赤霉酸暴露對(duì)SD大鼠青春期發(fā)育的影響

王小燕，陳靜，柏丁丁，程微波，黃毅娜,*

1. 四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院，成都 6100002. 四川省農(nóng)業(yè)廳安全中心，成都 610000

赤霉酸暴露對(duì)SD大鼠青春期發(fā)育的影響

王小燕1，陳靜2，柏丁丁1，程微波1，黃毅娜1,*

1. 四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院，成都 6100002. 四川省農(nóng)業(yè)廳安全中心，成都 610000

赤霉酸是目前國(guó)內(nèi)外使用極其廣泛的一種植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，但是針對(duì)其發(fā)育毒性的數(shù)據(jù)依然較少。本文探討了赤霉酸暴露對(duì)SD大鼠青春期發(fā)育的影響。參考國(guó)內(nèi)外環(huán)境內(nèi)分泌干擾物危害的評(píng)價(jià)方法，將144只初斷乳SD大鼠按體重隨機(jī)分為4組，分別為對(duì)照組和1、10、100 mg·kg-1bw劑量組，采用經(jīng)口灌胃方式對(duì)雄鼠連續(xù)染毒28 d，雌鼠連續(xù)染毒21 d。暴露結(jié)束后檢測(cè)大鼠的體重、食物利用率、雄鼠包皮分離時(shí)間/雌鼠陰道開(kāi)口時(shí)間、血清生化指標(biāo)、臟器系數(shù)及組織病理學(xué)的變化。研究結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，僅10和100 mg·kg-1bw劑量組雄鼠的肌酐水平顯著升高(P<0.01)，100 mg·kg-1bw劑量組雌鼠谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平有顯著升高(P<0.01)。而與對(duì)照組相比，所有劑量組均未觀察到大鼠的體重、食物利用率、雄鼠包皮分離時(shí)間/雌鼠陰道開(kāi)口時(shí)間、臟器系數(shù)等指標(biāo)有顯著性差異的改變(P>0.05)，組織病理學(xué)結(jié)果亦顯示大鼠重要器官無(wú)損害性改變。因此，在本試驗(yàn)給予的劑量范圍內(nèi)赤霉酸染毒不會(huì)對(duì)SD大鼠青春期發(fā)育產(chǎn)生顯著影響。

赤霉酸；SD大鼠；發(fā)育毒性

Received19 July 2016accepted4 December 2016

Abstract: Although gibberellic acid has been widely used as a plant growth regulator worldwide, the researches on the developmental toxicity remain still limited. The present study therefore investigated the influence of gibberellic acid exposure on the pubertal development of SD rats. Based on the evaluation methods of the hazards of environmental endocrine disrupting chemicals, 144 weanling SD rats were randomly divided into four groups by weight. The rats were given 0, 1, 10, 100 mg·kg-1bw dosage of gibberellic acid in distilled water through gavage, respectively, and the treatments were conducted every day to male rats for 28 d and to female rats for 21 d. In the end of the exposure, the data of the rats’ weights, the food utilization rates, the foreskin separation time of male rats/the vaginal opening time of female rats, the serum biochemical indicators, the viscera coefficients and the histopathological changes were collected. The results showed that the levels of the creatinine significantly increased in the male rats with an addition of 10 or 100 mg·kg-1bw of gibberellic acid when compared with the control group (P < 0.01). Meanwhile, the ALT levels significantly increased (P < 0.01) in 100 mg·kg-1bw gibberellic acid treated female rats. On the other hand, no significant differences of the rats' weight, the food utilization rates, the foreskin separation time of male rats/the vaginal opening time of female rats and the viscera coefficients in all exposure doses groups were observed when compared with the control groups (P > 0.05). Moreover, the histopathological results showed that vital organs of all of the rats were normal. Hence, it was suggested that gibberellic acid in the present experimental dose range might not lead to a remarkable influence on the puberty of SD rats.Keywords: gibberellic acid; SD rats; developmental toxicity

