哮喘-慢阻肺重疊綜合征與肺栓塞發(fā)生風險的相關性研究

李庭輝 陳宏

哮喘-慢阻肺重疊綜合征與肺栓塞發(fā)生風險的相關性研究

李庭輝 陳宏

在2014年，哮喘-慢阻肺重疊綜合征(Asthma-COPD Overlap Syndrome, ACOS)被全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)和慢阻肺全球防治創(chuàng)議(GOLD)提出。這一概念的提出基于對大量文獻和共識的詳細解讀。哮喘是一種引起氣道狹窄的急性炎癥性狀態(tài)，可以引起呼吸困難、咳嗽及胸悶[1-2]。哮喘十分常見，盡管它的患病率隨著地區(qū)的不同發(fā)生著明顯變化，從1%-18% 不等[3-4]。2010-2011年，一個在中國跨越了8個省份的近期的流行病學調查研究分析預計，在14歲以上的人群中，哮喘的患病率為1.24%[5]。然而，這一數據在過去的20年間顯著上升。GOLD 2017將慢阻肺定義為一種常見的、可以預防和治療的疾病。慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease) 主要是由于顯著暴露于有毒顆粒或氣體導致氣道和/或肺泡異常，典型的臨床表現為持續(xù)性呼吸系統癥狀和氣流受限。有證據顯示慢阻肺的患病率也在發(fā)生明顯上升[6]。近期的一項提取了80項研究的調查發(fā)現，隨著國家、人群、診斷和分類慢阻肺方法的不同，慢阻肺的患病率從0.2%到37%不等[6]。在中國，一項以人口為基礎的大規(guī)模流行病學研究顯示，40歲及以上人群中慢阻肺的患病率預計為8.2%[7]。目前為止，關于ACOS的定義在全球范圍內都是非常模糊的: 首先，是以持續(xù)性氣流受限為特征；其次，ACOS同時具備哮喘和慢阻肺的特征，也就是說對于同一患者，有哮喘和慢阻肺同時并存才可以診斷為ACOS。因此,ACOS的診斷基于識別其與哮喘和慢阻肺共有的特征。ACOS的患病率在阻塞性氣道疾病患者中為 15%-20%[9]，且隨著年齡的增高而上升。肺栓塞(pulmonary embolism, PE)是以各種栓子阻塞肺動脈系統為其發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)為肺栓塞的最常見類型，占肺栓塞中的絕大多數，通常所稱肺栓塞即指PTE。肺栓塞是一種威脅生命的疾病[10]，根據最近的報道顯示其發(fā)病率有所上升[11]。西方國家總人群肺栓塞年發(fā)生率約為0.5‰，其死因順位在全部死因的第三位,僅次于腫瘤和心肌梗死。在國內,阜外醫(yī)院連續(xù)例尸檢資料證實肺段以上的肺栓塞占心血管疾病的11%,肺栓塞占肺血管病第一位。

有研究顯示，ACOS與肺栓塞發(fā)生的風險性增加相關，尤其是頻繁急性加重的患者，即使是在年輕成年患者或是沒有合并癥的患者中[12]。這個結果來源于ACOS疾病本身及其合并癥對肺的病理生理或/和炎癥的直接作用，以及大劑量激素治療對血栓前狀態(tài)的影響。因此，雖然ACOS和肺栓塞代表不同的疾病，但是這些重要的慢性疾病可能存在密切的聯系。認識影響ACOS和/或肺栓塞發(fā)展的風險因素，提高對肺栓塞在ACOS中的發(fā)生的診斷意識是具有重要臨床意義的，現就ACOS與肺栓塞發(fā)生風險相關因素的研究進展作一綜述如下。

ACOS的發(fā)病機制

PTE血栓形成的機制

PTE發(fā)生、發(fā)展的病理生理機制十分復雜。各種作用機制間的相互影響，使PTE病理生理機制繁復,甚至出現難以解釋的表現的原因所在。魏爾嘯三要素( Virchow’striad)，即高凝狀態(tài)、血流淤滯和血管壁損傷決定了PTE的危險因素，其中血管因素尤為重要。血管由內層(內皮細胞和內皮下基底膜)、中層(平滑肌細胞及其間質)和外層(成纖維細胞及其間質)構成,其中內皮細胞并非單純的血管內襯,大量研究證實血管內皮是一個動力器官，它可以通過膜受體感知血流動力學和血源性信號的變化，合成并分泌多種生物活性物質，對于抗血栓形成具有重要作用。它分泌的前列環(huán)素(PGI2)和一氧化氮(NO)具有舒張血管、抑制血小板黏附、抑制血管平滑肌細胞增生的功能[20]；內皮細胞釋放的組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)可使纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶溶解纖維蛋白(原),在內皮細胞受損傷或激惹時表達組織因子從而啟動凝血過程；內皮細胞合成釋放血管性血友病因子(vWF),內皮下基底膜有與vWF的結合位點,基底膜的暴露可促使血小板粘附和聚集,激活的血小板為凝血過程提供了反應平臺；同時在一些個體中有先天性或獲得性的超大分子的vWF，其在高切應力作用下,可直接激活血小板和改變血小板膜糖蛋白并引起血小板粘附[21]。由此可見，血管內皮損傷與血栓形成具有極其密切的關系。

