1例腦栓塞患者合并肌酶升高及肝損傷的原因分析

任金妹+沈毅+謝寧+薛曉紅

摘 要 目的：對1例腦栓塞患者治療過程中出現肌酶升高及肝損傷的原因進行討論，提高臨床藥師運用專業(yè)知識對臨床發(fā)生不良反應的判斷和分析能力。方法：查閱文獻，對該病例中發(fā)生肌酶升高和肝損傷不良反應的藥物相關因素進行分析。結果：阿托伐他汀鈣片可能是肌酶升高和肝損傷原因。結論：臨床藥師需要利用專業(yè)知識對藥物不良反應進行分析和監(jiān)護，提高患者用藥安全性。

關鍵詞 肌酶濃度升高 肝損傷 不良反應

中圖分類號：R743.33 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）17-0069-03

Analysis of a stroke patient with rise of muscle enzyme concentrations and liver injury

REN Jinmei*， SHEN Yi， XIE Ning， XUE Xiaohong**

（Qingpu Branch of Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 201700， China）

ABSTRACT Objective： To improve the judgment and analytic ability of clinical pharmacists for adverse drug reactions（ADR） by analysis of the reasons of muscle enzyme concentration rise and liver injury of a case of stroke patient. Methods： The ADR occurred duo to enzyme concentration rise and liver injury related to drugs were judged and analyzed by reviewing the relative literatures. Results： atorvastatin might induce muscle enzyme concentration rise and liver injury. Conclusion： Clinical pharmacists should use their professional knowledge to judge and analyze ADR so as to improve the safety of medication.

KEy WORDS muscle enzyme concentration rise； liver injury； adverse drug reactions

1 病歷摘要

患者，女，72歲，10月28日入院前5.5 h在進食時無明顯誘因下出現左側肢體乏力，不能站立，跌倒在地，伴有頭暈，患者癥狀無明顯自行緩解趨勢，遂至我院就診，擬診為“腦栓塞”收治入院。

疾病史：有高血壓病史半年，平時口服坎地沙坦、螺內酯控制血壓治療，隨訪血壓最高180/100 mmHg。有房顫病史2年，平時口服拜阿司匹林、地高辛、比索洛爾治療。否認糖尿病、既往卒中史及血液系統(tǒng)疾病史。入院時體格檢查：T 37 ℃，P 76 次/min，R 20 次/min，BP 160/90 mmHg。輔助檢查：頭顱影像結果：老年腦改變；血常規(guī)：WBC 7.9×109/L，N 72.1%，Hb 125 g/L，PLT 133×109/L；肌酐 57 mmol/L。鉀 4.2 mmol/L，血糖 6.3 mmol/L。凝血時間：PT 11.5 s，APTT 22.5 s。心電圖提示：心房顫動，T波Ⅱ、Ⅲ、AVF、V4-V6負正雙向。

入院后次日抽血化驗，磷酸肌酸激酶（CK）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）以及門冬氨酸氨基轉移酶（AST）均在正常值范圍內。治療方案為：使用阿托伐他汀鈣片（批號：R65307，輝瑞制藥有限公司）20 mg，po，qn進行調脂治療；疏血通6 ml，qd，iv.gtt活血化瘀；馬來酸桂哌齊特注射液320 mg，qd，iv.gtt改善腦循環(huán)；依達拉奉30 mg，bid，iv.gtt進行腦保護；坎地沙坦分散片4 mg，po，qd控制血壓；地高辛0.125 mg，po，qd、富馬酸比索洛爾片5 mg，po，qd進行控制心室率；甘露醇125 ml，q8h，iv.gtt、甘油果糖氯化鈉注射液250 ml，q12h，iv.gtt進行脫水和降顱壓。2016年11月9日，患者訴近幾日后頸部出現肌肉痛，考慮阿托伐他汀鈣片不良反應所致，停阿托伐他汀鈣片，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg靜推qd×3 d，注射用還原型谷胱甘肽2.4 g，qd，iv.gtt保護肝功能。隨訪電解質、肌酶、肝功能，復查心電圖。11月18日，患者頸部疼痛消失，11月15日至24日肌酶呈現降低的趨勢，但11月24日肝功能指標增至最大值，之后肝功能指標逐漸下降至正常。11月30日肌酶以及肝功能指標均接近正常，患者病情穩(wěn)定，維持原治療不變，可出院，隨訪肝功能和磷酸肌酸激酶，相關指標變化情況見表1。直至跟蹤回訪到2017年3月為止，該患者未再次出現肌肉疼痛和肝損傷的情況。

2 討論

臨床藥師根據該患者入院后的治療方案，分析肌酶異常增高可能的相關原因。甲狀腺功能減退患者常伴有繼發(fā)高膽固醇血癥，部分患者還可能同時合并肌酶異常。甲狀腺激素缺乏可導致蛋白質代謝障礙，三磷酸腺苷產生減少以及黏多糖積聚浸潤，骨骼肌、平滑肌、心肌細胞間質水腫、肌纖維變性、壞死、肌酶升高[1]。入院時檢查該患者甲狀腺功能，游離三碘甲狀遠氨酸和游離甲狀腺素均在正常范圍內。停阿托伐他汀鈣片后肌酶升高持續(xù)升高，于11月17日檢查該患者甲狀腺過氧化物抗體，未發(fā)現異常，故排除患者甲減導致肌酶升高的可能性。患者自11月2日至出院靜推注射用奧美拉唑，該藥說明中報告，不常見的不良反應有肝酶升高；罕見的不良反應有關節(jié)痛，肌無力和肌痛，不能排除。該患者于11月8日起口服硫酸氫氯吡格雷片（波立維），該藥非常罕見的不良反應報告中有關節(jié)炎，關節(jié)痛，肌痛和肝功能檢查異常，故不能排除。該患者醫(yī)囑中自入院起服用坎地沙坦酯分散片，該藥物說明書中報告嚴重的不良反有橫紋肌溶解，可能會出現表現為肌痛、虛弱、CK增加以及AST和ALT升高的肝功能障礙等現象。該患者平時控制高血壓時亦服用坎地沙坦酯分散片，入院時檢查肝功能正常，故排除坎地沙坦酯分散片引起的肌酶升高。endprint

