microRNA對(duì)藥物體內(nèi)過程調(diào)控的研究進(jìn)展

李 輝，芮建中

(中國人民解放軍南京總醫(yī)院藥理科，江蘇 南京 210002)

microRNA對(duì)藥物體內(nèi)過程調(diào)控的研究進(jìn)展

李 輝，芮建中

(中國人民解放軍南京總醫(yī)院藥理科，江蘇 南京 210002)

藥物的體內(nèi)過程需經(jīng)一系列的生物轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，依賴于藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的參與。而個(gè)體對(duì)同一藥物的代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)能力存在差異，這一差異不能完全用藥物基因組學(xué)解釋。microRNA作為表觀遺傳修飾的一個(gè)重要方面，是對(duì)傳統(tǒng)遺傳學(xué)的強(qiáng)有力補(bǔ)充。人體內(nèi)多種藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體均受到不同的microRNA調(diào)控，同一microRNA又可同時(shí)調(diào)控不同的代謝酶或(和)轉(zhuǎn)運(yùn)體，二者均提示microRNA極有可能實(shí)現(xiàn)較為廣泛的宏觀調(diào)控。該文分別從microRNA對(duì)藥物代謝酶的調(diào)控、對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)控以及同時(shí)調(diào)控代謝酶及轉(zhuǎn)運(yùn)體的microRNA三個(gè)方向綜合分析，為研究藥物個(gè)體差異提出一個(gè)極好的切入點(diǎn)，并為合理用藥和個(gè)體化醫(yī)療提供理論基礎(chǔ)。

microRNA；表觀遺傳學(xué)；藥物代謝酶；藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體；個(gè)體差異；合理用藥

藥物進(jìn)入機(jī)體后，需經(jīng)過一系列的體內(nèi)過程方可到達(dá)靶標(biāo)位置發(fā)揮其藥理作用，這一生物轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)運(yùn)過程依賴于體內(nèi)的藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體。藥物代謝酶介導(dǎo)代謝消除，轉(zhuǎn)運(yùn)體則參與藥物的吸收、分布和排泄，二者共同調(diào)控藥物的體內(nèi)過程；一旦發(fā)生改變，極有可能影響到藥物與靶標(biāo)的結(jié)合，最終造成藥理和毒理上的變化。因此，研究個(gè)體間藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的差異對(duì)于確保安全、有效用藥極為重要，也受到醫(yī)藥工作者的廣泛關(guān)注。

遺傳多態(tài)性是影響基因表達(dá)的一個(gè)重要因素，也由此興起了藥物基因組學(xué)，其從基因表達(dá)的源頭(即轉(zhuǎn)錄模板)上揭示了基因表達(dá)差異的原因；對(duì)其研究能部分解釋某些病患在治療劑量下出現(xiàn)藥物療效不足(如氯吡格雷)或毒性反應(yīng)(如別嘌呤醇)等，為個(gè)體化醫(yī)療提供理論基礎(chǔ)。但遺傳多態(tài)性與機(jī)體對(duì)藥物應(yīng)答的差異并不完全等同，基因表達(dá)不僅受“質(zhì)”(即表達(dá)為活性高或低的蛋白)的影響，同時(shí)還受“量” (即表達(dá)或不表達(dá)蛋白，蛋白表達(dá)量的高低)的調(diào)控，后者可定義為表觀遺傳學(xué)調(diào)控，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、microRNA、染色體重塑等。microRNA作為一類短的非編碼RNA，結(jié)合于mRNA 3′UTR區(qū)介導(dǎo)其降解或阻斷蛋白翻譯，是除遺傳多態(tài)性外又一重要的調(diào)控機(jī)制。目前對(duì)microRNA在藥物體內(nèi)過程中的研究尚處于起步階段，對(duì)其深入探討有助于進(jìn)一步了解藥物應(yīng)答和體內(nèi)處置過程，為個(gè)體化醫(yī)療提供更多的理論依據(jù)。

