血栓彈力圖對(duì)大面積腦梗死不同劑量抗血小板聚集藥物療效的評(píng)估價(jià)值

李 季 王 策 呂心可 初貴富

(北華大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132001)

血栓彈力圖對(duì)大面積腦梗死不同劑量抗血小板聚集藥物療效的評(píng)估價(jià)值

李 季 王 策1呂心可 初貴富

(北華大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132001)

目的應(yīng)用血栓彈力圖(TEG)評(píng)估大面積腦梗死急性期患者高、低劑量阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷對(duì)血小板抑制率的影響。方法回顧性納入北華大學(xué)附屬醫(yī)院接診的急性大面積腦梗死患者，并按阿司匹林口服劑量的不同分為低劑量組(阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg)52例和高劑量組(阿司匹林300 mg+氯吡格雷75 mg)62例。兩組患者均于入院后開始服用阿司匹林及氯吡格雷，于服藥第4天，采用TEG檢測(cè)患者花生四烯酸(AA)途徑血小板抑制率和二磷酸腺苷(ADP)途徑血小板抑制率。比較兩組患者血小板抑制情況及藥物抵抗的發(fā)生情況。結(jié)果低劑量組AA抑制率及ADP抑制率與高劑量組均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。低劑量組發(fā)生阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗與高劑量組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。低劑量組腦梗死出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率與高劑量組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論對(duì)大面積腦梗死患者，TEG評(píng)價(jià)的低劑量與高劑量抗血小板聚集治療對(duì)血小板抑制效果無明顯差異。

血小板抑制率；大面積腦梗死；阿司匹林；氯吡格雷；血栓彈力圖

急性大面積腦梗死是指梗死累及兩個(gè)以上腦葉或梗死區(qū)域直徑在4.0 cm以上的腦梗死，該病急性期死亡率40%以上〔1〕。急性大面積腦梗死患者血小板聚集率增高且血小板異常活化。阿司匹林及氯吡格雷聯(lián)合抗血小板聚集治療可有效降低血小板活化及血小板異常聚集。但大面積腦梗死具有特殊性，自然轉(zhuǎn)歸即有較高的顱內(nèi)出血發(fā)生率，阿司匹林及氯吡格雷雙抗治療的具體方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。血栓彈力圖(TEG)近年來越來越多應(yīng)用于對(duì)抗血小板聚集治療的評(píng)估，相對(duì)于傳統(tǒng)的血凝常規(guī)，它可反映凝血功能，同時(shí)還可反映抗血小板聚集效率及藥物抵抗情況〔2，3〕。本研究采用 TEG 對(duì)急性期大面積腦梗死患者不同雙抗治療方案的療效及藥物抵抗情況進(jìn)行評(píng)估。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 回顧性連續(xù)納入2015年12月至2016年11月北華大學(xué)附屬醫(yī)院住院治療的急性大面積腦梗死患者114例，男50例，女64例；年齡34～74〔平均(53±11)〕歲；其中有高血壓病史者54例(47.4%)，糖尿病史者12例(10.5%)，冠心病史者12例(10.5%)，腦卒中病史者47例(41.2%)，酗酒史者13例(11.4%)，長(zhǎng)期吸煙史者38例(33.3%)。按照阿司匹林給藥劑量的不同分為低劑量組和高劑量組。給藥劑量分別為低劑量組每日拜阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，共52例；高劑量組每日拜阿司匹林300 mg+氯吡格雷75 mg，共62例。兩組一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較〔n(%)〕

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入：①按《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014版》確診急性腦梗死，并符合大面積腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；②發(fā)病至給藥時(shí)間<7 d；③既往病史、生化指標(biāo)完備。排除:①抗血小板聚集藥物治療禁忌證；②1個(gè)月內(nèi)服用過阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板聚集藥物；③近1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用抗凝藥物者；④既往有嚴(yán)重心、腎、肺疾病者；⑤3個(gè)月內(nèi)有腦、消化道及不可壓迫部位出血史；⑥血小板計(jì)數(shù)減少(<10×109/L)、血友病等凝血功能障礙者;⑦服藥依從性差者。

1.3治療方法 高劑量組口服阿司匹林(商品名：拜阿司匹靈，拜耳醫(yī)藥有限公司，300 mg，1次/d)及氯吡格雷(商品名：波立維，賽諾菲安萬特制藥有限公司，75 mg，1次/d)，低劑量組口服阿司匹林(100 mg，1次/d)及氯吡格雷(75 mg，1次/d)，連續(xù)口服3 d。各組對(duì)血壓、血糖、高同型半胱氨酸血癥等缺血性腦卒中危險(xiǎn)因素均個(gè)體化控制，控制顱內(nèi)壓，維持水和電解質(zhì)平衡，預(yù)防和治療并發(fā)癥等。

