奧沙利鉑的神經(jīng)毒性作用

卜思含

[摘要] 各種癌癥已經(jīng)普遍的出現(xiàn)在人們的生活中，并且不同的國家的癌癥種類會變化的非常快。因此，為了克服這些不同的癌癥，必須加大力度去研究治療癌癥的藥物。自1978年以來，出現(xiàn)了對探索新的，更有效的以金屬為基礎(chǔ)的抗癌藥物。奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，在分子結(jié)構(gòu)上相似于順鉑，而與其差異表現(xiàn)在二氨環(huán)乙烷集團(tuán)存在于奧沙利鉑中，抗癌譜較為廣泛，是當(dāng)前卵巢癌、胰腺癌、直腸癌、乳腺癌和肺癌的常見治療藥物，特別是在直腸癌中，奧沙利鉑更是表現(xiàn)出順鉑和卡鉑做沒有的抗癌活性。但是該藥的外周神經(jīng)毒性發(fā)生率卻高達(dá)90%。本次研究將就奧沙利鉑神經(jīng)毒性表現(xiàn)與相關(guān)的防治策略做綜述分析。

[關(guān)鍵詞] 奧沙利鉑；神經(jīng)毒性；神經(jīng)元

[中圖分類號] R979 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）07（c）-0193-03

[Abstract] Various cancers has generally occurred to peoples lives of people， and the types of cancers change rapidly， therefore， in order to overcome these cancers， we must increase the research force of cancer drugs， since 1978， the new effective anti-cancer drugs have occurred， and oxaliplatin， as the third-generation platinum anticancer drugs， is similar to cis-platinum in the molecular structure， and it is the common treatment drug of ovarian cancer， pancreatic cancer， rectal cancer， breast cancer and lung cancer currently and oxaliplatin can better show the antitumor activity that the cisplatin and carboplatin do not have， but the incidence rate of peripheral neurotoxicity was as high as 90%， and the paper comprehensively analyzes the manifestations and related prevention and cure strategies of oxaliplatin

[Key words] Oxaliplatin； Neurotoxic； Neuron

奧沙利鉑是一種常用的抗癌藥物，具有細(xì)胞毒作用，該藥物是一種新型鉑類抗癌藥物，同時，奧沙利鉑也是單一對映結(jié)構(gòu)體。在多種腫瘤模型系統(tǒng)中，奧沙利鉑都具有廣譜的體外細(xì)胞毒性和體內(nèi)抗腫瘤活性作用。但是相關(guān)研究表明，患者在使用奧沙利鉑進(jìn)行抗腫瘤治療的過程中，會發(fā)生一定的不良反應(yīng)及并發(fā)癥，可能與奧沙利鉑的神經(jīng)毒性作用相關(guān)[1]?；诖耍疚慕Y(jié)合以往的研究資料，對奧沙利鉑的神經(jīng)毒性作用進(jìn)行了研究。

1 奧沙利鉑神經(jīng)毒性的發(fā)生機(jī)制

1.1 奧沙利鉑影響鈉離子通道

奧沙利鉑作為癌癥治療藥物，其應(yīng)用機(jī)理主要表現(xiàn)在對神經(jīng)纖維細(xì)胞失活延緩，使閾電位、靜息電位間距縮小，此時藥物代謝的草酸鹽，將對鈉離子通道進(jìn)行改變，這便導(dǎo)致周圍神經(jīng)有短暫的興奮性、敏感性[2]。這種機(jī)理作用下，亦可認(rèn)為其是在刺激作用下出現(xiàn)痛性神經(jīng)病、感覺過敏的重要表現(xiàn)。

1.2 神經(jīng)生長因子表示下達(dá)

神經(jīng)生長因子在維持神經(jīng)元的生長，發(fā)育及功能的完整性方面起著重要作用。在一些動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中，可發(fā)現(xiàn)鉑類制劑應(yīng)用下所引起的神經(jīng)系統(tǒng)受損，將降低神經(jīng)生長因子水平[3]。此時，在細(xì)胞毒作用、神經(jīng)生長因子水平降低情況下，分泌功能將受到影響，出現(xiàn)神經(jīng)元蛋白難以合成問題，最終引起神經(jīng)功能受損、細(xì)胞體結(jié)構(gòu)受損，而這種受損情況又會加劇神經(jīng)毒性。

1.3 脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)內(nèi)感覺神經(jīng)元的形態(tài)學(xué)改變

奧沙利鉑應(yīng)用下對脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)的影響極為明顯，該部位有豐富的感覺神經(jīng)元，易在藥物作用下受到損害。從具體的神經(jīng)毒性機(jī)理看，主要表現(xiàn)為藥物應(yīng)用下對感覺元胞體核內(nèi)仁內(nèi)rRNA合成有明顯抑制作用，蛋白質(zhì)難以合成，引起細(xì)胞器異常，出現(xiàn)神神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變表現(xiàn)。關(guān)于細(xì)胞結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)的相關(guān)研究，有資料顯示在-奧沙利鉑應(yīng)用24～48 h下，脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)元變性最顯著，其改變特征以胞體、胞核以及核仁固縮為主，用藥劑量越多，所產(chǎn)生的改變越明顯[4]。

