中藥活性成分治療甲狀腺乳頭狀癌的研究進(jìn)展

華杰+范源

摘要：甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率高且復(fù)發(fā)率較高，導(dǎo)致甲狀腺癌死亡率的增加。甲狀腺乳頭狀癌是甲狀腺癌中發(fā)病率最高的腫瘤，是近幾年研究最多的甲狀腺疾病，傳統(tǒng)治療手段有手術(shù)治療、術(shù)后化療和TSH抑制治療，但存在術(shù)后并發(fā)癥多、化療療效欠佳和西藥毒副反應(yīng)大等風(fēng)險(xiǎn)。近年來研究發(fā)現(xiàn)中藥活性成分可以通過細(xì)胞信號(hào)通路在抑制甲狀腺乳頭狀癌方面有一定效果。本文就研究較多的中藥活性成分治療甲狀腺乳頭狀癌進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供一定的參考。

關(guān)鍵詞：甲狀腺乳頭狀癌；中藥活性成分；信號(hào)通路

中圖分類號(hào)：R736.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（2017）09-0079-04

甲狀腺癌為頭頸部常見的惡性腫瘤，占頭頸部惡性腫瘤的5.11%[1]。研究表明，約95%甲狀腺癌來源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，包括甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、甲狀腺濾泡狀癌（FTC）、甲狀腺低分化癌（PDTC）和甲狀腺未分化癌（ATC）；還有一小部分甲狀腺癌來源于甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞，稱為甲狀腺髓樣癌（MTC）。

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是甲狀腺癌中最為常見的，約占所有類型甲狀腺癌的70%-80%[2]。有關(guān)調(diào)查表明 PTC的患病率在近年來以平均每年近4%的速度增長[3]。國內(nèi)外研究提示新增甲狀腺癌患者大多數(shù)為PTC，是甲狀腺癌發(fā)病率增加的主要原因[4]。PTC現(xiàn)已成為女性新發(fā)惡性腫瘤7大病因之一[5]，并且?guī)缀跛袃和谞钕侔┚鶎儆诩谞钕偃轭^狀癌（PTC）。研究表明，PTC術(shù)后頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)5.4%-13%[6]。因此，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)甲狀腺乳頭狀癌的研究，積極開展甲狀腺乳頭狀癌防治是目前醫(yī)藥界面臨的一項(xiàng)迫切任務(wù)。

在甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病過程中，某些基因發(fā)生易位或發(fā)生突變，通過激活相關(guān)信號(hào)通路而導(dǎo)致細(xì)胞增殖或凋亡的異常，導(dǎo)致癌變的發(fā)生。常見的基因突變包括BRAF、RET、RAS、PTEN等，基因易位如RET/PTC等，各種通路基因的轉(zhuǎn)錄或蛋白表達(dá)的異常，都與某些信號(hào)通路的調(diào)控有關(guān)，信號(hào)通路的激活誘發(fā)細(xì)胞突變，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖、凋亡的異常，引起癌變的發(fā)生[7]。甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病主要與MAPK、PI3K/AKT、NF-κB、Notch-1等信號(hào)通路的激活有關(guān)。

中醫(yī)藥防治甲狀腺乳頭狀癌有悠久的歷史，積累了大量寶貴經(jīng)驗(yàn)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，中藥活性成分有明顯抗甲狀腺乳頭狀癌的作用，具有溫和持久、副作用小、可長期使用、多靶點(diǎn)、多途徑、整體調(diào)節(jié)的綜合作用特點(diǎn)，有著西藥不可替代的優(yōu)勢(shì)。這些中藥活性成分通過調(diào)控通路基因和蛋白的表達(dá)，來抑制癌變細(xì)胞的增殖、促進(jìn)癌變細(xì)胞的凋亡。本文就研究較多的中藥活性成分治療甲狀腺乳頭狀癌進(jìn)行綜述，以期為開發(fā)新的治療藥物提供一定的參考。

1鞣質(zhì)（酚酸）類

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，鞣質(zhì)可分為三大類：可水解鞣質(zhì)、縮合鞣質(zhì)、復(fù)合鞣質(zhì)?，F(xiàn)有研究表明廣泛存在于中藥中的縮合鞣質(zhì)具有抗氧化、抗腫瘤、抗HIV、抑制微生物等多種藥理活性[8]，同樣有研究表明可水解鞣質(zhì)具有抗氧化、抗腫瘤、抗病毒、抑菌、抗脂質(zhì)過氧化等藥理作用，它們是許多常用中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)[9]。