1.4檢測(cè)方法 所有入組患者入院后即服用阿司匹林加氯吡格雷，于服藥后第4天晨起抽取靜脈血4 ml，檢測(cè)花生四烯酸(AA)途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率、二磷酸腺苷(ADP)途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率。采用TEG 儀(美國(guó)Haemoscope公司生產(chǎn)，型號(hào)：GE5000)檢測(cè)。試劑包括高嶺土、激活劑 F(由蝮蛇血凝酶和血小板XⅢa 因子混合而成)、AA 和 ADP。以上試劑均為Haemoscope 公司生產(chǎn)。將360 μl肝素化的全血置入TEG，TEG 軟件自動(dòng)計(jì)算生成血小板 AA 和ADP抑制率。

1.5評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)TEG說明書，口服維持劑量以上阿司匹林3 d后，AA抑制率<50%提示阿司匹林抗血小板作用不足，存在高血小板反應(yīng)性(HPR)，即為阿司匹林抵抗；口服氯吡格雷后，ADP抑制率<30%提示氯吡格雷抗血小板作用不足，存在HPR，即屬氯吡格雷抵抗。同時(shí)以2 w內(nèi)復(fù)查頭部CT觀察兩組出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1抗血小板聚集治療效果比較 高、低劑量組 AA 抑制率及 ADP 抑制率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組抗血小板聚集治療效果比較

2.2各組阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗情況比較 兩組114例患者中發(fā)生藥物抵抗者17例，低劑量組發(fā)生阿司匹林抵抗4例(7.7%)，氯吡格雷抵抗4例(7.7%)；而高劑量組發(fā)生阿司匹林抵抗有 6 例(9.7%)，氯吡格雷抵抗者3例(4.8%)。 TEG提示阿司匹林與氯吡格雷均抵抗者3例，低劑量組1例(2.0%)；高劑量組2例(3.2%)。兩組阿司匹林抵抗(χ2=0.768,P=0.302)及氯吡格雷抵抗(χ2=0.976,P=0.203)的發(fā)生率及雙重藥物抵抗發(fā)生率(χ2=0.654,P=0.107)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。

2.32 w內(nèi)發(fā)生腦梗死出血轉(zhuǎn)化的比較 2 w內(nèi)入組患者有5 例發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，其中低劑量組2例(3.8%)，高劑量組3例(4.8%)。兩組腦梗死后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.001，P=0.156)。

3 討 論

大面積腦梗死多因主要?jiǎng)用}急性閉塞導(dǎo)致，且易在急性期(2 w內(nèi))出現(xiàn)梗死后出血，是一種毀滅性的疾病，死亡率和致殘率很高。而在該病的發(fā)生、發(fā)展中血小板的活化扮演著重要角色，血小板異常活化、聚集及繼發(fā)性栓子脫落栓塞血管引起腦梗死〔4〕。近年來抗血小板多中心、雙盲研究表明，大面積腦梗死急性期應(yīng)用抗血小板治療，不增加患者癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可有效改善患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分，降低再發(fā)率及死亡率。尤其阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷療效較單藥療效好。但急性期如何能更有效使用抗血小板聚集藥物以控制病情進(jìn)展? 根據(jù)美國(guó)神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)《大面積腦梗死治療指南(2015)》建議可聯(lián)合服用阿司匹林(100 ～300 mg)與氯吡格雷75 mg治療〔5〕，但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于抗血小板聚集藥物的治療方案尚無一致意見。但臨床實(shí)踐中部分應(yīng)用小劑量阿司匹林的患者也存在阿司匹林抵抗，提示阿司匹林抵抗與其應(yīng)用劑量無明顯相關(guān)性。因此，有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于大面積腦梗死患者增加阿司匹林劑量可能風(fēng)險(xiǎn)大于獲益〔6〕。但研究表明阿司匹林300 mg/d的負(fù)荷劑量可更有效地抑制AA途徑的血小板聚集〔7〕。氯吡格雷能選擇性地抑制ADP與血小板受體的結(jié)合及抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，達(dá)到抑制血小板異常聚集的作用。對(duì)血小板ADP受體的作用是不可逆的。從藥理作用上來說，阿司匹林和氯吡格雷能從不同途徑抑制血小板的聚集過程，從而在腦卒中急性期抑制原發(fā)及繼發(fā)的血小板異常聚集及血栓形成。臨床藥理學(xué)研究已證實(shí)阿司匹林及氯吡格雷應(yīng)用3 d后即達(dá)穩(wěn)定的血藥濃度〔8〕。本研究發(fā)現(xiàn)大面積腦梗死患者應(yīng)用300 mg/d與100 mg/d對(duì)血小板抑制效果無差異，且AA途徑抑制藥物劑量對(duì)ADP途徑抑制率無直接影響。綜上，本研究認(rèn)為雙抗方案中阿司匹林100 mg/d即為合理劑量。

