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      丁酸氯維地平中間體丁酸氯甲酯的合成

      2017-09-26 01:56:25李公春謝智宇侯旭鋒吳長增
      山東化工 2017年16期
      關(guān)鍵詞:多聚甲醛酰氯中間體

      李公春,謝智宇,侯旭鋒,田 源,吳長增

      (許昌學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院 化學(xué)生物傳感與檢測重點(diǎn)實驗室,河南 許昌 461000)

      丁酸氯維地平中間體丁酸氯甲酯的合成

      李公春,謝智宇,侯旭鋒,田 源,吳長增

      (許昌學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院化學(xué)生物傳感與檢測重點(diǎn)實驗室,河南許昌461000)

      以丁酸為原料,三氯化磷為氯化試劑,合成了丁酰氯,產(chǎn)率為81.5 %。以氯化鋅為催化劑,丁酰氯與多聚甲醛在60℃下進(jìn)行反應(yīng),合成了丁酸氯維地平中間體丁酸氯甲酯,產(chǎn)率為66.2%。

      丁酸氯維地平;丁酸氯甲酯;合成

      丁酸氯維地平是由英國阿斯利康公司開發(fā)的新一代注射用短效鈣通道拮抗劑。該藥于2008 年8 月經(jīng) FDA 批準(zhǔn)在美國上市,商品名為 Cleviprex,是美國批準(zhǔn)的靜脈注射用降壓藥物。與目前許多經(jīng)腎和(或)肝代謝的靜脈注射用抗高血壓藥不同,丁酸氯維地平在血液和組織中代謝,因而不在體內(nèi)蓄積,特別適用于那些晚期器官損害的患者。丁酸氯維地平作為二氫吡啶類鈣通道拮抗劑,與其他抗高血壓藥物最顯著的區(qū)別是其起效快,藥效持續(xù)時間短,特別適用于手術(shù)后患者血壓升高。該藥可在口服藥物無效或患者不方便使用口服藥物時使用,其起效迅速。丁酸氯維地平投入臨床后,隨著它的治療范圍的不斷擴(kuò)大,需求量將會不斷增加,會帶來可觀的經(jīng)濟(jì)效益,因此對合成丁酸氯維地平進(jìn)行了研究[1-8]。丁酸氯甲酯是合成丁酸氯維地平的重要中間體,參照其它羧酸氯甲酯的合成方法[9-10],本文以丁酸為原料,三氯化磷為氯化試劑,合成了丁酰氯,丁酰氯在路易斯酸氯化鋅催化下與多聚甲醛反應(yīng)制得丁酸氯甲酯。丁酸氯甲酯合成反應(yīng)式如下:

      圖1 合成丁酸氯甲酯的反應(yīng)式

      1 實驗部分

      1.1 儀器和試劑

      SZCL-2A型數(shù)顯智能控溫磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司),F(xiàn)TIR-650型傅里葉變換紅外光譜儀(天津港東科技發(fā)展股份有限公司)。丁酸,三氯化磷,氯化鋅,氯化亞砜,多聚甲醛,所有試劑均為分析純。

      1.2 實驗方法

      1.2.1 丁酰氯的合成

      量取137 mL(1.5 mol)正丁酸加入250 mL四口瓶中,插入溫度計記錄反應(yīng)溫度,安裝回流冷凝管,升溫至60℃,在2.5 h內(nèi)緩慢滴加53 mL(0.6 mol)三氯化磷,維持60℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)3 h。降溫至室溫,靜置分層,分離出亞磷酸,對合成液使用韋氏分餾柱進(jìn)行分餾,收集99~101℃餾分,得透明無色液體130.2 g,產(chǎn)率81.5%。

      1.2.1 丁酸氯甲酯的合成

      將上一步制得的130.2 g(1.22 mol)丁酰氯、0.8 g氯化鋅和11 mL氯化亞砜加入250 mL四口瓶中,升溫至60℃,攪拌條件下在6 h內(nèi)慢慢加入44 g多聚甲醛,攪拌下維持溫度在60℃反應(yīng)6 h。降溫到室溫后,改成減壓分餾裝置,減壓分餾,真空度為0.096 MPa,收集65-66℃的餾分,得無色透明液體110.3g,產(chǎn)率66.2%。

      2 結(jié)果與討論

      2.1 產(chǎn)物紅外譜圖分析

      丁酸氯甲酯在FTIR-650型傅里葉變換紅外光譜儀上用液膜法進(jìn)行了紅外光譜測試,所得紅外光譜見圖2。

      圖2為丁酸氯甲酯的紅外光譜圖。2968.93,2937.57,2878.28 cm-1歸屬為C-H鍵伸縮振動吸收峰,1762.40 cm-1歸屬為酯羰基C=O的伸縮振動吸收峰,1142.18,1099.85 cm-1歸屬為碳氧單鍵C-O的伸縮振動吸收峰,993.01 cm-1歸屬為碳氧單鍵C-O的彎曲振動吸收峰,718.51,678.75 cm-1歸屬為碳氯鍵C-Cl的振動吸收峰,這些紅外光譜圖的特征符合丁酸氯甲酯特點(diǎn)。

