激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。?例報告及文獻復(fù)習

孫傳河，廖偉龍，高鵬琳，姜文斐，潘衛(wèi)東

1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腦病科，上海 201203 2. 山東省濱州市中醫(yī)院內(nèi)二科，山東 濱州 256600

激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病：1例報告及文獻復(fù)習

孫傳河1,2，廖偉龍1，高鵬琳1，姜文斐1，潘衛(wèi)東1

1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腦病科，上海 201203 2. 山東省濱州市中醫(yī)院內(nèi)二科，山東 濱州 256600

目的：報道激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者1例，并對相關(guān)文獻進行復(fù)習。

方法：對1例診斷為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者進行相關(guān)實驗室檢查（包括水通道蛋白4）和輔助檢查，并基于臨床實踐，給予激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。

結(jié)果：該患者以漸進性右眼視物模糊伴右側(cè)肢體無力、麻木起病，診斷為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病。治療方面，先給予激素沖擊治療，但患者病情不斷進展且對激素產(chǎn)生依賴性，遂加用環(huán)磷酰胺，使患者的病情得到了有效控制。

結(jié)論：對于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病激素治療不佳的患者，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療可以明顯改善其臨床癥狀。

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。凰ǖ赖鞍?；類固醇；環(huán)磷酰胺

ABSTRACT Objective:To report one patient diagnosed of neuromyelitis optica spectrum disorder(NMOSD) receiving treatment with steroid combined with cyclophosphamide, and review the related literatures.

Methods:Laboratory examinations (including aquaporin-4 detection) and adjuvant examinations were performed on one patient with NMOSD, and the treatment with steroid combined with cyclophosphamide based on clinical practice was administrated.

Results:The patient su ff ered from progressive blurred vision of the right eye, accompanied by the weakness and numbness of the right limb, and was diagnosed of NMOSD. For treatment, this patient received steroid pulse therapy immediately after the NMOSD was confirmed, but the patient’s condition continued to progress and developed steroiddependence. Then the cyclophosphamide was added and the patient’s condition was e ff ectively controlled.

Conclusion:There is a significant benefit in NMOSD patients who are treated with steroid combined with cyclophosphamide when the only steroid treatment is ine ff ective.

KEY WORDS:Neuromyelitis optica spectrum disorder; Aquaporin-4; Steroid; Cyclophosphamide

To cite:SUN CH, LIAO WL, GAO PL,et al.Steroid combined with cyclophosphamide in neuromyelitis optica spectrum disorder: One case report and literature review[J].J Neurol and Neurorehabil, 2017, 13(3):146-150.

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是一種主要局限于脊髓和視神經(jīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，激素和硫唑嘌呤等是該病的一線治療藥物。然而，當患者對激素產(chǎn)生依賴性而又缺乏其他一線治療手段時，聯(lián)合使用二線藥物如環(huán)磷酰胺仍可控制病情。本文報道了1例NMOSD患者的診療經(jīng)過，并對相關(guān)文獻進行復(fù)習，以期為該病的治療提供借鑒。

1 病例報告

患者，女性，50歲。因主訴右眼視物模糊伴右側(cè)肢體無力、麻木1月余，于2016年11月16日就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腦病科門診。2016年10月10日，患者無明顯誘因出現(xiàn)右眼視物模糊伴右上肢無力、麻木。2016年11月3日至上海長征醫(yī)院神經(jīng)外科就診，行頸椎磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查提示第2頸椎至第1胸椎脊髓信號異常；脊椎MRI增強圖像提示第2頸椎至第1胸椎脊髓信號異常，增強后未見明顯強化。考慮診斷為NMOSD，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注0.5 g/d，治療5 d后癥狀未見明顯緩解，建議至神經(jīng)內(nèi)科接受進一步的治療。2016年11月16日，患者至本科就診?；颊叻裾J有高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病史；否認肝炎、結(jié)核等傳染病史；否認外傷和輸血史；否認藥物和食物過敏史；否認疫水接觸史；否認皮疹和關(guān)節(jié)疼痛史；否認家族類似疾病史。

體格檢查：體溫為36.4 ℃，心率為76次/min，呼吸頻率為17次/min，收縮壓為112 mm Hg（1 mm Hg＝ 0.133 3 kPa）， 舒 張 壓 為 70 mm Hg；神清，語利；全身體表黏膜正常，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及異常雜音；腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及；右眼視物成雙，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑均為3 mm，對光反射敏感，眼球向各個方向上活動良好，眼震（－），其余顱神經(jīng)征（－）；右上肢近端肌力為Ⅳ級、遠端肌力為Ⅲ級，右下肢近端肌力為Ⅳ級、遠端肌力為Ⅳ級，左側(cè)肢體肌力正常，四肢肌張力、腱反射均正常，病理征（－）；右側(cè)肢體針刺覺減退，四肢位置覺、震動覺正常；右側(cè)指鼻試驗、輪替試驗和跟膝脛試驗結(jié)果均為欠穩(wěn)準。

