重癥哮喘發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

郭海琴 馬文嫻 吳昌歸

重癥哮喘發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

郭海琴 馬文嫻 吳昌歸

根據(jù)國內(nèi)外指南，重癥哮喘(severe asthma, SA)是指哮喘診斷明確，合并癥已排除或得到妥善處理，在過去的1年需GINA 4-5級哮喘藥物治療(大劑量吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids, ICS)聯(lián)合一種控制藥物)，或全身激素治療≥50%的時間，才能控制或仍未控制的哮喘[1-2]。目前全球范圍內(nèi)約有三億哮喘患者，其中SA約占5%-10%，但由SA所產(chǎn)生的醫(yī)療負(fù)擔(dān)超過哮喘總費(fèi)用的50%。亞太小組一項調(diào)查顯示7個發(fā)達(dá)國家的哮喘患者中，即使在良好的患者依從性、正確吸入藥物及合并癥得到妥善處理的情況下，仍有160萬未控制SA患者[3]。由于SA發(fā)病機(jī)制不清，早期提出預(yù)警、早期干預(yù)是目前亟待解決的問題。本文結(jié)合近年來的研究結(jié)果，對這些問題進(jìn)行綜述。

哮喘是一種主要由嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)、嗜堿性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞(MC)、呼吸道上皮細(xì)胞等細(xì)胞及組分參與的慢性變應(yīng)性炎癥為特征的異質(zhì)性疾病，具有發(fā)作性的喘息、氣促、胸悶和咳嗽的呼吸道癥狀，伴有可變的氣流受限，呼吸道癥狀和強(qiáng)度可隨時間而變化[2]。目前哮喘治療的常用藥物有吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)、短效β2受體激動劑(SABA)、長效β2受體激動劑(LABA)白三烯調(diào)節(jié)劑(LTRA)和茶堿類等，但常規(guī)的吸入甚至口服激素對SA療效不佳，肺功能還可能進(jìn)行性惡化，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，加重家庭及國家經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。近年多項研究發(fā)現(xiàn)SA在接受激素治療后，支氣管黏膜下組織或支氣管肺泡灌洗液(BALFs)中仍存在較高水平多形核中性粒細(xì)胞(PMN)，部分患者為持續(xù)高水平EOS浸潤，多種免疫因子也參與其中，具體機(jī)制不清[4]。本文從激素抵抗性、基因多態(tài)性、免疫-炎癥反應(yīng)及氣道重塑幾個方面就SA的發(fā)病機(jī)制作一簡單綜述。

激素抵抗性

SA普遍存在著糖皮質(zhì)激素不敏感的問題，常需吸入大劑量或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(GCs)才能控制或仍不能控制，產(chǎn)生這種現(xiàn)象的機(jī)制尚不完全清楚，可能與以下因素有關(guān)：

一、原發(fā)性激素抵抗：糖皮質(zhì)激素受體(GR)突變體及單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNPs)

1 ER22/EK23突變：正常情況下，糖皮質(zhì)激素受體α(GR-α)在機(jī)體廣泛表達(dá)并調(diào)控靶基因的表達(dá)，GR-β表達(dá)水平相對較低。糖皮質(zhì)激素主要是通過與GR-α結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，GR-β拮抗GR-α的功能。當(dāng)ER22/EK23突變時，無功能的GR-β表達(dá)增加，進(jìn)而影響GCs與GR結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，可能是SA激素治療抵抗的原因之一[5]。

2 GR SNPs：包括D641V、N363S、R477H、I559N、R23K、G679S、V729I、I747M等，影響基因轉(zhuǎn)錄過程，使GR表達(dá)減少并影響其生物活性，還可降低GR與配體結(jié)合的親和力，此為激素抵抗的主要原因[6]。Feng等[6]研究發(fā)現(xiàn)GR-α突變體D641V與激素抵抗型哮喘相關(guān)。