      圖2 丁酸氯甲酯的紅外譜圖

      2.2 合成丁酸氯甲酯的討論

      丁酰氯的合成采用三氯化磷氯化法,1 mol三氯化磷可以氯化3 mol丁酸,與氯化亞砜氯化法[11]相比原子經(jīng)濟(jì)性高;三氯化磷氯化法的副產(chǎn)物是亞磷酸,工業(yè)上可以提純后作為商品出售,而氯化亞砜氯化法副產(chǎn)物是二氧化硫和氯化氫氣體,工業(yè)上要用氫氧化鈉水溶液吸收,得到亞硫酸鈉和氯化鈉混合物,很難進(jìn)行分離提純。因此,采用三氯化磷氯化法合成丁酰氯,能夠得到較好的產(chǎn)率,產(chǎn)率可達(dá)81.5%,此工藝適合工業(yè)化生產(chǎn)。丁酸氯甲酯的合成是在60℃下向丁酰氯、氯化鋅和氯化亞砜組成的混合物中慢慢加入多聚甲醛,加完后反應(yīng)6 h;后處理采用減壓分餾的方法,直接得到丁酸氯維地平中間體丁酸氯甲酯。這種后處理方法簡單,得到較好的產(chǎn)率,產(chǎn)率可達(dá)66.2%,適合工業(yè)化生產(chǎn)。丁酰氯在無水氯化鋅催化下與多聚甲醛進(jìn)行反應(yīng),分析純多聚甲醛的含量大于等于95%,試劑中雜質(zhì)主要是結(jié)合水以及自由水,加入氯化亞砜的目的是消耗其中的水分,可以提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率。合成丁酸氯甲酯的反應(yīng)機(jī)理如下:

      圖3 合成丁酸氯甲酯的反應(yīng)機(jī)理

      圖3是合成丁酸氯甲酯的反應(yīng)機(jī)理圖,其反應(yīng)過程如下:多聚甲醛發(fā)生解聚反應(yīng)生成甲醛,甲醛的羰基氧與質(zhì)子結(jié)合,形成質(zhì)子化甲醛,活化甲醛的羰基;丁酰氯與多聚甲醛中含有的少量水分反應(yīng)生成丁酸;丁酸失去質(zhì)子生成丁酸根負(fù)離子;丁酸根負(fù)離子作為親核試劑進(jìn)攻質(zhì)子化甲醛羰基的碳原子,發(fā)生親核加成反應(yīng)生成丁酸羥甲酯;丁酸羥甲酯的羥基質(zhì)子化生成質(zhì)子化丁酸羥甲酯,使羥基變成容易離去的水分子;氯負(fù)離子作為親核試劑,進(jìn)攻質(zhì)子化羥甲基的碳原子,發(fā)生親核取代反應(yīng),水分子離去,形成碳氯鍵,生成丁酸氯維地平中間體丁酸氯甲酯。

      3 結(jié)論

      以丁酸為原料,三氯化磷為氯化試劑,合成了丁酰氯,產(chǎn)率為81.5 %。在60℃下,以氯化鋅為催化劑,丁酰氯與多聚甲醛反應(yīng),合成了丁酸氯甲酯,減壓分餾得到丁酸氯維地平中間體丁酸氯甲酯,產(chǎn)率為66.2 %。

      [1] 王肖肖, 范國榮, 林彤遠(yuǎn), 等. 丁酸氯維地平的合成及其體內(nèi)外分析研究進(jìn)展[J]. 中南藥學(xué), 2016, 14(1): 48-51.

      [2] 宋志勇. 抗高血壓藥丁酸氯維地平及其雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品合成工藝研究[D].太原:太原理工大學(xué), 2015.

      [3] 趙華堂, 楊藝虹, 張秀蘭, 等. 抗高血壓藥丁酸氯維地平的合成研究[J].精細(xì)化工中間體, 2013, 43(5): 26-29.

      [4] 潘自國, 葉雪雁, 王 超. 超聲-水解酶法合成丁酸氯維地平[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2013, 44(9): 844-846.

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      [6] 馬 俊, 吳紅菱, 張圍宇, 等. 丁酸氯維地平的合成工藝研究[J]. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2011, 13(6): 46-48.

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      [9] 陳根花, 陳文斌, 朱英超. 月桂酸氯甲酯的合成[J]. 浙江化工, 2016, 47(10): 10-12, 17.

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      [11] 田 源, 李存希, 王利葉, 等. 丁酰氯的合成[J]. 浙江化工, 2016, 47(1) :6-7, 17.

      (本文文獻(xiàn)格式:李公春,謝智宇,侯旭鋒,等.丁酸氯維地平中間體丁酸氯甲酯的合成[J].山東化工,2017,46(16):7-8.)

      Synthesis of Chloromethyl Butyrate as Clevidipine Butyrate Intermediate

      Li Gongchun, Xie Zhiyu, Hou Xufeng, Tian Yuan, Wu Changzeng

      (Key laboratory of Chemo/Biosensing and Detection, College of Chemistry and Chemical Engineering, Xuchang University, Xuchang 461000, China)

      Butyryl chloride was synthesized from butyric acid using phosphorus trichloride as chlorination reagent. The yield of reaction was 81.5%. Chloromethyl butyrate as clevidipine butyrate intermediate was synthesized from butyryl chloride and paraformaldehyde using zinc chloride as catalyst at 60℃. The yield of reaction was 66.2%.

      clevidipine butyrate; chloromethyl butyrate; synthesis

      O621.3

      :A

      :1008-021X(2017)16-0007-02

      2017-05-22

      許昌市科技發(fā)展計劃項目(編號:1502083);河南省高等學(xué)校重點(diǎn)科研項目(編號:16B350003)

      李公春(1971—),河南淮陽人,副教授,主要從事有機(jī)合成和藥物合成研究。

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