實驗室檢查：血白細胞計數(shù)為8.12×109/L，中性粒細胞計數(shù)為4.6×109/L，淋巴細胞計數(shù)為2.9×109/L；血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為21 U/L，天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶為13 U/L；血清肌酐為55.7 μmol/L，尿素氮為3.68 mmol/L，尿酸為215.8 μmol/L；血清鉀為3.6 mmol/L，鈉為143.0 mmol/L，氯為103.5 mmol/L；血清低密度脂蛋白膽固醇為3.85 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇為1.33 mmol/L，三酰甘油為1.3 mmol/L，總膽固醇為6.01 mmol/L；空腹血糖為7.2 mmol/L，糖化血紅蛋白為5.4%。血清腫瘤標志物：甲胎蛋白為2.31 ng/mL，癌胚抗原為1.34 ng/m/L；甲狀腺功能：甲狀腺素為1.99 nmol/L，三碘甲狀原氨酸為118.60 nmol/L，游離甲狀腺素為61 pmol/L，游離三碘甲狀原氨酸為16.89 pmol/L，促甲狀腺激素為0.814 μU/mL；紅細胞沉降率為2.00 mm/h；類風濕因子＜20 U/mL，抗溶血性鏈球菌“O”抗體為30.10 U/mL，抗核抗體陰性，抗雙鏈DNA抗體陰性，抗Smith（Sm）抗體陰性。腰椎穿刺腦脊液檢查：腦脊液壓力為 110 mm H2O（1 mm H2O ＝ 0.009 8 kPa），糖為5.19 mmol/L，蛋白為2 480 mg/L，氯化物為124.59 mmol/L，Pandy試驗（＋），細胞計數(shù)為230.0/mm3，中性粒細胞百分比為85%，淋巴細胞百分比為15%，免疫球蛋白G（immunoglobin G，IgG）指數(shù)正常，寡克隆帶（－），水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）抗體（－）。血清AQP-4抗體（＋）。

頭顱MRI檢查未見明顯異常。脊椎MRI檢查發(fā)現(xiàn)第2頸椎至第1胸椎脊髓信號異常；增強MRI顯示第2頸椎至第1胸椎脊髓信號異常，增強后未見明顯強化（圖1）。肌電圖檢查顯示神經(jīng)元性損害。視覺誘發(fā)電位和體感誘發(fā)電位均未見明顯異常。

結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、實驗室和輔助檢查結(jié)果，該患者診斷結(jié)果如下。定位診斷：患者右上肢近端肌力為Ⅳ級，遠端肌力為Ⅲ級，右下肢近端肌力為Ⅳ級，遠端肌力為Ⅳ級，結(jié)合MRI，病變定位于頸胸髓。定性診斷：患者為中年女性，急性起病，表現(xiàn)為右眼視物模糊伴右側(cè)肢體無力、麻木，二便困難，血清AQP-4抗體（＋），診斷為NMOSD。

給予甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注0.5 g/d，治療3 d；隨后，劑量調(diào)整為0.25 g/d，治療3 d；之后，再改為潑尼松口服60 mg/d，治療1個月后，以周為一個周期遞減劑量（每周劑量遞減幅度為5 mg/d），同時聯(lián)合環(huán)磷酰胺靜脈注射1 g/m2，共治療6個月。治療期間，定期復(fù)查血常規(guī)和相關(guān)生化指標?；颊甙Y狀逐漸得到改善。

2017年3月5日隨訪結(jié)果顯示，患者右上肢近端肌力為Ⅳ＋級，遠端肌力為Ⅳ－級，右下肢近端肌力為Ⅳ＋級，遠端肌力為Ⅳ＋級。自覺右側(cè)肢體麻木感減輕，二便正常；血常規(guī)及相關(guān)生化指標均無明顯異常。

2017年5月6日隨訪結(jié)果顯示，患者右上肢近端肌力為Ⅴ－級，遠端肌力為Ⅴ－級，右下肢近端肌力為Ⅴ－級，遠端肌力為Ⅴ－級，右側(cè)肢體僅有輕微麻木感；血常規(guī)及生化指標均正常。

圖1 1例視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者脊椎磁共振成像結(jié)果。A和B：第2頸椎至第1胸椎脊髓信號異常；C和D：增強后，未見明顯強化。