3 MDR1 SNPs：有研究發(fā)現(xiàn)多藥耐藥基因 MDR1編碼P-糖蛋白170，可促進(jìn)GCs排出細(xì)胞外；高M(jìn)DR1表達(dá)可能參與SA的激素抵抗[7]。

4 Bcll限制片段長度多態(tài)性：使機(jī)體對GCs敏感性降低，可能參與SA激素治療不敏感[5]。

二、獲得性激素抵抗

1 GR修飾

(2)氧化還原反應(yīng)：Stephenson等[11]發(fā)現(xiàn)巰基氧化還原反應(yīng)的過程可促進(jìn)GR翻譯后修飾并抑制GR的功能，GCs與GR結(jié)合受抑，導(dǎo)致SA患者的激素抵抗性。絲氨酸磷酸化、半胱氨酸氧化過程與此類似。

2 促炎轉(zhuǎn)錄因子活化或表達(dá)增加

(1) JNK/AP-1：JNK是MAPK家族成員之一，可被TNF-α等促炎因子激活，直接使GR磷酸化，抑制其核轉(zhuǎn)移過程，減少與GRE結(jié)合[7]。轉(zhuǎn)錄激活蛋白1(AP-1，JunB和c-Fos)組分JunB對TH2細(xì)胞的生成至關(guān)重要。JunB-Batf-IRF4復(fù)合物與IL-17基因啟動子上的AP1-IRF復(fù)合物(AICE)結(jié)合，誘導(dǎo)IL-17基因表達(dá)。JNK/AP-1途徑激活，促炎轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)增高，是SA激素抵抗原因之一[12]。c-Fos還可直接拮抗GR，引起激素抵抗。

(2)JAK3/STAT5:有研究發(fā)現(xiàn)，JAK3/STAT5途徑激活，IL-2可使GR核轉(zhuǎn)位受抑，參與激素抵抗[5, 7]。

(3) NF-κB:NF-κB有P50和P65亞基，參與免疫反應(yīng)的許多因子都受NF-B的調(diào)控，包括：TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、iNOS、COX2、趨化因子、粘附分子、集落刺激因子等；NF-κB對TH2細(xì)胞分化也至關(guān)重要[13]。已有研究表明NF-κB調(diào)控生成的多種組分及因子可能參與SA的發(fā)生發(fā)展，IL-1β、IL-8和巨噬細(xì)胞抑制蛋白1α等與GCs抵抗有關(guān)，進(jìn)一步論證了NF-κB在SA發(fā)病機(jī)理中的作用[14]。Ghonim等[13]發(fā)現(xiàn)絲氨酸殘基20位點(diǎn)處NF-κB P50亞基磷酸化，還可能影響DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)調(diào)控VCAM-1表達(dá)，參與SA的氣道重塑。

3 細(xì)胞因子誘導(dǎo)GR-β表達(dá)增加：Semlali等[15]研究發(fā)現(xiàn)IL-17A和IL-17F可促進(jìn)GR-β表達(dá)，引起激素抵抗。

4 組蛋白乙酰化障礙：Trevor等[16]研究表明HDAC2可使GR去乙?；?，GC與NF-κB結(jié)合并激活A(yù)P-1形成GC-NFκB/AP-1復(fù)合體，抑制促炎因子轉(zhuǎn)錄，促炎因子合成減少；此外，HDAC2可使組蛋白去乙?；部墒勾傺滓蜃颖磉_(dá)下調(diào)參與其抗炎作用。HDAC2表達(dá)或活性降低，GCs抗炎作用減弱，導(dǎo)致激素治療不敏感。Ito等[17]在40名受試者的支氣管黏膜活檢組織中也發(fā)現(xiàn)HDAC2表達(dá)水平與哮喘患者的激素療效有關(guān)。而氧化應(yīng)激時，PI3Kδ被激活，Akt磷酸化，組蛋白去乙?；?(HDAC2)磷酸化后活性降低；過氧亞硝酸鹽刺激、組蛋白4賴氨酸5乙?；瘻p弱等都會引起HDAC2活性降低，可能參與SA的發(fā)病機(jī)制[18]。