劉曉輝等研究發(fā)現(xiàn)[10]，用不同濃度的EGCG處理人甲狀腺乳頭狀癌K1細(xì)胞，MTT法和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)EGCG誘導(dǎo)K1細(xì)胞凋亡呈濃度依賴性；免疫組化結(jié)果顯示EGCG顯著抑制抗凋亡基因Survivin在K1細(xì)胞中的表達(dá)，提示EGCG抑制人甲狀腺乳頭狀癌K1細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡的主要機(jī)制可能是抑制抗凋亡基因Survivin的表達(dá)，相關(guān)研究表明，Survivin基因與PI3K/AKT、NF-κB信號(hào)通路有關(guān)，提示EGCG抑制人甲狀腺乳頭狀癌K1細(xì)胞增殖可能是通過PI3K/AKT、NF-κB信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)的。

董成龍等研究發(fā)現(xiàn)[11]，用不同濃度白藜蘆醇處理人甲狀腺乳頭狀癌IHH4細(xì)胞，采用CCK-8法檢測(cè)出白藜蘆醇可呈時(shí)間和濃度依賴性抑制IHH4細(xì)胞；細(xì)胞免疫熒光和Western blot顯示，隨著白藜蘆醇濃度和時(shí)間的增加，cleaved caspase-3蛋白的表達(dá)明顯增加；流式Annexin V-FITC/PI雙染檢測(cè)顯示白藜蘆醇呈濃度依賴性誘導(dǎo)IHH4細(xì)胞凋亡，白藜蘆醇可引起細(xì)胞S期阻滯。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示白藜蘆醇阻滯細(xì)胞于S期，可能是抑制IHH4細(xì)胞增殖、促使其凋亡的原因之一，其作用機(jī)制尚不明確，可能與細(xì)胞內(nèi)PI3K/AKT凋亡相關(guān)通路有關(guān)。

姜黃素是從植物姜黃中提取出來的一種天然的多酚，為姜黃的主要成分。嚴(yán)梅娣等[12]研究姜黃素對(duì)人甲狀腺癌SW579細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，用不同濃度姜黃素處理SW579細(xì)胞，MTT法和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)結(jié)果顯示姜黃素可呈濃度依耐性增加SW579細(xì)胞凋亡率；Western blot檢測(cè)顯示姜黃素可下調(diào)SW579細(xì)胞周期蛋白CyclinBl，同時(shí)抗凋亡蛋白Bcl-xl表達(dá)下調(diào)，而姜黃素對(duì)P21和Bad的表達(dá)無影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示姜黃素可通過影響SW579細(xì)胞的細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來抑制SW579細(xì)胞的增殖。施丹麗等[13]研究發(fā)現(xiàn)，用不同濃度的姜黃素處理甲狀腺癌SW579細(xì)胞，流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示姜黃素可呈劑量、時(shí)間依賴性讓SW579細(xì)胞生長周期停在G1期；RT-PCR方法檢測(cè)結(jié)果顯示SW579細(xì)胞的CD147 mRNA表達(dá)水平均顯著下調(diào)，而p21 mRNA表達(dá)水平均顯著上調(diào)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示姜黃素能有效抑制SW579細(xì)胞的生長，并且可能通過下調(diào)CD147的表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞的遷移。張莉等[14]研究發(fā)現(xiàn)，用不同濃度姜黃素處理人甲狀腺乳頭狀癌K1細(xì)胞或原代甲狀腺正常細(xì)胞，Hoechest/PI雙染結(jié)果顯示高劑量的姜黃素對(duì)K1細(xì)胞殺傷強(qiáng)度高于正常甲狀腺細(xì)胞，提示姜黃素具有K1細(xì)胞殺傷特異性；Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)下降；姜黃素可顯著抑制K1細(xì)胞的生長并誘導(dǎo)K1細(xì)胞凋亡，為甲狀腺乳頭狀癌的治療提供一定依據(jù)。Zhang等[15-16]研究發(fā)現(xiàn)，用不同濃度姜黃素處理人甲狀腺乳頭狀癌K1細(xì)胞，Hoechest/PI雙染結(jié)果顯示姜黃素可呈濃度依賴性抑制K1細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示姜黃素可上調(diào)E-cadherin和下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達(dá)，從而抑制甲狀腺乳頭狀癌K1細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，提示姜黃素是治療甲狀腺乳頭狀癌的有效活性成分。Tan等[17]研究姜黃素對(duì)甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞K1遷移的影響，姜黃素下調(diào)缺氧誘導(dǎo)的活性氧（ROS），顯著降低缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的mRNA和蛋白表達(dá)水平，同時(shí)姜黃素也減小HIF-1α的低氧反應(yīng)元件（HRE）的DNA結(jié)合能力和增強(qiáng)E-鈣粘蛋白的表達(dá)，抑制金屬蛋白酶-9（MMP-9）的酶活性，從而在缺氧條件下削弱K1細(xì)胞的遷移。Gao等[18]研究姜黃素抑制人甲狀腺乳頭狀癌BCPAP細(xì)胞轉(zhuǎn)移的機(jī)制，研究表明姜黃素通過下調(diào)TGF-β1信號(hào)通路來抑制誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），從而抑制人甲狀腺乳頭狀癌BCPAP細(xì)胞轉(zhuǎn)移，其中TGF-β1基因誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）與MAPK、PI3K/AKT、NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。endprint