2 討 論

NMOSD是一種具有復(fù)發(fā)和緩解傾向、主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，預(yù)后較差。由于AQP-4特異性抗體（NMOIgG）的發(fā)現(xiàn)，使NMOSD從多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）亞型中被分離出來，成為一種獨立的疾病[1]。NMOSD的發(fā)病以散發(fā)為主，在西方國家其臨床表現(xiàn)以大腦腦干損害為主，而在東方國家則以視神經(jīng)和脊髓損害為主，提示該病可能與遺傳和種族因素有關(guān)[2]。

NMOSD的確切病因及發(fā)病機制尚不明確，但AQP-4在NMOSD免疫病理機制中的作用已得到證實。AQP-4以大分子復(fù)合物的形式存在于星形膠質(zhì)細胞（astrocyte，AS）中。當NMO-IgG與AS中的AQP-4結(jié)合后，可以改變AQP-4的極性分布，激活補體依賴和抗體依賴的細胞毒途徑，最終導(dǎo)致AS死亡，繼而破壞血腦屏障、損傷少突膠質(zhì)細胞、破壞髓鞘[3]。此外，輔助性T細胞17亞群也參與了NMOSD的發(fā)病[4]。

2015年NMOSD診斷標準[5]（即成人NMOSD診斷標準）見表1。AQP-4抗體檢測對于NMOSD的診斷具有重要意義。若AQP-4抗體陽性，則只要合并顱內(nèi)典型病灶即可滿足診斷標準，而非必須要有視神經(jīng)炎或急性脊髓炎，且對脊髓病灶長度也不做要求，由此可以實現(xiàn)早診斷和早治療，從而取得更好的臨床治療效果。AQP-4抗體的檢測方法也至關(guān)重要。在臨床實踐中，因血清AQP-4檢測的敏感度高于腦脊液AQP-4檢測，因此首選血清AQP-4檢測（若血清AQP-4陰性，則再行腦脊液AQP-4檢測）[6]；而對于AQP-4抗體陰性的患者，其診斷標準則較為苛刻。

在NMOSD的治療方面，急性期時可借鑒MS的治療，首選大劑量甲潑尼龍沖擊治療；無效者，則可考慮進行血漿置換。緩解期用藥包括一線治療藥物（激素、硫唑嘌呤、利妥昔單抗等）和二線治療藥物（環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、米托蒽醌等）[7]。當NMOSD處于進展期、對激素產(chǎn)生依賴以及一線治療藥物無效時，應(yīng)考慮使用其他免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺等）[2,8]。近年來，由于生物制劑較免疫抑制劑具有起效快、選擇性高和不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，因此在激素和（或）免疫抑制劑治療失敗以后，生物制劑常被應(yīng)用于NMOSD的治療，顯示出顯著的療效[9]。

表1 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）診斷標準、臨床核心癥狀、附加的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）要求[5]

根據(jù)臨床癥狀，NMOSD可歸屬于中醫(yī)學(xué)“暴盲”、“萎病”范疇，病位在目與腦，涉及肝、腎、脾，主要病機為肝腎陰虛和痰瘀內(nèi)阻；中醫(yī)治則以補益肝腎和化瘀豁痰為主[10]。此外，有研究顯示中藥、針灸治療NMOSD的療效顯著[11-12]。

本文中的病例以漸進性右眼視物模糊伴右側(cè)肢體無力、麻木起病，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)脊髓長節(jié)段病灶，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)血清AQP-4陽性，符合NMOSD診斷標準；治療上，立即給予甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療，治療過程中患者病情不斷進展且對激素產(chǎn)生依賴性，于是加用環(huán)磷酰胺，最終使患者的病情得到了有效的控制。目前在NMOSD的治療方面，對于激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案尚缺乏多中心、大樣本的隨機對照試驗證據(jù)。本課題組依據(jù)臨床實踐，對患者實施了個體化的治療，取得了較好的療效。

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Steroid combined with cyclophosphamide in neuromyelitis optica spectrum disorder: One case report and literature review

SUN Chuanhe1,2, LIAO weilong1, GAO Penglin1, JIANG wenfei1, PAN weidong1
1. Department of Neurology, Shuguang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China2. Second Department of Internal Medicine, Binzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine, Binzhou 256600,Shandong Province, China

10.12022/jnnr.2017-0037

孫傳河, 廖偉龍, 高鵬琳, 等. 激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。?例報告及文獻復(fù)習[J]. 神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志,2017, 13(3):146-150.

潘衛(wèi)東

E-MAILpanwd@medmail.com.cn

CORRESPONDING AUTHORPAN Weidong

E-MAIL ADDRESSpanwd@medmail.com.cn

CONFLICT OF INTEREST:The authors have no con fl icts of interest to disclose.Received July 3, 2017; accepted for publication August 28, 2017

Copyright ? 2017 byJournal of Neurology and Neurorehabilitation