1.4 氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)凋亡

在OXA（奧沙利鉑）誘導(dǎo)神經(jīng)毒性中，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、凋亡等發(fā)揮著中藥作用。OXA會增加線粒體中NO、ROS含量，對神經(jīng)元細(xì)胞線粒體造成損傷，進(jìn)而引起功能障礙。增加釋放促炎因子IL-6、TNF-α，會在急慢性異常疼痛中發(fā)揮作用。促炎因子對NF-κB激活進(jìn)行誘導(dǎo)，對神經(jīng)細(xì)胞凋亡進(jìn)行促進(jìn)。線粒體中，NO、ROS增加，對介導(dǎo)凋亡的關(guān)鍵執(zhí)行分子caspase-3進(jìn)行活化，增加凋亡級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡，但也會產(chǎn)生更大的毒性。配體門控離子通道受體7（P2X7）的活化，造成促炎因子的釋放，以及鈣離子、鈉離子的內(nèi)流。在神經(jīng)疼痛、神經(jīng)病理方面，P2X7具有重要作用，可以作為OXA神經(jīng)毒性的治療靶點(diǎn)[5]。

2 奧沙利鉑導(dǎo)致的神經(jīng)病變的表現(xiàn)

2.1 急性神經(jīng)毒性反應(yīng)endprint

急性神經(jīng)毒性反應(yīng)作為奧沙利鉑應(yīng)用下常見表現(xiàn)，主要指用藥后末梢神經(jīng)出現(xiàn)的感覺障礙或感覺異常等，常見表現(xiàn)以咽喉部感覺障礙、指甲末端麻木、舌部感覺異常、腿痛性痙攣、強(qiáng)直性肌肉收縮、語言障礙等為主，通常表現(xiàn)為速發(fā)型感覺。且這些癥狀出現(xiàn)的時間一般集中于用藥后數(shù)小時之內(nèi)，癥狀可持續(xù)數(shù)日，最后消失。這些癥狀出現(xiàn)的幾率似乎與奧沙利鉑應(yīng)用時間有明顯關(guān)聯(lián)，臨床中為避免咽喉部感覺異常，通?？紤]在輸液時間上延長，以此使奧沙利鉑血漿峰濃度降低。盡管急性毒性反應(yīng)發(fā)生的可能性較高，但這種癥狀反應(yīng)本身有暫時性特征，可恢復(fù)，所以在用藥前應(yīng)做好健康教育工作[6]。結(jié)合大多研究理論，多認(rèn)為急性毒性反應(yīng)實(shí)質(zhì)為急性離子通道的變化，在電生理異常表現(xiàn)上，與神經(jīng)強(qiáng)直等同電位門控例子通道功能紊亂性疾病癥狀相近。

2.2 慢性神經(jīng)毒性反應(yīng)

所謂慢性神經(jīng)毒性反應(yīng)，其實(shí)質(zhì)為藥物劑量不斷累積下產(chǎn)生的一種毒性反應(yīng)，如部分患者需給予周期用藥，用藥一段時間后，有遲發(fā)型神經(jīng)感覺障礙出現(xiàn)。這種障礙表現(xiàn)最初以肢體持續(xù)障礙為主，然后有其他如感覺遲鈍、分辨能力減弱等，且在許多細(xì)節(jié)動作如扣紐扣、書寫等方面都有一定困難。區(qū)別于急性毒性反應(yīng)，慢性毒性反應(yīng)癥狀并不會因冷刺激而產(chǎn)生明顯變化[7]。但需注意，這種毒性對藥物劑量依賴性明顯，如在200 mg/m2以上劑量時癥狀明顯，假若超出900 mg/m2累計(jì)劑量，發(fā)生III度以上神經(jīng)毒性的可能性達(dá)12%，而在1 560 mg/m2以上時，將保持為75%。針對慢性神經(jīng)毒性反應(yīng)，在停藥后神經(jīng)感覺障礙將有恢復(fù)表現(xiàn)，一般以15周為中位恢復(fù)期。另外，相似于順鉑，奧沙利鉑應(yīng)用下的慢性神經(jīng)毒性反應(yīng)，將使神經(jīng)元細(xì)胞受到損傷，且因蛋白水平激活被影響，可能導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。奧沙利鉑應(yīng)用后，所獲取的母細(xì)胞SH-SY5S中，抑制細(xì)胞凋亡的bcl-蛋白明顯減少，但p53蛋白處于增多表現(xiàn)，將加速細(xì)胞凋亡。從既往許多研究資料中都可發(fā)現(xiàn)，通過動物試驗(yàn)，坐骨神經(jīng)、脊髓背根神經(jīng)的功能與形態(tài)在奧沙利鉑藥物作用下，都會發(fā)生明顯變化[8]。