目前阿司匹林抵抗的原因仍有待探究，但藥物依從性、肥胖、代謝綜合征、吸煙等原因被廣泛報(bào)道。本研究中，在入組標(biāo)準(zhǔn)中將藥物依從性差的患者排除，仍未發(fā)現(xiàn)大劑量阿司匹林可降低阿司匹林抵抗的發(fā)生。氯吡格雷抵抗近年來也成為心腦血管病研究熱點(diǎn)，抵抗的原因集中在基因多態(tài)性、藥物相互作用兩部分。合用易出現(xiàn)藥物抵抗的藥物包括質(zhì)子泵抑制劑、鈣離子拮抗劑及他汀類藥物。但目前FDA只給出氯吡格雷不宜與質(zhì)子泵抑制劑的建議，且只限定奧美拉唑。其他兩種藥物與氯吡格雷的相互作用仍有爭(zhēng)議。本研究也未提示大劑量阿司匹林降低氯吡格雷抵抗的發(fā)生，不排除樣本量較小造成偏差。

大面積腦梗死是出血轉(zhuǎn)化的重要危險(xiǎn)因素，其轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)是一般梗死的10倍以上〔9〕。目前梗死后出血的危險(xiǎn)因素主要包括微血管損傷、血腦屏障不穩(wěn)定、應(yīng)用抗栓藥物、腦微出血等幾種理論。大面積腦梗死后微血管損害概率較大，再灌注后血細(xì)胞漏出導(dǎo)致出血?？顾ㄋ幬飳?dǎo)致出血轉(zhuǎn)化原因報(bào)道較多的包括：①長(zhǎng)期應(yīng)用抗栓藥物導(dǎo)致小血管和血腦屏障的不穩(wěn)定；②腦深部的微出血〔10〕；有報(bào)道稱，大面積梗死患者應(yīng)用阿司匹林等藥物可增加微出血的風(fēng)險(xiǎn)，但引起出血轉(zhuǎn)化仍無充分依據(jù)。更多的學(xué)者推測(cè)出血轉(zhuǎn)化是抗血小板聚集藥物、微出血、異常的血流動(dòng)力學(xué)等共同作用的結(jié)果。但湘雅醫(yī)院陳瑞麗〔11〕對(duì)大面積腦梗死急性期抗血小板治療安全性的回顧性研究后認(rèn)為大面積腦梗死急性期應(yīng)用抗血小板聚集治療不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可改善神經(jīng)功能缺損評(píng)分，提高日常生活能力評(píng)分。同時(shí)阿司匹林及氯吡格雷聯(lián)合治療效果較應(yīng)用單藥更好。本研究提示即便高劑量抗血小板聚集治療也不增加大面積腦梗死患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。

TEG與常規(guī)凝血檢查相比可提供較為全面的信息，準(zhǔn)確反映體內(nèi)凝血功能狀態(tài)，具有簡(jiǎn)便、快速，敏感等特點(diǎn)，目前是一種實(shí)用、有效的監(jiān)測(cè)手段，在大面積腦梗死患者早期治療中采用TEG干預(yù)抗血小板聚集，能及時(shí)、準(zhǔn)確地了解療效及藥物抵抗情況，由此指定個(gè)體化方案，有效改善患者預(yù)后。

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11陳瑞麗.大面積腦梗死急性期抗血小板治療安全性及有效性回顧性研究〔A〕.中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中國(guó)腦血管病大會(huì)2014論文匯編〔C〕.2014：2.

〔2017-08-12修回〕

(編輯 曹夢(mèng)園)

R743

A

1005-9202(2017)19-4780-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.039

吉林市科技局發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2015年)

1 吉林省職業(yè)病醫(yī)院

初貴富(1963-)，男，主任醫(yī)師，主要從事急診科臨床研究。

李 季(1980-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)內(nèi)科疾病研究。