探討心房顫動導(dǎo)管消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)與炎癥反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)生物標(biāo)志物的關(guān)系

付蕾　孫國建　何浪

[摘要] 目的 探討心房顫動導(dǎo)管消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)與炎癥反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)生物標(biāo)志物間的關(guān)系。 方法 選取我院自2014年1月～2015年1月間收治的進行心導(dǎo)管消融術(shù)患者62例作為研究對象，測定該組患者手術(shù)前后高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-2（TIMP-2），對比術(shù)后早期復(fù)發(fā)患者和未復(fù)發(fā)患者各指標(biāo)的水平差異。 結(jié)果 復(fù)發(fā)組患者和未復(fù)發(fā)組患者的房顫類型、性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；復(fù)發(fā)組患者術(shù)前IL-6、hs-CRP、MMP-2均顯著高于未復(fù)發(fā)組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組術(shù)前TIMP-2指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 心房顫動患者行RFCA治療后早期復(fù)發(fā)與機體炎癥反應(yīng)、MMP-2水平變化息息相關(guān)，因此可以作為防治復(fù)發(fā)的判斷依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 心房顫動；心導(dǎo)管消融術(shù)；IL-6；hs-CRP；MMP-2

[中圖分類號] R541 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）24-0026-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between early recurrenceafter catheter ablation of atrial fibrillation and inflammatory response， extracellular matrix biomarkers. Methods 62 patients who underwent cardiac catheter ablation from January 2014 to January 2015 in our hospital were selected.The high sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）， interleukin-6（IL-6）， matrix metalloproteinase-2（MMP-2） and tissue inhibitor of metalloproteinase-2（TIMP-2） in the patients before and after surgery were detected. The differences in the levels of each indicator between the early postoperative recurrence patients and non-recurrence patients were compared. Results The differences were no statistically significant in the type of atrial fibrillation， sex and age between the recurrence group and the non-recurrence group（P>0.05）. The levels of IL-6， hs-CRP and MMP-2 in the recurrence group were significantly higher than those of the non-recurrence group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The difference was no statistically significant in the preoperative TIMP-2 between the two groups（P>0.05）. Conclusion Early recurrence in patients with atrial fibrillation after undergoing RFCA treatment is closely related to the inflammatory response and the change of MMP-2 level， so it can be used as the basis for the prevention and treatment of recurrence.

[Key words] Atrial fibrillation； Cardiac catheter ablation； IL-6； Hs-CRP； MMP-2

心房顫動（auricular fibrillation，AF）是由心房促使折返環(huán)產(chǎn)生大量小折返環(huán)導(dǎo)致心律紊亂失常的病癥。房顫會引起動脈栓塞、心力衰竭等非常嚴(yán)重的并發(fā)癥，對患者的生命健康造成巨大影響[1]。導(dǎo)管消融術(shù)（RFCA）是經(jīng)心導(dǎo)管把射頻電流引入心臟，將特定部位的心肌細(xì)胞進行消融處理以去除病灶的治療手段，目前RFCA手術(shù)不斷成熟提高了患者的治療成功率，但術(shù)后早期復(fù)發(fā)率較高影響了治療效果[2]。因此，研究影響RFCA術(shù)后早期復(fù)發(fā)的因素成為臨床預(yù)防和控制疾病復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，相關(guān)研究表明心房組織纖維化、炎性反應(yīng)可能是誘發(fā)術(shù)后早期復(fù)發(fā)的主因，本文則抽選46例采用RFCA治療的房顫患者術(shù)前測定期炎性標(biāo)記物和細(xì)胞外基質(zhì)生物標(biāo)志物情況，評估各項指標(biāo)與術(shù)后早期復(fù)發(fā)間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取我院自2014年1月～2015年1月間收治的進行心導(dǎo)管消融術(shù)患者62例作為研究對象，男女比例為34∶28，年齡48～62歲，平均（53.8±1.4）歲，陣發(fā)性房顫（paroxysmal atrial fibrillation，PAF）23例（37.10%）、持續(xù)性房顫（persistent atrial fibrillation，PeAF）39例（62.90%）。術(shù)后復(fù)發(fā)者設(shè)為復(fù)發(fā)組，術(shù)后未復(fù)發(fā)者設(shè)為未復(fù)發(fā)組。endprint

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

有風(fēng)濕性心臟炎、瓣膜病、冠心病、心肌病病史，如房室間隔缺損及三尖瓣Ebstein畸形等。伴有氣悸、氣短、胸悶、頭暈等癥狀，重則可引起急性心力衰竭；體征表現(xiàn)為心律完全不規(guī)則、心音強弱不等、脈搏短絀等。心電圖診斷P波消失，f波不規(guī)則的心房顫動波，頻率300～600次/min；QRS波群為室上性，R-R間距絕對不規(guī)則，頻率約100～160次/min；伴有室內(nèi)差異性傳導(dǎo)時，QRS波群呈畸形[3，4]。