赤霉酸，又名920，分子式為C19H22O6，其分子結(jié)構(gòu)與體內(nèi)類固醇激素相似，具有誘導(dǎo)無(wú)子果實(shí)的形成、提高座果率、改善果實(shí)品質(zhì)、防止落花落果、促進(jìn)果實(shí)早熟、延遲果樹(shù)花期、增加果品貯藏能力、打破休眠等調(diào)控作用[1]?；诰哂斜姸嗟纳韺W(xué)功能，赤霉酸已經(jīng)成為了國(guó)內(nèi)外使用極其廣泛的一種植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，在培育植物抗逆新品種及提高農(nóng)作物產(chǎn)量等方面發(fā)揮重要作用。

赤霉酸被認(rèn)為是最安全的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑之一，動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)基本無(wú)毒性反應(yīng)[2]，但對(duì)大鼠進(jìn)行赤霉酸亞慢性染毒后，動(dòng)物出現(xiàn)了心臟、腎臟、脾等器官中的超氧化物歧化酶上升，提示了氧化損傷的存在[3-4]。對(duì)赤霉酸安全性研究[5-6]顯示，赤霉酸具有一定的發(fā)育毒性、致畸作用和致癌效應(yīng)。湛進(jìn)等[7]研究顯示，赤霉酸具有促進(jìn)仔鼠出生后生長(zhǎng)發(fā)育的作用。但關(guān)嵐等[8]研究發(fā)現(xiàn)，赤霉酸對(duì)SD雌鼠的生長(zhǎng)發(fā)育沒(méi)有明顯的影響。目前，有關(guān)赤霉酸的內(nèi)分泌干擾作用仍存在爭(zhēng)議。本文參考美國(guó)EPA的內(nèi)分泌干擾物甄別標(biāo)準(zhǔn)程序，初步探討了暴露赤霉酸對(duì)初斷乳大鼠青春期發(fā)育的影響，為評(píng)價(jià)其內(nèi)分泌干擾毒性提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

1 材料與方法(Materials and methods)

1.1 樣品

赤霉酸，購(gòu)于四川龍蟒福生科技有限責(zé)任公司，純度為90%，試驗(yàn)時(shí)樣品采用蒸餾水配制和稀釋。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及飼養(yǎng)

選擇初斷乳(出生后21 d)的SPF級(jí)SD大鼠144只，雌雄各半，體重為45～48 g，由四川省中醫(yī)藥科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)：SCXK(川)2013-19。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心屏障級(jí)(IVC)動(dòng)物房[許可證號(hào)：四川省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理委員會(huì)SYXK(川)2013-011號(hào)]內(nèi)飼養(yǎng)，室溫為20～22 ℃，相對(duì)濕度為45%～70%。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，動(dòng)物可自由攝食、飲水。

1.3 主要儀器與試劑

超凈生物工作臺(tái)(蘇州凈化設(shè)備有限公司)，AU-400型全自動(dòng)生化分析儀(日本奧林巴斯公司)，酶標(biāo)儀(MK3，美國(guó)熱電公司)，電子天平(BSA223S，德國(guó)賽多利斯公司)等。大鼠促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺激素(T4)和睪酮(TESTO)ELISA 試劑盒(上海藍(lán)基生物科技有限公司)。

1.4 試驗(yàn)方法

將144只初斷乳的SPF級(jí)SD大鼠按體重隨機(jī)分為對(duì)照組和1、10、100 mg·kg-1bw赤霉酸染毒組，每組36只，雌雄各半。于每天上午10:00動(dòng)物空腹時(shí)，采用經(jīng)口灌胃方式進(jìn)行染毒，染毒容積為5 mL·kg-1，雄鼠連續(xù)染毒28 d，雌鼠連續(xù)染毒21 d。實(shí)驗(yàn)期間，每天稱量大鼠體重，并檢查雄鼠包皮分離情況和雌鼠陰道開(kāi)口情況。