基因多態(tài)性

近年來多項研究表明，SA患者與輕中度哮喘患者或健康對照者相比，在遺傳學(xué)上存在差異，其中最主要的有：細(xì)胞因子SNPs、維生素D受體(VDR)SNPs、自噬相關(guān)基因Atg5及Atg7 SNPs、YKL-40 SNPs、TSLP SNPs、RORα SNPs等。

一、細(xì)胞因子及其SNPs

1 IL-17及IL-17 SNP：有研究發(fā)現(xiàn)，IL-17水平及IL-17 SNP rs2275913與SA相關(guān)[19]。Th17、iNKT、Trδ等細(xì)胞都可產(chǎn)生IL-17，其可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等合成并分泌IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2，促進(jìn)ICAM-1的表達(dá)[20]。IL-17和IL-17R結(jié)合后，可通過MAPK和NF-κB途徑發(fā)揮其生物學(xué)作用，是重要的促炎因子；IL-17還可激活PI3K途徑，降低HDAC2活性。其組分IL-17A可引起AHR，還可介導(dǎo)激活先天性免疫系統(tǒng)，促進(jìn)上皮細(xì)胞分泌PMN趨化因子CXCL1和CXCL5，招募并活化PMN，加重SA。IL-22還可加強(qiáng)IL-17A的促炎反應(yīng)。Nanzer等[21]發(fā)現(xiàn)，激素抵抗型哮喘患者血清/BALF中IL-17A水平較激素敏感患者高，抗IL-17A單抗Ixekizumab也被證實(shí)對SA具有療效，進(jìn)一步說明了IL-17濃度升高及IL-17 SNP可能是SA激素治療不敏感的原因之一。

2 IL-33和IL-33受體(ST2L)：IL-33屬于IL-1家族成員，在氣道上皮和平滑肌中表達(dá)，可促進(jìn)RBM增厚；IL1RL1編碼ST2L和可溶性誘餌受體(sST2)，活化NF-κB和MAPK，促進(jìn)TH2細(xì)胞因子的產(chǎn)生，加強(qiáng)炎癥反應(yīng)[22]。Traister等[23]研究發(fā)現(xiàn)，SA患者ST2L mRNA較健康對照組表達(dá)顯著升高，BALFs ST2L濃度較輕中度哮喘患者和健康對照者均高；與ST2L mRNA和/或sST2水平相關(guān)的IL1RL1 SNPs(rs1420101, rs1420089, rs1041973, rs1921622和 rs10185897)與哮喘相關(guān)聯(lián)，且sST2水平與IFN-γ mRNA表達(dá)增高一致。sST2可通過促進(jìn)IL-33/ST2L結(jié)合，調(diào)控IFN-γ 的表達(dá)；ST2L也可反饋調(diào)節(jié)sST2表達(dá)。研究還發(fā)現(xiàn)，在接受大劑量吸入/口服GCs或使用LTRAs后IL-33、ST2L mRNA仍處于較高水平，且ST2L mRNA與TH2型炎癥標(biāo)志物如血EOS計數(shù)、FeNO、CLCA1及CCL26 mRNA表達(dá)增高一致[22]，也充分解釋了部分SA患者在接受大劑量GCs后EOS仍處于較高水平這一現(xiàn)象。

3 IL-6和IL-6受體(IL-6R)：重癥哮喘研究計劃(SARP)小組等[23]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6R編碼的SNP rs2228145(Asp358Ala)與SA患者肺功能一秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%pred)降低和AHR相關(guān)，且SA患者血清中sIL-6R水平較輕中度哮喘患者高。Asp358Ala變異修飾IL-6R肽結(jié)構(gòu)，使其水解分泌至細(xì)胞外為sIL-6R，與廣泛分布的gp130結(jié)合形成sIL-6R/gp130復(fù)合體，誘導(dǎo)激活JAK2，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子磷酸化，轉(zhuǎn)錄因子3活化，進(jìn)入細(xì)胞核影響炎癥基因表達(dá)；IL-6也可激活sIL-6R，促進(jìn)促炎因子生成[24]。Ferreira等[25]在GWAS研究發(fā)現(xiàn)，IL-6R SNP rs4129267與IL-6R SNP rs2228145相關(guān)。也就是說IL-6R SNP rs2228145、SNP rs4129267及IL-6都可能參與SA發(fā)病過程。