1.3納入和排除標(biāo)準(zhǔn)[5-7]

納入標(biāo)準(zhǔn)：本次入選患者均確診為心房顫動患者，采用RFCA治療的患者，對本次研究知情且自愿簽署授權(quán)書的患者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病、肝腎功能障礙、甲狀腺功能異常、左房血栓、機體細(xì)菌感染者等。

1.4方法

1.4.1檢測方法 患者行RFCA術(shù)前約30 min均由責(zé)任護士采集靜脈血液約5 mL，行3000 r/min離心處理后取上層血清放置零下20℃冰箱中保存?zhèn)溆?，使用酶?lián)免疫吸附法（ELISA）法測定血清中4項指標(biāo)的含量情況。試劑盒有索萊寶生物科技公司生產(chǎn)提供，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進行。

1.4.2 手術(shù)方法 常規(guī)消毒鋪巾，行右側(cè)頸部、雙側(cè)大腿根部局部麻醉，穿刺右頸內(nèi)靜脈并置入十極冠狀竇電極，再穿刺右側(cè)股靜脈置入Swarts鞘，向鞘管注射肝素鈉（國藥準(zhǔn)字：H03216202；生產(chǎn)企業(yè)：江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司）100 U/kg抗凝血，隨后每隔1小時注射1000 U，心房間隔穿刺成功后再行雙側(cè)肺靜脈選擇性造影，明確肺靜脈走向，然后將冷鹽水灌注消融導(dǎo)管經(jīng)Swarts鞘送至左心房，于Ensite-NavX系統(tǒng)指導(dǎo)中實時取點重建左心房3D圖形。病灶消融完畢后密切監(jiān)視患者生命體征變化，每隔12小時皮下注射低分子肝素鈣（國藥準(zhǔn)字10160823J；生產(chǎn)企業(yè)：Glaxo Wellcome Production）0.4 mL，同時依據(jù)國際凝血化比值（INR）合理使用華法林/新型抗凝藥物（國藥準(zhǔn)字1133H2202；生產(chǎn)企業(yè)：上海信誼藥廠有限公司）。

1.4.3 術(shù)后隨訪 術(shù)后每周固定時間進行門診隨訪，所有患者均連續(xù)使用抗心律失常藥物、抗凝藥物至少1個月，若患者術(shù)前服用他汀類藥物（Statins）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）者繼續(xù)服用可不中斷。密切觀察患者24 h動態(tài)心電圖變化，記錄早期復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)比例，對比兩組患者4項生化指標(biāo)的差異。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理本次研究數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用%表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)率情況

62例患者行RFCA治療后連續(xù)隨訪3個月，治療后3個月復(fù)發(fā)患者10例（16.13%），其中PAF 3例（4.84%）、PeAF 7例（11.29%）。

2.2復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組基礎(chǔ)資料比較

復(fù)發(fā)組平均年齡略高于未復(fù)發(fā)組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。性別、房顫類型比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.3兩組患者4項生化指標(biāo)比較

復(fù)發(fā)組AF患者術(shù)前IL-6、hs-CRP、MMP-2等水平顯著高于未復(fù)發(fā)組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；TIMP-2含量兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

AF是臨床上非常常見的心律失常現(xiàn)象，據(jù)相關(guān)資料顯示我國該病的患病率約為0.77%，高齡老人患病率高達(dá)7.5%，因此年齡越大則患病率越高[8-10]。導(dǎo)管消融術(shù)是房顫治療中不可或缺的方式之一，但是術(shù)后早期較高的復(fù)發(fā)率增加了治療的難度，因此評估可能誘使病情發(fā)作的高危因素則可以為醫(yī)生選擇合適的消融方式、術(shù)后合理的使用藥物提供指導(dǎo)[11]。