2黃酮類

房濤等[19]探討金蓮花總黃酮對(duì)人甲狀腺乳頭癌K1細(xì)胞的作用。金蓮花總黃酮可呈濃度、時(shí)間依賴性抑制K1細(xì)胞的生長增殖；Western blot及QPCR結(jié)果顯示金蓮花總黃酮可呈濃度依賴性下調(diào)K1細(xì)胞中三葉因子3（TFF3）蛋白及mKNA水平，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示TFF3 與甲狀腺乳頭癌細(xì)胞增殖關(guān)系密切，但不能確定TFF3表達(dá)下降是導(dǎo)致細(xì)胞增殖受到抑制的主要原因。

王傳疆等[20]研究發(fā)現(xiàn)，Transwell結(jié)果表明白楊素可呈濃度依賴性抑制甲狀腺癌SW579細(xì)胞增殖和侵襲，Western blot檢測(cè)結(jié)果表明白楊素處理后的細(xì)胞E-cadherin表達(dá)增高，N-cadherin表達(dá)降低，表明白楊素能夠通過EMT（上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變）抑制SW579細(xì)胞侵襲。

芹菜素來源于傘形科植物旱芹葉，此外廣泛存在于多種水果、蔬菜、豆類和茶葉中。孫震等[21]研究發(fā)現(xiàn)，用不同濃度芹菜素處理人乳頭狀甲狀腺癌BCPAP細(xì)胞，流式細(xì)胞儀檢測(cè)結(jié)果顯示芹菜素使BCPAP細(xì)胞生長停滯在G2/M期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；Western blot檢測(cè)結(jié)果表明BCPAP細(xì)胞中與細(xì)胞周期有關(guān)的蛋白Cdc25的表達(dá)隨藥物濃度升高，而其與PI3K/AKT信號(hào)通路中的CDK1活性有關(guān)；實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示芹菜素可能是通過影響細(xì)胞周期來抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Cheng等[22]研究芹菜素對(duì)人甲狀腺乳頭狀癌BCPAP細(xì)胞的抗腫瘤實(shí)驗(yàn)表明，芹菜素處理的BCPAP細(xì)胞，通過自噬基因Beclin1積累，LC3蛋白的轉(zhuǎn)化，p62的降解以及相對(duì)于對(duì)照組的酸性小泡的細(xì)胞器（AVOS）的顯著形成增加可以判斷BCPAP細(xì)胞自噬被誘導(dǎo)，芹菜素通過刺激活性氧的產(chǎn)生來抑制甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞的生長、誘導(dǎo)DNA損傷、導(dǎo)致G2/M期的細(xì)胞周期阻滯隨后導(dǎo)致自噬細(xì)胞死亡，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示芹菜素誘導(dǎo)BCPAP細(xì)胞自噬性死亡有良好的研究前景。