對于神經(jīng)毒素恢復(fù)情況，引入NCI通用分級標(biāo)準(zhǔn)，盡管在通用毒性分級評價上有一定差異，但為對研究結(jié)果做比較分析，取其作為神經(jīng)毒性評價標(biāo)準(zhǔn)，且以奧沙利鉑專用毒性分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行補(bǔ)充。

奧沙利鉑引起神經(jīng)毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)之比較

級別 NCI-CTC2* 毒性反應(yīng)的消退時間

1級深層腱反射消失或者感覺異常（包括針刺覺），但是不影響功能 1周內(nèi)可完全消退；2級客觀感覺有異常表現(xiàn)如針刺覺，或有感覺喪失表現(xiàn)，功能所受影響明顯，癥狀在21 d內(nèi)消退，日?；顒硬皇苡绊?；3級感覺處于完全喪失狀態(tài)，日?；顒邮艿接绊懀R床癥狀在21 d內(nèi)未消退；4級感覺永久喪失，處于功能完全障礙表現(xiàn)

3 臨床藥物防治策略

3.1 鈣鎂合劑

鈣鎂合劑的應(yīng)用機(jī)理主要表現(xiàn)為與奧沙利鉑代謝物草酸鹽發(fā)生反應(yīng)，在胞外離子濃度增加下，細(xì)胞膜超級化將受到影響，此時在離子通道關(guān)閉下，將使神經(jīng)毒性減少。如周禮鯤等[9]做meta分析，得出對于奧沙利鉑應(yīng)用下的神經(jīng)毒性預(yù)防，相比安慰劑，鈣鎂合劑應(yīng)用效果更加明顯。同時，若將鈣鎂合劑、谷胱甘肽聯(lián)用，預(yù)防效果更加顯著。

3.2 還原性谷胱甘肽

鉑類藥物應(yīng)用下神經(jīng)病變的預(yù)防，還原型谷胱甘肽可發(fā)揮顯著作用。在許多既往研究資料中都指出，相似于一般鉑類藥物，奧沙利鉑應(yīng)用下以后根神經(jīng)節(jié)為神經(jīng)毒性靶點(diǎn)，而能夠?qū)蟾窠?jīng)節(jié)蓄積起到阻止作用的便為谷胱甘肽。以Cascinu等研究為例，取兩組需給予奧沙利鉑的患者，治療組在治療前給予1 500 mg/m2谷胱甘肽，對照組直接給予奧沙利鉑，可發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)病變發(fā)生率上，治療組明顯低于對照組[10]。

3.3 鈉離子通道阻滯劑

瞬間鈉離子通道變化是導(dǎo)致神經(jīng)病變出現(xiàn)的主要原因，對此，可考慮在減輕奧沙利鉑誘發(fā)的神經(jīng)毒性時，選取鈉離子通道阻滯劑，可發(fā)揮有效作用。同時，部分癲癇患者治療中，也強(qiáng)調(diào)引入卡帕西平，有研究中指出，若將卡帕西平引入，草酸鉑神經(jīng)毒性癥狀將得到緩解。

3.4 阿米斯丁

該藥物亦可被叫做硫辛酸，臨床應(yīng)用中在預(yù)防順鉑神經(jīng)毒性、腎毒性等方面可發(fā)揮明顯作用。部分研究中指出，取糖尿病神經(jīng)病變患者作為實(shí)例，以阿米斯丁進(jìn)行治療，可取得明顯效果。再如有研究資料中顯示，取OXA治療下出現(xiàn)神經(jīng)毒性的15例患者作為研究對象，其中I度神經(jīng)毒性患者8例，在28 d內(nèi)取得顯著治療效果[11]。

3.5 維生素E

相關(guān)研究表明，每日使用維生素E300 mg，能夠有效降低鉑類藥物造成的外周神經(jīng)毒性的發(fā)生機(jī)率。不過，在另外的研究當(dāng)中，采用雙盲法、安慰劑對照法、一項(xiàng)三期隨機(jī)法進(jìn)行研究，2次/d 400 mg的維生素E，對于外周感覺神經(jīng)毒性的降低，并無顯著的效果。所以，維生素E的具體治療效果，還有待進(jìn)一步的研究。