雄鼠第28天/雌鼠第21天染毒灌胃2 h后處死，取血清用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)肝功、腎功，酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定法(ELISA法)測(cè)定TSH、T4、TESTO含量，迅速分離甲狀腺、肝、腎上腺、垂體、睪丸，稱重并計(jì)算臟器系數(shù)(臟器系數(shù)=臟器濕重/空腹體重×100%)。取甲狀腺、肝、腎上腺、垂體、腎、睪丸、卵巢等組織用10%甲醛固定后進(jìn)行組織病理學(xué)觀察。

1.5 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

所有數(shù)據(jù)先經(jīng) Excel 整理后用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，多組比較采用方差齊性檢驗(yàn)和單因素方差分析(One-Way ANOVA)。進(jìn)一步進(jìn)行組間兩兩比較時(shí)，若方差齊，采用Dunnett-t檢驗(yàn)；若方差不齊，采用Games-Howell檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果 (Results)

2.1 一般情況

在實(shí)驗(yàn)期間，對(duì)照組和3個(gè)劑量組大鼠的攝食、飲水、大小便正常，生長(zhǎng)發(fā)育情況和一般表現(xiàn)良好，未觀察到明顯行為改變和中毒表現(xiàn)。僅10 mg·kg-1bw劑量組有1只雄鼠顯示生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，體重減輕，且在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始的第7天打斗致死，經(jīng)解剖未發(fā)現(xiàn)異樣。

2.2 赤霉酸對(duì)大鼠體重和食物利用率的影響

各組大鼠在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間的體重和食物利用率結(jié)果見(jiàn)表1和表2。由表1和表2可見(jiàn)，相比于對(duì)照組，各劑量組大鼠的體重及食物利用率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明赤霉酸染毒對(duì)SD大鼠的體重和食物利用率無(wú)明顯影響。

表1 赤霉酸對(duì)SD大鼠體重的影響Table 1 The effect of gibberellic acid on body weight of SD rats ( ±S)

注：體重單位為g。

Note: the unit of body weight is g.

表2 赤霉酸對(duì)SD大鼠食物利用率的影響Table 2 The effect of gibberellic acid on food utilization rate of SD rats (±S)

表3 赤霉酸對(duì)雄鼠包皮分離/雌鼠陰道開(kāi)口時(shí)間的影響Table 3 The effect of gibberellic acid on foreskin separation time of male rats and vaginal opening time of female rats (±S)

2.3 赤霉酸對(duì)雄鼠包皮分離/雌鼠陰道開(kāi)口時(shí)間的影響

不同劑量赤霉酸對(duì)雄鼠包皮分離/雌鼠陰道開(kāi)口時(shí)間的影響見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，各劑量組雄鼠的包皮分離時(shí)間/雌鼠的陰道開(kāi)口時(shí)間與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 赤霉酸對(duì)大鼠血清中T4、TSH、TESTO含量的影響

不同劑量赤霉酸對(duì)大鼠血清中T4、TSH、TESTO含量的影響見(jiàn)表4。由表4可見(jiàn)，各劑量組T4、TSH、TESTO水平與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 赤霉酸對(duì)SD大鼠血清中T4、TSH、TESTO含量的影響Table 4 The effect of gibberellic acid on T4，TSH， TESTO in serum of SD rats (±S)

2.5 赤霉酸對(duì)大鼠生化指標(biāo)的影響

不同劑量赤霉酸對(duì)大鼠血液生化指標(biāo)的影響見(jiàn)表5。由表5可見(jiàn)，10、100 mg·kg-1bw劑量組雄鼠肌酐(CREA)水平顯著高于對(duì)照組(P<0.01)；100 mg·kg-1bw劑量組雌鼠谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平顯著高于對(duì)照組(P<0.01)；赤霉酸各劑量組的其余生化指標(biāo)與對(duì)照組比較，均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