顧欣等[23]研究發(fā)現(xiàn)，用不同濃度淫羊藿甙（ICA）處理甲狀腺癌細(xì)胞SW579，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)結(jié)果顯示細(xì)胞周期中S期明顯減小，而G0/G1期升高；Transwell結(jié)果表明SW579細(xì)胞非整倍體DNA含量減少，克隆形成率、細(xì)胞基質(zhì)黏附率以及體外細(xì)胞侵襲力明顯降低；RT-PCR結(jié)果表明Id-1 mRNA表達(dá)下調(diào)，p21 mRNA表達(dá)升高，且有明顯的濃度依賴性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示ICA可以逆轉(zhuǎn)人甲狀腺癌SW579細(xì)胞系的惡性表型，通過下調(diào)Id-1 mRNA水平來激活p21基因的表達(dá)，從而使SW579細(xì)胞從S期向G1/G0期逆轉(zhuǎn)，完成誘導(dǎo)凋亡。

水飛薊賓是從菊科植物水飛薊中提取的類黃酮化合物，水飛薊賓作為一種低毒副作用的、天然的化學(xué)物質(zhì)，在腫瘤的治療中有著良好的應(yīng)用前景。高蕓等[24]研究水飛薊賓對(duì)人甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞株TPC-1增殖的抑制作用。采用流式細(xì)胞儀分析細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡情況，發(fā)現(xiàn)水飛薊賓誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡將細(xì)胞阻滯在G0/G1期；Western blot檢測(cè)細(xì)胞周期調(diào)控蛋白及凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)變化發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白CDK2和CDK6的表達(dá)水平降低和凋亡相關(guān)蛋白PARP的升高，提示水飛薊賓可能是通過下調(diào)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白CDK2和CDK6和上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白PARP來實(shí)現(xiàn)抑制人乳頭狀甲狀腺癌細(xì)胞株TPC-1的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。

3生物堿、多糖與皂苷類

研究報(bào)道昆明山海棠可治療白血病、骨肉瘤、淋巴肉瘤、甲狀腺癌、肺癌、類風(fēng)濕、骨髓炎[25]。謝晨瓊等[20]研究昆明山海棠化學(xué)成分及藥理作用和臨床應(yīng)用[26]，研究發(fā)現(xiàn)昆明山海棠總生物堿（THHta）具有很好的抗腫瘤作用；同時(shí)Jiang 等[27]對(duì)THHta進(jìn)行體內(nèi)和體外抗腫瘤活性研究，結(jié)果表明THHta 通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡來抑制體內(nèi)外腫瘤細(xì)胞的生長，可能是通過激活caspase-3、聚ADP核糖多聚酶（PARP）和抑制Bcl-2、Bcl-xl、X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）表達(dá)等機(jī)制來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這也為昆明山海棠總生物堿（THHta）治療甲狀腺癌找到了新的研究方向。

多糖由多個(gè)單糖聚合而成的生物大分子，是許多中藥的活性成分之一，具有多種生物學(xué)活性。實(shí)驗(yàn)研究表明，不同中藥來源的多糖類具有較好治療甲狀腺癌的作用。許珂玉等[28]研究發(fā)現(xiàn)五味子多糖可有效抑制人甲狀腺癌細(xì)胞株SW579中survivin基因表達(dá)，誘導(dǎo)SW579細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

中藥皂苷在自然界中分布廣泛，許多常用中藥都含有大量皂苷，近年從海洋生物以及動(dòng)物體內(nèi)也分離得到活性皂苷，研究發(fā)現(xiàn)中藥皂苷具有多種藥理活性如降血糖、抗腫瘤、抗炎、防治心血管疾病等。人參皂苷是五加科人參屬植物（人參、西洋參、三七等）的主要藥效成分，具有增強(qiáng)免疫力、抗疲勞、抗腫瘤、抗缺氧、抗衰老、降血糖等多種藥理作用[29]。王若明等[30]探討人參皂苷對(duì)人甲狀腺癌 SW579細(xì)胞的增殖抑制作用及 C-myc、Bcl-2蛋白表達(dá)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明人參皂苷對(duì)人甲狀腺癌 SW579細(xì)胞的增殖具有顯著抑制作用，其作用可能與下調(diào) C-myc和 Bcl-2蛋白表達(dá)相關(guān)。

4其它活性物質(zhì)