4 IL-4和IL-4Rα SNPs：Ricciardolo等[26]發(fā)現(xiàn)IL-4 SNPs和IL-4Rα SNPs與SA相關(guān)。IL-4主要由活化Th2細(xì)胞產(chǎn)生，可上調(diào)VCAM-1的表達(dá)，刺激氣道平滑肌和上皮細(xì)胞產(chǎn)生ECP，招募EOS至呼吸道[27]。IL-4R由IL-4Rα和IL-13Rα1組成，即IL-4與IL-13有部分相同受體，故IL-13可能與IL-4在參與SA發(fā)病中有協(xié)同作用?？笽L-4Rα mAb Dupilumab可抑制IL-4/IL-13，且CCL26、CCL17也受其調(diào)控，對SA療效顯著且安全[28]。

5 TNF-α及TNF-α SNPs：Erry等[29]發(fā)現(xiàn)，SA患者較輕中度哮喘患者和/或正常對照者TNF-α及TNF-αR1表達(dá)增加；Gagliardo等[30]的研究結(jié)果提示；TNF-α SNPs與SA相關(guān)。Howarth等[31]也發(fā)現(xiàn)激素依賴的SA患者BALFs TNF-α水平較輕中度哮喘患者更高，TNF-α基因表達(dá)增加。TNF-α作為一種廣泛的促炎因子，同IL-1β共同誘導(dǎo)PMN自噬，PMN自噬與NETs(extracellular DNA traps)可通過破壞氣道上皮細(xì)胞、誘導(dǎo)IL-8生成、活化EOS、加劇氣道炎癥，參與SA的形成和發(fā)展；有研究表明：在SA患者中使PMN活化的炎癥因子如IL-8、TNF-α、IL-1β等表達(dá)上調(diào)[14]。但多項臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，抗TNF-α mAb Etanercept對SA的療效不盡一致，可能跟隨訪時間及個體異質(zhì)性等有關(guān)[31-32]。

6 其他：Walker等[33]研究發(fā)現(xiàn)IL-18R SNPs與SA相關(guān)。IL-18作為促炎因子，與IL-33有協(xié)同作用，誘導(dǎo)IFN-γ表達(dá)；它還能增強(qiáng)IL-2、GM-CSF活性。有研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1 SNPs與SA相關(guān)聯(lián)。TGF-β對細(xì)胞的生長、分化和免疫功能都有重要的調(diào)節(jié)作用，還可能通過對IL-6基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)促進(jìn)IL-6的產(chǎn)生[27]。

二、VDR SNPs及VitD

Einisman等[34]發(fā)現(xiàn)哮喘患者VDR SNPs FokI、1,25(OH)2D3不足與其激素治療能否控制癥狀有關(guān)。已有研究證實(shí)低水平VitD會提高SA發(fā)病風(fēng)險、哮喘患者ASM增厚、SA急性加重頻率增高、控制所用激素量增加[35]。VitD可通過誘導(dǎo)Treg細(xì)胞產(chǎn)生IL-10，提高激素敏感性，減少呼吸道感染風(fēng)險，抑制氣道重塑等來防止SA的發(fā)展；其還與TNF-α水平呈負(fù)相關(guān)[21]。也有研究發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D3可抑制IL-17A和IL-22的表達(dá)，增強(qiáng)CD39+T細(xì)胞的表達(dá)[25]。

三、Atg5與Atg7 SNPs

Atg5 SNPs、Atg7 SNPs可引起肺 CD11C+、PMN細(xì)胞自噬障礙，加強(qiáng)SA患者中性粒細(xì)胞性氣道炎癥和AHR，進(jìn)一步加重SA，惡性循環(huán)；且CD11C+細(xì)胞自噬障礙可誘導(dǎo)TH17細(xì)胞極化，IL-17A過表達(dá)，加重哮喘[36]。已有隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，自噬誘導(dǎo)劑卡馬西平，對SA有顯著療效[37]。也有小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，敲除了Atg5 和Atg7的小鼠，其PMN脫顆粒減少，介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)減弱[14]。充分說明了Atg5 SNPs、Atg7 SNPs可能參與SA發(fā)生發(fā)展。