RFCA是臨床上治療AF較為常用的手段之一，而該種方式治療后早期復(fù)發(fā)情況無法避免，影響臨床治療效果。本次研究中共選取62例AF患者，經(jīng)RFCA治療后早期復(fù)發(fā)患者10例，其中PAF 3例、PeAF 7例。復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者的年齡、性別、房顫類型等指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。同時分析兩組患者IL-6、CRP、MMP-2、TIMP-2水平含量，結(jié)果除TIMP-2外，其他3項數(shù)據(jù)復(fù)發(fā)組患者均高于未復(fù)發(fā)組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。相關(guān)研究表明，炎性反應(yīng)是導(dǎo)致房顫消融治療后復(fù)發(fā)的病理機制之一，C反應(yīng)蛋白是機體出現(xiàn)炎性反應(yīng)時有干細(xì)胞所合成的非特異性炎性因子，在炎癥應(yīng)答過程中T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞會分泌大量的IL-6，然后由IL-6誘導(dǎo)產(chǎn)生CRP[12，14]。通過測定CRP含量情況則可以反應(yīng)患者局部、系統(tǒng)的炎癥情況[15]。在AF患者炎性程度逐漸加劇則血液中CRP不斷在心房肌中增加，積聚大量的CRP促進對補體系統(tǒng)的激活，進一步損傷心肌細(xì)胞加重病情。此外CRP還具有清除凋亡心肌細(xì)胞的作用，在CRP水平不斷升高的同時會造成心肌細(xì)胞凋亡過度，增生的纖維組織不斷增加促進心房重構(gòu)，給病情加劇和術(shù)后復(fù)發(fā)造成潛在威脅[16，17]。hs-CRP可以準(zhǔn)確反映機體低水平的炎性病變，具有非常高的靈敏度，CRP由IL-6誘導(dǎo)產(chǎn)生，因此兩相指標(biāo)的水平含量呈正相關(guān)關(guān)系。本次實驗中復(fù)發(fā)組患者術(shù)前的hs-CRP、IL-6水平均顯著高于未復(fù)發(fā)組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。由此證實RFCA術(shù)前若患者血液中IL-6、hs-CRP水平升高，則術(shù)后早期患者復(fù)發(fā)的幾率較大，需要在消融治療后積極制定預(yù)防復(fù)發(fā)的相關(guān)措施。導(dǎo)管射頻消融術(shù)治療AF會導(dǎo)致患者心肌內(nèi)膜、心包出現(xiàn)不同程度的損傷繼而發(fā)生炎癥反應(yīng)。據(jù)相關(guān)資料[18]顯示，消融手術(shù)后炎癥反應(yīng)并非發(fā)生于術(shù)后即刻，而是在術(shù)后2～3 d開始產(chǎn)生，本次實驗中PAF患者術(shù)后復(fù)發(fā)率為30.0%，而PeAF組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率為70.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而相關(guān)研究結(jié)果顯示，該兩種類型術(shù)后復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計學(xué)意義，可能的原因是本次研究選取的研究范圍相較狹窄導(dǎo)致研究結(jié)果存在誤差。endprint

心房纖維化重構(gòu)受心房肌細(xì)胞外基質(zhì)改變所影響，心房肌細(xì)胞外基質(zhì)的各型膠原比例排列紊亂，MMPs、TIMPs是維護心房肌細(xì)胞外基質(zhì)正常生理功能、正常結(jié)構(gòu)的蛋白酶[19]。大多研究結(jié)果表明，MMPs水平的升高會誘發(fā)房顫的發(fā)生，房顫患者血清中MMP-2水平顯著高于竇性心律受檢者；與此同時對于無器質(zhì)性心臟病患者在使用電復(fù)律、抗心律失常藥物治療后未顯著改善者血清中MMP-2水平明顯較高[20]。本次研究術(shù)前對每位患者均測定其血清中MMP-2水平，結(jié)果顯示術(shù)后早期復(fù)發(fā)的患者MMP-2水平明顯高于未復(fù)發(fā)組。術(shù)前MMP-2水平則反映患者的心房纖維化程度，水平越高則纖維化程度越高。本次實驗中未復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組患者MMP-2水平差異較大，而TIMP-2水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此MMP-2、TIMP-2調(diào)節(jié)功能失衡，心肌間膠質(zhì)原纖維網(wǎng)絡(luò)受到破壞加快了心房重構(gòu)。本次實驗結(jié)果顯示，術(shù)前復(fù)發(fā)組患者IL-6、hs-CRP和MMP-2水平均顯著高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；術(shù)后隨訪3個月，復(fù)發(fā)組患者3項指標(biāo)水平也均顯著高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。由此可知，炎性反應(yīng)和心肌細(xì)胞外基質(zhì)（MMP-2）水平升高均可能誘使AF消融手術(shù)后早期出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況。本次研究所選的研究范圍相對狹小，可能導(dǎo)致部分研究結(jié)論存在誤差，希望在之后的研究中擴大研究目標(biāo)范圍提升實驗準(zhǔn)確性。

綜上所述，IL-6、hs-CRP等炎性標(biāo)記物和MMP-2等水平升高與AF患者行導(dǎo)管射頻消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，為臨床RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防治療提供指導(dǎo)。

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（收稿日期：2017-06-11）endprint