3.6 氨磷汀

在氨磷汀當(dāng)中，包含有巰基成分，能夠?qū)熕幬锂a(chǎn)生的過氧化物、氧自由基等進(jìn)行有效的清除，從而發(fā)揮出抗氧化的效果。同時，將氨磷汀與抗癌藥物共同使用，能夠與抗癌藥物中的活性成分能進(jìn)行結(jié)合或中和，進(jìn)而對人體內(nèi)的正常組織進(jìn)行保護(hù)。相關(guān)研究表明，在OXA產(chǎn)生的毒性當(dāng)中，對氨磷汀進(jìn)行使用，能夠?qū)ι窠?jīng)進(jìn)行有效的保護(hù)。

3.7 神經(jīng)節(jié)苷脂

神經(jīng)節(jié)苷脂是一種較為常見的神經(jīng)保護(hù)劑，對于OXA治療胃腸道腫瘤中帶來的神經(jīng)毒性，能夠進(jìn)行有效的緩解和減輕。對細(xì)胞膜鈣離子-ATP酶、鈉離子-鉀離子-ATP酶的活性進(jìn)行保護(hù)，對自由基濃度進(jìn)行降低，對興奮性氨基酸神經(jīng)毒性進(jìn)行抑制，對神經(jīng)營養(yǎng)因子保護(hù)作用進(jìn)行增強(qiáng)。通過以上作用機(jī)制，能夠使病灶周圍神經(jīng)細(xì)胞的死亡得到減少，并對神經(jīng)再生進(jìn)行促進(jìn)。

3.8 去甲腎上腺素與5-羥色胺再攝取抑制劑endprint

在去甲腎上腺素、5-羥色胺再攝取抑制劑方面，文拉法辛、度洛西汀等，都是較為常用的藥物，對OXA神經(jīng)毒性作用，都能夠發(fā)揮出良好的抑制作用。相關(guān)研究表明，使用度洛西汀對患者進(jìn)行治療，能夠有效的緩解患者由于OXA造成的刺痛、麻木等癥狀[12]。

4 小結(jié)

綜上所述，癌癥治療中，盡管抗癌藥物奧沙利鉑可取得明顯效果，但其所帶來的不良反應(yīng)問題也較多，如直腸癌神經(jīng)毒性反應(yīng)等?，F(xiàn)有資料研究中，對這種毒性的發(fā)生機(jī)制并未具體明確，然由于其在神經(jīng)毒性反應(yīng)上明顯，已引起關(guān)注。具體應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，其防治效果還需進(jìn)一步研究探討，故仍需臨床醫(yī)護(hù)人員進(jìn)一步探索觀察，不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張麗芹.減輕奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)的護(hù)理體會[J].臨床合理用藥雜志， 2015（11）：88-89.

[2] 鄭泰浩，李寧，李明.神經(jīng)節(jié)苷脂預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的Meta分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2015（9）：1668-1672.

[3] 姜靖雯，陳學(xué)武，蔡紅兵，等.四藤一仙湯熏洗預(yù)防奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的臨床觀察[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)自然科學(xué)版， 2015（5）：420-423.

[4] Penz M， Kornek GV， Raderer M， et al.Subcut aneous administration of amifostine： A promising therapeutic option in patients with oxaliplatin related peripheral sensitive neuropathly[J].Ann Oncol，2001，12（3）：421-422.

[5] Gedlicka C， Scheithauer W， Schull B， et al. Effective treatment of oxaliplatin induced cumulative polyneuropathy with alphalipoic acid[J].J Clin Oncol， 2002，20（15）：3359-3361.

[6] 張官平， 歐陽喜， 潘華，等.結(jié)直腸癌患者SCN9A遺傳變異與奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性易感性研究[J].廣東醫(yī)學(xué)， 2017， 38（2）：300-304.

[7] Adelsberger H，Quasthoff S，Grosskreutz J，et al.The chemother apeutic oxaliplatin alters voltage-gated Na（+） channel kinetics on rat sensory neurons[J].Eur Pharma Col，2000，406（1）：25-32.

[8] Grolleau F， Gramelin L， Boisdron- Celle M， er al. A possible explanation for a neurotoxic effect of the anticancer agent oxaliplatin on neuronal voltage-gated sodium channels[J].Neurophysiol，2001，85（5）：2293-2297

[9] McKeage MJ，Hsu T， Screnci D，et al. Nucleolar damage correlated with neurotoxicity induced by different platinum drugs[J].Br Cancer，2001，85（8）：1219-1225.

[10] 王強(qiáng). 黃芪桂枝五物湯手足浴聯(lián)合鈣鎂合劑防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2015， 24（3）：318-320.

[11] 張麗紅，莊志江，張維真.加味八珍湯對奧沙利鉑神經(jīng)毒性減毒增效研究[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，38（2）：52-54.

[12] 胡慶豐，張毅，吳一萍，等.奧沙利鉑治療胃腸道腫瘤所致神經(jīng)毒性與累積劑量的相關(guān)性分析[J].實(shí)用腫瘤雜志， 2015， 30（2）：176-179.

（收稿日期：2017-04-24）endprint