史曉光等[31]總結(jié)β欖香烯抗甲狀腺癌細(xì)胞增殖及其作用機(jī)制，研究表明β-欖香烯對(duì)人乳頭狀甲狀腺癌IHH-4細(xì)胞系和人未分化甲狀腺癌ASH-3細(xì)胞系具有顯著的抑制細(xì)胞增殖的作用。β欖香烯抑制甲狀腺癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用主要是通過抑制細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白E、CDK2、CDK6 的表達(dá)，提高細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白Caspases-3的活性，降低Bcl-2的表達(dá)，使細(xì)胞周期停滯在G1期，誘導(dǎo)甲狀腺癌細(xì)胞凋亡，說明β-欖香烯在預(yù)防和緩解甲狀腺癌有重要作用。

紫杉醇來源于紅豆杉科植物紅豆杉的干燥根、枝葉以及樹皮，是一種四環(huán)二萜化合物。楊久宜等[32]研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇和順鉑聯(lián)用后對(duì)甲狀腺癌細(xì)胞SW579增殖、遷移和侵襲的抑制作用增強(qiáng)，其機(jī)制可能與上調(diào)PTEN、p27的表達(dá)，下調(diào)Cyclin D1、MMP-2、MMP-9的表達(dá)及抑制AKT磷酸化有關(guān)，可以發(fā)現(xiàn)紫杉醇抑制甲狀腺癌細(xì)胞生長可能與PI3K/AKT信號(hào)通路有關(guān)。endprint

土槿皮乙酸（PAB）是松科植物金錢松的近根樹皮或根皮中提取出來的一種新型二萜類酸，因其具有殺真菌、抗生育、止血等療效應(yīng)用于中醫(yī)治療。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PAB還能抑制腫瘤生長、阻滯細(xì)胞周期及誘導(dǎo)腫瘤凋亡，而且能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥[33]。Yu等[34]通過研究土槿皮乙酸對(duì)人體甲狀腺癌SW579細(xì)胞增殖發(fā)現(xiàn)，土槿皮乙酸通過停滯細(xì)胞周期來抑制SW579細(xì)胞的生長，在細(xì)胞周期停滯期間，可通過激活細(xì)胞的自噬作用，抑制SW579細(xì)胞的遷移。

劉躍欣等[35]研究蒜素，用不同濃度的蒜素處理人甲狀腺乳頭狀癌TPC-1細(xì)胞，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)出蒜素能夠調(diào)控TPC-1細(xì)胞周期阻滯于G2/M期；Western blot結(jié)果顯示，隨著蒜素濃度的提高Bcl-2的表達(dá)量減少，Bax的表達(dá)增加，且具有濃度依賴性；PCR結(jié)果顯示，Bcl-2 mRNA和Bax mRNA的表達(dá)與Western blot結(jié)果一致，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明蒜素能夠抑制TPC-1細(xì)胞的增殖，提示Bax上調(diào)、Bcl-2下調(diào)對(duì)誘導(dǎo)TPC-1細(xì)胞凋亡起到重要作用，實(shí)驗(yàn)提示蒜素抑制TPC-1細(xì)胞增殖可能與凋亡信號(hào)通路有關(guān)。

冬凌草甲素（oridonin）是唇形科香茶菜屬植物冬凌草中提取的一種具有明顯抗癌活性的二枯類化合物，因其毒性低并且冬凌草資源豐富，近年來受到廣大醫(yī)藥工作者的關(guān)注。楊丹麗等[36]研究冬凌草甲素對(duì)甲狀腺癌BCPAP細(xì)胞增殖的抑制作用，Western blot檢測(cè)凋亡基因PARP，Erk1/2和p-Erk1/2蛋白的表達(dá)，結(jié)果表明剪切后的PARP及p-Erk蛋白的表達(dá)水平上調(diào)顯著；實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示冬凌草甲素可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來抑制甲狀腺癌細(xì)胞株BCPAP增殖。

5展望

綜上所述，在甲狀腺乳頭狀癌信號(hào)通路研究中，不斷有新基因的功能被揭示，通過相關(guān)的信號(hào)通路發(fā)生作用。中藥活性成分在防治甲狀腺乳頭狀癌中具有較顯著作用，其作用的機(jī)制也有相應(yīng)報(bào)道。隨著基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的不斷研究，這些都將為甲狀腺乳頭狀癌的臨床治療提供新的思路和方案。

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