2.6 赤霉酸對(duì)大鼠臟器系數(shù)的影響

不同劑量赤霉酸對(duì)大鼠臟器系數(shù)的影響見(jiàn)表6和表7。由表6和表7可見(jiàn)，各劑量組大鼠的臟器重量以及臟器系數(shù)與對(duì)照組相比，均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

表5 赤霉酸對(duì)SD大鼠血清生化指標(biāo)的影響Table 5 The effect of gibberellic acid on serum biochemical indicators of SD rats (± S)

注： ALT是谷丙轉(zhuǎn)氨酶，AST為谷草轉(zhuǎn)氨酶，TP為總蛋白，ALB為白蛋白，BUN為尿素氮，CREA為肌酐，CHO為膽固醇。**與陰性對(duì)照比較 有顯著性差異(P<0.01)。

Note: ALT for alanine aminotransferase, AST for aspartate aminotransferase, TP for total protein , ALB for albumin, BUN for blood urea nitrogen, CREA for creatinine, CHO for cholesterol. Compared with the control group,**, P < 0.01.

表6 赤霉酸對(duì)SD雄鼠臟器重量(g)及系數(shù)(%)的影響Table 6 The effect of gibberellic acid on viscera weight (g) and coefficient (%) of SD male rats (±S)

表7 赤霉酸對(duì)SD雌鼠臟器重量(g)及系數(shù)(%)的影響Table 7 The effect of gibberellic acid on viscera weight (g) and coefficient (%) of SD female rats (±S)

2.7 組織病理學(xué)檢測(cè)結(jié)果

雄鼠各劑量組中除發(fā)現(xiàn)極個(gè)別動(dòng)物存在肝糖原蓄積、腎局灶間質(zhì)纖維化外，其余組織病理學(xué)觀察均未見(jiàn)明顯異常。雌鼠各劑量組中除發(fā)現(xiàn)極個(gè)別受檢動(dòng)物肝糖原蓄積、慢性腎盂炎外，其余組織病理學(xué)觀察也均未見(jiàn)明顯異常。上述組織雖出現(xiàn)某種病變，但發(fā)生例數(shù)甚少，且對(duì)照組也時(shí)有發(fā)生，不具規(guī)律性。因此，這些臟器的病變屬于動(dòng)物自發(fā)性病變，與赤霉酸染毒無(wú)關(guān)。附雄鼠睪丸、雌鼠卵巢的組織病理圖片，見(jiàn)圖1～4。

3 討論(Discussion)

全球性人群研究提示兒童青春期發(fā)育有提前趨勢(shì)，而環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(EDCs)可通過(guò)發(fā)揮擬/抗雌激素、擬/抗雄激素效應(yīng)或直接作用于垂體-下丘腦-性腺軸從而影響青春期發(fā)育[9]。赤霉酸，作為一種環(huán)境雌激素，具有眾多的生理學(xué)功能，已成為目前國(guó)內(nèi)外使用極其廣泛的一種植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑。但其對(duì)人群青春期發(fā)育的影響尚存在爭(zhēng)議。