磷酸肌酸酶升高和肝功能異常在注射用奧美拉唑、硫酸氫氯吡格雷片以及坎地沙坦酯分散的不良反應報告中均屬于罕見級別。而橫紋肌溶解癥和肝功能損傷為他汀類藥物在臨床上較常見的嚴重不良反應[2]，故該患者出現肌酶升高和肝酶異常首先考慮為阿托伐他汀鈣片引起。他汀類藥物具有良好的降血脂及心血管保護作用，其中阿托伐他汀鈣為臨床常用的血脂調節(jié)藥。該藥口服吸收后即有生物活性，主要在肝臟中經細胞色素P450 3A4代謝，其水解產物在體內可競爭性抑制HMG-CoA還原酶，該酶為膽固醇合成過程中的限速酶，從而達到降低膽固醇的效果[3]。美國心臟病學會（ACC）、美國心臟病協會（AHA）臨床專家委員會關于他汀類藥物的安全性確定了4項綜合征：他汀性肌?。ㄖ溉魏闻c此類藥物有關的肌肉癥狀）；肌痛（myalgias，有肌肉癥狀但無血清磷酸肌酸激酶CK升高）；肌炎（myositis，有肌肉癥狀且CK明顯升高）；橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，肌組織明顯疼痛伴CK顯著升高，常大于正常高限的10倍，并且可能伴有肌肉組織內其他酶類含量水平的升高）。

該病例中老年患者既往無肌病和肝病病史，在治療過程中發(fā)現肌肉酸痛，磷酸肌酸肌酶和肝功能指標升高。根據衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)測中心的藥品不良反應判斷標準，檢查排除其他致肌病以及肝損傷因素的影響，臨床藥師通過專業(yè)知識分析可能相關的其他藥物因素后懷疑由阿托伐他汀鈣片引起。在停用阿托伐他汀鈣后復查血CK和肝功能指標，總體上都呈現下降趨勢。該患者于11月9日停阿托伐他汀鈣片后，肌酶和肝功能指標均出現持續(xù)性異常升高趨勢，考慮可能由于阿托伐他汀鈣在體內的半衰期較長，并且老年人人群對藥物的代謝減慢，因此阿托伐他汀鈣在該老年患者體內消除較慢而持續(xù)引起相關不良反應。

并非所有人使用阿托伐他汀鈣片都會出現肌酶升高。說明書中記載，大于65歲的老年人群與年輕人群的整體安全性和有效性沒有差異，但不能排除某些老年患者對藥物敏感性更高，高齡（≥65歲）是肌病的一個易感因素，因此阿托伐他汀應用于老年人群應謹慎[4]。此外，阿托伐他汀的血藥濃度在老年患者中高于青年人（Cmax約為40%，AUC約為30%）。由于存在個體差異，考慮該病例中72歲患者，屬于慢代謝型老年人群且對阿托伐他汀較敏感。雖既往無肝功能異常，但由于老年人群肝臟代謝能力有不同程度的下降，使用經肝臟代謝的藥物可能加重肝臟負荷而誘導肝功能損傷。

3 小結

雖然他汀類藥物可能會引起肌病和肝損傷，但帶來的益處遠遠超過可能發(fā)生不良反應的危險，故掌握防治策略更加重要。臨床藥師應在治療過程中配合醫(yī)護人員實施必要的藥學監(jiān)護，為患者提供用藥安全保障。為減少臨床上類似患者發(fā)生不良反應，在今后的工作中臨床藥師可從以下幾個切入點開展相關工作：①用藥前檢測肝功能和肌酶，對患者進行評估，是否符合適應證；②協助醫(yī)生制定治療方案，治療從小劑量開始，在服用他汀類藥物時可加用輔酶Q10[5]。用藥后2周復查肝功能和肌酶，對出院患者進行用藥宣教，告知出院后每3～6個月復查1次；③臨床醫(yī)生應掌握美國ACC和AHA協會所聯合制訂的安全使用他汀指南；④掌握禁忌證：仔細詢問患者的過敏史，現用藥和疾病史等，對該類藥物過敏或過敏體質患者，有肝病史或酗酒史患者，需合用貝特類藥物、環(huán)孢霉素、大環(huán)內酯類抗生素、抗真菌藥、胺碘酮、維拉帕米等藥物治療者，多系統(tǒng)疾病的老年患者（如慢性腎功能不全、糖尿病、甲狀腺功能減低等），這幾類人群應謹慎使用。

臨床藥師通過對患者進行用藥教育和監(jiān)護，利用專業(yè)知識對初次服用他汀類藥物的患者進行用藥宣教，提高藥物治療效果和患者用藥依從性，提高患者用藥安全性，提升臨床藥師在治療團隊中的地位和作用。

參考文獻

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