管循環(huán)，預(yù)防骨質(zhì)疏松，增加抗氧化活性和刺激免疫反應(yīng)的能力。Zierau O等[124]的研究顯示DBT應(yīng)用于切除卵巢的大鼠，沒有改變子宮和肝臟的質(zhì)量，以及包括ERα和ERβ的增殖標(biāo)志物的轉(zhuǎn)錄物表達(dá)。然而，DBT刺激雌激素響應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄物表達(dá)。此外，證實了DBT對卵巢切除的大鼠的子宮和肝臟中芳烴受體家族成員表達(dá)的誘導(dǎo)作用。然而，DBT的這些反應(yīng)與本文可檢測的E2的反應(yīng)模式明顯不同。因此，DBT在體內(nèi)表現(xiàn)出弱但顯著的雌激素性質(zhì)；然而，它的一些活動獨立于ER。DBT可以作為圍絕經(jīng)期婦女激素替代療法的替代治療，沒有后續(xù)的雌激素副作用。

515四物湯（SWT）SWT是治療各種婦科疾病的常用方劑。Liu Mandy等[125]的研究顯示SWT在較低濃度下刺激MCF7細(xì)胞生長，在高濃度時抑制MDAMB231和MCF7細(xì)胞的生長，且對 MDAMB231的生長抑制效力顯著高于MCF7細(xì)胞。SWT誘導(dǎo)的MCF7細(xì)胞的生長可以通過加入ER拮抗劑他莫昔芬來阻斷。當(dāng)歸、川芎、熟地黃在較低濃度時可刺激MCF7 細(xì)胞增殖，激活ERE的活性。

516芍藥甘草湯（SKT）SKT可激活去勢大鼠卵巢外芳香化酶，可促進(jìn)作為雌激素基質(zhì)的腎上腺DHEAS的產(chǎn)生，增強內(nèi)因性調(diào)節(jié)，產(chǎn)生增加血中E2的效果，此外，何昱雯等[126]的研究表明SKT高濃度組可以有效降低子宮腺肌病病灶細(xì)胞ER，MEK2，RAS的表達(dá)，但不能有效降低MEK2的表達(dá)；SKT芍藥甘草湯治療子宮腺肌病的主要機制之一可能是通過調(diào)控子宮腺肌病病灶細(xì)胞ER及MEK2，RAF，RAS蛋白的表達(dá)。而雌激素的生物學(xué)效應(yīng)大小與靶細(xì)胞內(nèi)ER高低有關(guān)，當(dāng)ER表達(dá)降低時，E2與ER結(jié)合率降低，雌激素的生物學(xué)效應(yīng)降低，阻斷或減少了異位病灶組織在肌層內(nèi)種植、生長，雌激素對子宮蠕動的調(diào)節(jié)作用減緩，子宮收縮性減弱，從而緩解或消除痛經(jīng)。另一方面，當(dāng)ER表達(dá)降低時，則抑制MAPK信號通路，減弱子宮腺肌病病灶細(xì)胞的異常增殖，阻礙了子宮腺肌病的發(fā)展，從而減緩了子宮平滑肌的收縮強度，子宮收縮性減弱，有效緩解了子宮腺肌病患者的痛經(jīng)癥狀。

517七寶美髯方（QBMR）徐穎等[127128]報道QBMR可使未成熟小鼠提前進(jìn)入動情期，恢復(fù)去卵巢大鼠消失的動情周期；促進(jìn)未成熟小鼠子宮陰道的生長發(fā)育，拮抗子宮、陰道和乳腺萎縮，并上調(diào)生殖靶器官ERα和ERβ蛋白和基因的表達(dá)。同時，顯著增加未成熟及去卵巢動物的腎上腺質(zhì)量和血清E2水平。此外，QBMR顯著降低由卵巢切除術(shù)引起的體重增加、肛溫升高及骨丟失，且并未觀察到對子宮陰道的副作用。研究表明QBMR活性是通過雌激素成分介導(dǎo)的，通過上調(diào)循環(huán)中E2水平與靶器官中ER表達(dá)來實現(xiàn)，該研究為QBMR治療圍絕經(jīng)期綜合征提供了實驗基礎(chǔ)。

518六味地黃丸六味地黃丸首先記載于宋·錢乙的《小兒藥證直訣·卷下諸方》，其能夠提高去勢大鼠股骨及腰椎骨密度及改善腰椎生物力學(xué)性能與骨組織病理狀況，調(diào)控經(jīng)典Wnt/βcatenin信號通路，即上調(diào)通路重要因子Lrp5，βcatenin，Runx2，Osx mRNA表達(dá)，達(dá)到防治骨質(zhì)疏松的效果。故六味地黃丸具有抗去勢大鼠骨質(zhì)疏松的作用[129]。

519青娥方（QEF）徐穎等[130]的研究表明QEF的雌激素樣作用表現(xiàn)為可恢復(fù)去卵巢小鼠消失的動情周期，拮抗子宮萎縮，增加子宮ERs的表達(dá)，增加腎上腺質(zhì)量，升高血清E2水平，降低黃體生成素水平。QEF還可以顯著誘導(dǎo)轉(zhuǎn)染ERERE熒光素酶報告基因的表達(dá)，并上調(diào)MCF7細(xì)胞中ERα和ERβ的表達(dá)，該活性可被ICI 182780抑制。