本文通過(guò)給予剛斷乳的SD大鼠赤霉酸，探討赤霉酸對(duì)大鼠青春期發(fā)育的干擾效應(yīng)，為赤霉酸的安全性應(yīng)用提供依據(jù)。本試驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各劑量組大鼠的生長(zhǎng)狀況都表現(xiàn)良好，相比于對(duì)照組，各劑量組大鼠的體重、食物利用率、臟器系數(shù)等指標(biāo)并無(wú)明顯變化。試驗(yàn)中觀察的雄鼠包皮分離時(shí)間和雌鼠陰道開(kāi)口時(shí)間是觀察外源化合物干擾青春期發(fā)育的可靠指標(biāo)[10-11]，雄鼠包皮分離、雌鼠陰道開(kāi)口標(biāo)志大鼠進(jìn)入青春期階段。本試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，各劑量組雄鼠包皮分離時(shí)間和雌鼠陰道開(kāi)口時(shí)間與對(duì)照組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雄鼠睪丸和雌鼠卵巢的病理結(jié)果也均未見(jiàn)異常，說(shuō)明在本試驗(yàn)給予的劑量范圍內(nèi)，赤霉酸不會(huì)影響大鼠的青春期啟動(dòng)時(shí)間，對(duì)生殖器官也無(wú)明顯影響。雖然與對(duì)照組相比，10和100 mg·kg-1bw劑量組雄鼠的CREA水平顯著升高，100 mg·kg-1bw劑量組雌鼠ALT水平顯著升高，但其水平仍在正常參考值范圍內(nèi)[12]，且組織病理學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)異常，可能與代謝攪動(dòng)有關(guān)，并沒(méi)有生物學(xué)意義，更無(wú)毒理學(xué)意義。綜合上述各項(xiàng)生物學(xué)指標(biāo)的結(jié)果表明，在本試驗(yàn)給予的劑量范圍內(nèi)赤霉酸染毒不會(huì)對(duì)SD大鼠青春期發(fā)育產(chǎn)生顯著影響。

圖1 對(duì)照組雄鼠睪丸 (HE染色，×100)Fig. 1 Testes of male rat in the control group (HE staining, ×100)

圖2 100 mg·kg-1 bw劑量組雄鼠睪丸(HE染色，×100)Fig. 2 Testes of male rat in the 100 mg·kg-1 bw dosage group (HE staining, ×100)

圖3 對(duì)照組雌鼠卵巢(HE染色，×100)Fig. 3 Ovary of female rat in the control group (HE staining, ×100)

圖4 100 mg·kg-1 bw劑量組雌鼠卵巢(HE染色，×100)Fig. 4 Ovary of female rat in 100 mg·kg-1 bw dosage group (HE staining, ×100)

目前，美國(guó)食品中農(nóng)藥殘留限量標(biāo)準(zhǔn)和日本農(nóng)產(chǎn)品農(nóng)藥殘留限量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定水果和蔬菜中赤霉酸的最高殘留限量為0.2 mg·kg-1，而我國(guó)目前還未出臺(tái)相應(yīng)的農(nóng)產(chǎn)品限量標(biāo)準(zhǔn)。本試驗(yàn)中給予大鼠赤霉酸最高劑量為100 mg·kg-1bw，高達(dá)兒童可能攝入的4×104倍。兒童年齡2～10歲，平均體重17.6 kg，平均每日果蔬消費(fèi)量約215.8 g，假設(shè)我國(guó)果蔬中赤霉酸的最高殘留量約為0.2 mg·kg-1，估算出兒童平均每日可能最高攝入赤霉酸0.0025 mg·kg-1bw，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠青春期發(fā)育有不良影響，充分說(shuō)明該限量標(biāo)準(zhǔn)的安全性，我國(guó)亦可以借鑒，以填補(bǔ)我國(guó)赤霉酸殘留限量為零的空白。

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◆

TheInfluenceofGibberellicAcidExposureonthePubertalDevelopmentofSDRats

Wang Xiaoyan1, Chen Jing2, Bai Dingding1, Cheng Weibo1, Huang Yina1,*

1. Sichuan University West China School of Public Health, Chengdu 610000, China2. Sichuan Provincial Agricultural Department of Security Center, Chengdu 610000, China

10.7524/AJE.1673-5897.20160719001

2016-07-19錄用日期2016-12-04

1673-5897(2017)3-652-06

X171.5

A

黃毅娜(1976-)，女，博士，副教授，研究方向?yàn)樾l(wèi)生毒理學(xué)。

王小燕(1991-)，女，在讀研究生，研究方向?yàn)槭称范纠韺W(xué)，E-mail：xiaoyanwang105@foxmail.com

*通訊作者(Corresponding author)， E-mail: m18483636173@163.com

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