四、YKL-40 SNPs

甲殼素是昆蟲、甲殼動物、寄生蟲、真菌、細(xì)菌等多種生物保護(hù)機(jī)體不受惡劣環(huán)境影響的結(jié)構(gòu)多糖，殼三糖酶和YKL-40是人體表達(dá)的能降解甲殼素的酶[38]。肺泡巨噬細(xì)胞是YKL-40的主要來源，其可儲存在PMN的特殊顆粒中，并在PMN激活后釋放至血漿中。Otsuka等[38]發(fā)現(xiàn)YKL-40水平與PMN水平呈正相關(guān)。YKL-40以一種劑量依賴方式刺激組織細(xì)胞如成纖維細(xì)胞等，與胰島素樣生長因子1(IGF-1)協(xié)同調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生存、黏附、遷移和增殖能力；與膠原Ⅰ結(jié)合調(diào)節(jié)膠原纖維的生成，致氣道上皮下纖維化和新生血管形成，促進(jìn)氣道重塑。支氣管上皮細(xì)胞在高水平Y(jié)KL-40條件下產(chǎn)生高水平的IL-8；IL-8在活化蛋白酶受體2的作用下刺激支氣管平滑肌增殖，其對PMN有趨化作用，進(jìn)一步加強(qiáng)炎癥反應(yīng)[39]。有研究發(fā)現(xiàn)幾丁質(zhì)酶3樣1(CHI3L1)SNP rs12141494、幾丁質(zhì)酶1(CHIT1)SNP rs4950928與SA、YKL-40水平和持續(xù)性氣流受限相關(guān)；CHI3L1 SNP rs12141494與CHIT1 SNP rs4950928可能存在協(xié)同作用[40].

五、Nrf2 SNPs

Nrf2是帶亮氨酸支鏈基序，調(diào)控氧化還原反應(yīng)的一種轉(zhuǎn)錄因子，幾乎所有組織都有表達(dá)。其被抑制蛋白Keap1隔離在細(xì)胞質(zhì)中，在氧化應(yīng)激時激活并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，與抗氧化應(yīng)答元件(ARE)結(jié)合并激活A(yù)RE，上調(diào)幾種與還原型谷胱甘肽(GSH)合成和抗氧化防御有關(guān)的基因表達(dá)[41]。McMahon等[41]研究發(fā)現(xiàn)SA患兒Nrf2 mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)增加，但卻存在功能缺陷；這種功能缺陷，可能是因Keap1引起Nrf2泛素化及其蛋白體降解所致。Nrf2乙?；?、Nrf2磷酸化及Nrf2 SNPs還可導(dǎo)致GSH呈負(fù)平衡狀態(tài)，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(Histone acetyltransferases , HAT)活性增加，組蛋白去乙?；?HDAC)活性降低，使組蛋白乙?；罱K加強(qiáng)IL-8等促炎因子的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)AHR和氣道重塑，參與SA[42]。

六、其他

有研究發(fā)現(xiàn)TSLP SNPs、RORα SNPs與SA相關(guān)聯(lián)，SA患者S100鈣結(jié)合蛋白mRNA和CEACAM家族mRNA基因表達(dá)也上調(diào)，金屬蛋白酶33 SNPs與哮喘嚴(yán)重程度、肺功能降低和哮喘急性加重相關(guān)[27, 33]。

免疫-炎癥

哮喘是由多種細(xì)胞及炎癥因子介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，以下簡要闡述了SA可能存在的免疫-炎癥機(jī)制。