ACOS對PE發(fā)生風險的影響

重疊綜合征引起的低氧血癥是誘發(fā)血管內皮損傷的重要機制，其通過氧化應激作用、細胞因子、炎性介質的介導作用、血管因素等多種機制造成低氧血癥，目前研究認為，缺氧主要通過刺激蛋白激酶B途徑使胞內缺氧誘導因子1(hypoxia-induciblefactors 1,HIF-1)水平升高并在胞核內濃聚,整合到具體的DNA序列目標基因中[22],從而增強缺氧誘導基因轉錄,造成細胞損害。血管內皮細胞的損傷減少了內皮一氧化氮的激活[23]，進而導致纖溶酶原激活物抑制劑-1、vWF的水平上升[24]；同時，ACOS造成的慢性缺氧還可導致肺血管收縮并產生缺氧性肺動脈高壓(hy-poxic pulmonary hypertension,HPH),這一重要改變促使肺循環(huán)的重建，主要的肺血管重構及血管收縮可能導致原位血栓形成[25]；這些聯合因素在哮喘和慢阻肺急性發(fā)作期主要導致不伴有深靜脈血栓形成的PE發(fā)生[26]；這就支持了哮喘和慢阻肺伴低氧血癥是PE發(fā)生的關鍵因素的說法[27]。

ACOS合并癥對PE發(fā)生風險的影響

ACOS的合并癥包括房顫、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦卒中、心力衰竭、下肢骨折、肺心病和惡性腫瘤等，這些嚴重合并癥對肺栓塞的發(fā)生發(fā)展同樣具有重要作用，它們?yōu)榉嗡ㄈｋU因素的具備提供了重要條件。在Kumbhare S et al.的研究中[28]，將ACOS組和單純疾病組(單純哮喘組或單純慢阻肺組)進行了比較。與單純慢阻肺組相比，ACOS組更易存在至少1種合并癥(例如糖尿病、高血壓、惡性腫瘤等)、更頻繁的急診訪問/住院治療和急性呼吸事件，這些均是PE的誘發(fā)因素。先前對于住院風險影響因素的研究顯示，例如肺癌[29]及肺心病[30]等合并癥與ACOS組群的1年全因住院治療風險相關性最高，同時，這兩個因素也與PE的發(fā)生相關[31]。研究顯示，在合并癥方面，PE的相對發(fā)病率指數(incidence rate ratio，IRR)在ACOS組不同種類合并癥中均高于非ACOS組，ACOS組是單純疾病組發(fā)展為PE風險的2倍[12]。

類固醇對PE發(fā)生風險的影響

抗炎藥，尤其是吸入糖皮質激素，是支氣管哮喘或AECOPD治療的主要用藥，ACOS也是一種需經常使用吸入糖皮質激素治療的系統性炎癥性疾病。ACOS可分為2種表型，分別是Th2高嗜酸性粒細胞為主型和Th2低中性粒細胞為主型[32]。當嗜酸性粒細胞為主型對類固醇應答良好時，低氧血癥可能減輕[33]，因此會降低高凝狀態(tài)風險[34]。相似的，在Wedzicha的報告中，血液中嗜酸性粒細胞數量越高，由吸入糖皮質激素引起的急性發(fā)作降低的程度越大。這項發(fā)現可能揭示AECOPD患者血液中嗜酸性粒細胞計數可以指導急性發(fā)作期口服激素的使用[35]。此外，根據Chen et al研究，慢阻肺患者高劑量的吸入糖皮質激素可以提高肺功能，減少急性發(fā)作的次數，促進癥狀的緩解，從而降低低氧血癥的風險[36]。這些發(fā)現可能解釋在ACOS組中使用類固醇者比不使用者具有更低PE發(fā)生風險的原因。

然而類固醇誘導高凝狀態(tài)已經被報道數年，內源性皮質醇過量與血栓栓塞風險有關，但這種相關性是否適用于外源性糖皮質激素仍不確定。類固醇可誘導血栓前狀態(tài)，在不考慮劑量的情況下，使用類固醇的患者發(fā)生PE的風險可能更高，尤其是在使用的第一個月[37]。為了驗證外源性糖皮質激素使用與血栓栓塞間的關系，Yeh及其團隊進行了一項研究，該研究發(fā)現糖皮質激素使用者血栓栓塞的風險增加[12]。結果同樣適用于吸入性糖皮質激素和腸道起作用糖皮質激素。因此，在避免發(fā)生PE過程中，對于ACOS組中易發(fā)生PE的患者，適宜的類固醇劑量以及適當縮短類固醇的使用時長，對降低PE發(fā)生風險具有關鍵性作用。

小 結

通過分析當前有關ACOS和PE之間相互作用的文獻，證實了兩者之間復雜的關系。哮喘和慢阻肺伴低氧血癥是PE發(fā)生的重要因素之一；同時，合并癥如高血壓,糖尿病和惡性腫瘤這些與動脈粥樣硬化相關的靜脈和動脈疾病，也可能在PE的發(fā)生中發(fā)揮作用；此外，適宜的類固醇劑量和適當縮短類固醇的使用期對降低PE發(fā)生風險具有關鍵作用。綜合這些因素，證實了ACOS及其相關因素對PE的發(fā)生具有重要影響。這些項研究應該為臨床醫(yī)生敲響警鐘，意識到ACOS與PE發(fā)生發(fā)展的相關性。雖然有證據表明ACOS和PE之間具有復雜的相互作用，但仍需要更多的研究，以便更進一步地了解這些關系及其可能的意義。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.010.043

150081 黑龍江 哈爾濱， 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 呼吸內科

陳宏，E-mail:chenhong744563@aliyun.com

2017-03-21]