5110二仙湯（EXD）[131]EXD是用來治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的傳統(tǒng)中藥方劑。用EXD、淫羊藿和仙茅治療大鼠成骨樣細(xì)胞UMR106，能顯著促進(jìn)細(xì)胞增殖率，EXD、淫羊藿和仙茅誘導(dǎo)的UMR106細(xì)胞增殖作用可被ICI 182780抑制，表明其作用是通過ER介導(dǎo)的。二仙湯能激活UMR106細(xì)胞中絲氨酸的ERα和ERβ介導(dǎo)ERE熒光素酶的活性以及磷酸化絲氨酸ERα。

5111二至丸（EZW）EZW因其補腎陰，強筋骨而被用來治療各種腎虛證。Xu Hong等[132]的研究表明，EZW可顯著地誘導(dǎo)轉(zhuǎn)染ERE熒光素酶報告基因的表達(dá)，具有強大的雌激素活性，但是不能改變MCF7細(xì)胞的增殖，說明EZW具有有效且安全的雌激素樣作用。

52理氣藥

柴胡舒肝散（Chaihu Shugan San，CSS）被廣泛用來治療圍絕經(jīng)期的潮熱、汗出、焦慮、抑郁等癥狀。CSS可增加未知慢性溫和應(yīng)激大鼠中海馬ERα和ERβ mRNA的表達(dá)比例，然而ERα/ERβ mRNA比率的變化與動物模型中情緒狀態(tài)的變化敏感相關(guān)，提高ERα/ERβ mRNA比例可能在CSS藥理作用機制中起作用。此外，這個比例能被用來作為調(diào)節(jié)動物模型心境的潛在指數(shù)，被認(rèn)為是將來治療圍絕經(jīng)期焦慮和抑郁的藥物作用靶點[133]。

53和解劑

逍遙散具有疏肝解郁、健脾養(yǎng)血之功。逍遙散通過調(diào)節(jié)海馬中單胺神經(jīng)遞質(zhì)的水平，在大鼠中產(chǎn)生抗抑郁作用，可顯著降低海馬中去甲腎上腺素，多巴胺，5羥色胺的濃度，顯著增加5羥基吲哚乙酸濃度，顯著改善海馬單胺神經(jīng)遞質(zhì)的行為指標(biāo)和水平[134]。逍遙散中的3種成分槲皮素、山柰酚和異鼠李素促進(jìn)MCF7的增殖，顯著增加ERα和ERβ蛋白和mRNA的表達(dá)，這些作用均由ER介導(dǎo)[135]。

54治風(fēng)劑

鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯出自清末明初著名中西匯通醫(yī)家張錫純之《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，可提高去勢大鼠E2水平，具有調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌的功能，同時可提高胸主動脈胞漿ER水平。提示鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯治療絕經(jīng)綜合征和抗動脈粥樣硬化的機制可能是通過提高雌激素的數(shù)量及ER的表達(dá)，加強其靶器官和組織的生物學(xué)效應(yīng)[136]。endprint

55理血劑

LIU Baiyan 等[137]的研究表明補陽還五湯（Buyang Huanwu decoction，BYHWT）可顯著改善神經(jīng)行為，減少梗死體積，增加血清和腦中E2的濃度，增加去卵巢大鼠腦卒中模型動物中ER的濃度，表明BYHWD的神經(jīng)保護(hù)作用與雌激素及其受體相關(guān)。

6結(jié)語

PE是植物來源的具有雌激素活性的天然化合物，20世紀(jì)在西澳大利亞異黃酮富集的紅三葉草領(lǐng)域放牧的羊顯示出生育問題而被注意到。因其可發(fā)揮弱的雌激素活性而取代雌激素替代療法，主要應(yīng)用于治療圍絕經(jīng)期綜合征。經(jīng)過幾十年的研究與發(fā)展，目前已確認(rèn)的中藥PE的化學(xué)結(jié)構(gòu)主要為黃酮類、香豆素類、木脂素類、萜類、甾體類及其他類化合物。PE的藥效作用也越來越廣泛，如擴(kuò)展至骨質(zhì)疏松、心血管疾病、肥胖，代謝綜合征和2型糖尿病、癌癥、保護(hù)大腦功能、抗抑郁等方面。具有雌激素活性的中藥也已發(fā)現(xiàn)主要分布在補虛藥、活血化瘀藥、清熱藥、解表藥、利水滲濕藥、收澀藥、溫里藥等中，其中補虛藥中數(shù)量最多。然而需要注意的幾個問題是：①PE類物質(zhì)可能因自身的濃度、組織及細(xì)胞特性的不同而表現(xiàn)為不同的雌激素樣活性，造成判斷某一物質(zhì)雌激素活性的強弱尚無統(tǒng)一的評判標(biāo)準(zhǔn)，且激素效應(yīng)相當(dāng)敏感，達(dá)到劑量閾值直接誘導(dǎo)最大效應(yīng)，很難摸索劑量效應(yīng)關(guān)系；很多PE的雌激素樣活性還只停留在細(xì)胞、動物研究水平，缺乏臨床研究；②由于PE作為內(nèi)分泌干擾物可能具有潛在的副作用，這一方面的研究尚無確證；而且中藥PE長期使用是否會對患者有不良反應(yīng)，其用量、用藥療程的安全性研究也知之甚少，亟待后期研究；③目前單味中藥及其中藥配方發(fā)揮雌激素活性的機制尚未完全闡釋清楚，大部分的分子機制研究尚處于研究單一通路的水平，各個信號通路之間是否關(guān)聯(lián)尚未闡釋，各種作用機制之間的認(rèn)識尚不全面。隨著相關(guān)問題越來越廣泛深入的研究，其確切的作用機制將會逐漸闡明，并為疾病的內(nèi)分泌治療提供可靠的理論依據(jù)。

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[責(zé)任編輯張寧寧]endprint