一、固有免疫

1 PMN：歐洲重癥哮喘發(fā)病機(jī)制研究(ENFUMOSA)等多項研究發(fā)現(xiàn)，與輕中度哮喘患者相比，SA患者氣道黏膜下或BALF中有大量PMN浸潤[43]。如上述，PMN與TH17細(xì)胞、IL-17、TNF-α、IL-1β、IL-8、CXCR2、CXCL1、CXCL5、MSK1、P38 MAPK等相互交織相互作用影響，加重氣道炎癥反應(yīng)；且PMN激活后釋放一系列相關(guān)酶如MPO、MMP9、NE等，加重氣道上皮的破壞，氣道重塑，促進(jìn)SA發(fā)展[4]。GCs還可能通過抑制PMN的凋亡使PMN水平升高，促進(jìn)上述炎癥反應(yīng)，這也可能是SA患者對激素存在抵抗的原因之一[14, 20]。PMN的趨化、活化、凋亡的異常都可能引起患者呼吸道持續(xù)性炎性反應(yīng)，促進(jìn)SA發(fā)展。

2 EOS：在以往的認(rèn)識中，嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥對GCs敏感；但也有文獻(xiàn)報道有的SA患者在接受大劑量吸入或口服激素后誘導(dǎo)痰中EOS持續(xù)處于高水平，有報道稱40-60%的SA為嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥[44]。Smith等[45]發(fā)現(xiàn)SA患者血液/氣道嗜酸性粒細(xì)胞造血祖細(xì)胞(EOPs)水平較輕中度哮喘患者高，SA持續(xù)高水平EOS可能與EOP升高有關(guān)；EOS持續(xù)存在的哮喘患者氣道黏膜下巨噬細(xì)胞和TGF-β(+)細(xì)胞水平高。EOS持續(xù)高水平的SA可能涉及與IL-4、IL-5、IL-13及TGF-β等的相互作用，而這些因子又涉及一個復(fù)雜的免疫系統(tǒng)網(wǎng)，共同導(dǎo)致SA的發(fā)病[46]。已有研究證實(shí)，Benrelizumab、Reslizumab、Mepolizumab、Dupilumab等mAb已被用于治療嗜酸性粒細(xì)胞性SA且取得了良好療效，進(jìn)一步說明了EOS是參與SA發(fā)病的重要細(xì)胞[28,47]。

3 肥大細(xì)胞：Lezmi[48]等研究發(fā)現(xiàn)，小兒SA患者ASM或黏膜下層肥大細(xì)胞(MCs)水平與EOS浸潤數(shù)量及患者急性加重頻率正相關(guān)。MCs可通過分泌粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、PGD2及CCR3募集EOS至氣道黏膜下層，促進(jìn)抗炎反應(yīng)，參與SA。

二、II型固有淋巴樣細(xì)胞(ILC2s)

有研究發(fā)現(xiàn)SA患者BALF ILC2s水平較輕中度哮喘患者高，且ILC2s水平與IL-33正相關(guān)[49]。ILC2s是一種非T非B淋巴細(xì)胞，介于固有免疫和適應(yīng)性免疫之間；在IL-25、IL-33、TSLP等作用下產(chǎn)生大量IL-5、IL-13和少量IL-4，CCL26表達(dá)增多，招募活化EOS，嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。即ILC2s可能通過加強(qiáng)機(jī)體內(nèi)固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，在SA的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

三、適應(yīng)性免疫

4 脂氧素：脂氧素，由5-脂氧合酶與15-脂氧合酶作用產(chǎn)生的介質(zhì)，有強(qiáng)烈的抗炎作用。Vachier等[52]發(fā)現(xiàn)SA患者較輕中度哮喘患者痰液中脂氧素4(LX4)含量較低；脂氧合酶衍生的類花生四烯酸比率失衡也與哮喘氣流受限的程度相關(guān)[27]。

氣道重塑

重癥哮喘主要病理生理學(xué)改變主要AHR、炎癥和氣道重塑；氣道重塑包括氣道上皮完整性的破壞、網(wǎng)狀基底膜(RBM)增厚、細(xì)胞外基質(zhì)沉積、新生血管形成、ASM細(xì)胞增生肥大、杯狀細(xì)胞化生、粘液腺增生[53]。嚴(yán)重的氣道重塑將導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的氣流受限。

從上文可知，EOS、IL-4、IL-5、IL-13、纖維細(xì)胞因子TGF-β、VitD等可促進(jìn)ASM增厚，IL-33促進(jìn)RBM增厚，IL-17促進(jìn)ICAM-1表達(dá)及誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分泌大量炎癥因子，YKL-40刺激成纖維細(xì)胞與Ⅰ型膠原結(jié)合調(diào)節(jié)膠原纖維的生成，PMN與TH17細(xì)胞、IL-17、IL-8、MPO、NE、MMP-9等相互作用，ILC2s通過CCL26、IL-33及TH2細(xì)胞因子的作用，各細(xì)胞及組分相互影響作用，形成一個錯綜復(fù)雜的系統(tǒng)，參與SA的氣道重塑。

一、成纖維細(xì)胞及C-C家族趨化因子受體6型(CCR6)及7型(CCR7)

SA患者血循環(huán)中成纖維細(xì)胞數(shù)量較多，且有更強(qiáng)的肌纖維母細(xì)胞分化潛能；其ASM中CCR7趨化因子配體19表達(dá)增加。成纖維細(xì)胞在CCR6、CCR7的作用下遷移至肺組織并定植于氣道壁，分泌膠原和平滑肌肌動蛋白α(α-SMA)、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白；其分化為肌纖維母細(xì)胞后，釋放細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，介導(dǎo)上皮下纖維化，促進(jìn)SA氣道重塑[54]。

二、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)

Blondin等[55]發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)SA患者ASM/BALF含高水平MMP-9，是氣道重塑的一個敏感性標(biāo)志物。其還與IL-33水平正相關(guān)，加重嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥，參與SA。

綜上所述：SA是一種異質(zhì)性疾病，同樣的臨床表型可能存在不同的分子內(nèi)型，對治療的反應(yīng)也不盡相同[56]。GR SNPs、GR修飾(磷酸化、亞硝基化、泛素化、氧化還原應(yīng)激等)、GR-β表達(dá)增加、GCs細(xì)胞外排增加、促炎轉(zhuǎn)錄如JNK/AP-1、NF-κB、JAK3/ATAT5等信號途徑過度激活及促炎轉(zhuǎn)錄因子過度表達(dá)、組蛋白乙?；系K等都可能引起SA存在激素治療不敏感，病情不能控制。PMN、EOS、MC、ILC2s、FOXP3+Treg細(xì)胞、TH2/TH17細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-9、IL-12、IL-13、IL-17、IL-22、IL-25、IL-33、及TGF-β、TNF-α、IL-1β、MMP9、VitD、LX4、PGD2、YKL-40、巨噬細(xì)胞抑制蛋白1α、CCR6、CCR7、CCL26等多種細(xì)胞及組分都可能參與了SA的發(fā)生發(fā)展過程。各種細(xì)胞及組分相互影響，共同作用引起患者激素抵抗、炎癥反應(yīng)增強(qiáng)、AHR及氣道重塑，致SA。針對上述SA發(fā)病機(jī)制，目前已有的新型治療方案有：抗炎(磷酸二酯酶4抑制劑、NF-κB抑制劑、IL-5 mAb等)、抗氧化劑、免疫抑制劑、P38 MAPK抑制劑、HDAC2活性增強(qiáng)劑(茶堿、磷酸肌醇-3激酶-δ抑制劑)、VitD、巨噬細(xì)胞抑制因子和P-糖蛋白抑制劑、支氣管熱成形術(shù)等，從反方向證實(shí)了其可能參與了SA發(fā)病機(jī)制[7, 57]。因?yàn)镾A為異質(zhì)性疾病這一特性，我們需進(jìn)一步探索出對患者有益的精準(zhǔn)治療方案。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.010.042

國家自然科學(xué)基金項目(No 81470223)

710032 陜西 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸內(nèi)科

吳昌歸，E-mail：changgui@fmmu.edu.cn

2017-01-10]