1 microRNA的基本特點(diǎn)

microRNA為一類長(zhǎng)約22個(gè)核苷酸的非編碼單鏈RNA，可調(diào)控哺乳動(dòng)物體內(nèi)60%以上蛋白編碼基因的活性，并參與幾乎所有已知的細(xì)胞過程。成熟microRNA在胞質(zhì)內(nèi)與其他分子共同組裝為microRNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體，通過堿基互補(bǔ)識(shí)別mRNA 3′UTR區(qū)的microRNA反應(yīng)元件并與其結(jié)合，阻斷蛋白翻譯或直接降解mRNA。兩種調(diào)控方式的阻斷能力和阻斷時(shí)間尚不明確，但部分研究認(rèn)為，microRNA對(duì)蛋白翻譯的阻斷要早于mRNA降解，microRNA通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達(dá)可能更依賴于體內(nèi)蛋白的多寡，而不是mRNA的含量[1]。

microRNA高度保守，其表達(dá)也具有細(xì)胞、組織特異性和時(shí)序性[2]。miR-171在擬南芥的花序、花組織中高表達(dá)，而莖葉組織中則無表達(dá)，提示microRNA的表達(dá)和分布可能決定了其功能的組織特異性。miR-1、miR-8、miR-12在果蠅幼蟲期含量急劇增加，并在成蟲期維持在較高水平，而所有階段均存在的miR-9、miR-11含量急劇下降，提示不同microRNA在不同時(shí)期表達(dá)并發(fā)揮不同的調(diào)控功能。microRNA表達(dá)的時(shí)間、空間特異性在藥物代謝過程中也可能發(fā)揮了其獨(dú)特的作用。

2 microRNA調(diào)控體內(nèi)I相、Ⅱ相代謝酶

藥物進(jìn)入體內(nèi)后一般需經(jīng)兩相代謝過程。I相代謝反應(yīng)包括氧化、還原、羥化、水解等，在代謝酶作用下藥物由非極性脂溶性化合物轉(zhuǎn)化為極性且水溶性較高的代謝物，藥物失活(如華法林)或由前體藥物轉(zhuǎn)化為具有活性的代謝產(chǎn)物(如氯吡格雷)；后經(jīng)II相代謝酶催化，將代謝產(chǎn)物或未經(jīng)I相代謝反應(yīng)的藥物與內(nèi)源性極性小分子共價(jià)結(jié)合，結(jié)合產(chǎn)物活性降低、極性增加且易于被排出。

細(xì)胞色素P450酶系(cytochrome P450，CYP450)為主要的I相代謝酶，受到多種microRNA調(diào)控[3-5](Tab 1)。

CYP2家族是哺乳動(dòng)物體內(nèi)最大的CYP家族，其中CYP2C9、CYP2C19的個(gè)體間差異受到臨床和基礎(chǔ)工作者的廣泛關(guān)注。CYP2C19是藥物基因組學(xué)研究相對(duì)多的一類基因，但在解釋機(jī)體間藥物代謝差異時(shí)仍存在不足。RNA電泳遷移實(shí)驗(yàn)證實(shí)miR-29a-3p可靶定并直接結(jié)合CYP2C19轉(zhuǎn)錄本，HepaRG細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)miR-29a-3p高表達(dá)下調(diào)CYP2C19，并與人肝臟組織二者表達(dá)負(fù)相關(guān)[6]，這可能是對(duì)藥物基因組學(xué)的一個(gè)補(bǔ)充。CYP2C9參與代謝多種治療窗窄的藥物，如華法林、苯妥英，其表達(dá)受到miR-128-3p、miR-130b直接調(diào)控。細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)染miR-128-3p抑制CYP2C9的表達(dá)，化學(xué)誘導(dǎo)miR-128-3p上調(diào)或下調(diào)會(huì)引起CYP2C9表達(dá)的反向變化；HepaRG細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-130b模擬物明顯降低CYP450的表達(dá)，并可使其總體活性下降30%，而報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)則為miR-130b結(jié)合CYP2C9 3′UTR區(qū)提供了直接證據(jù)[1]。

Tab 1 The microRNAs regulating drug-metabolizing enzymes

CYP3A4是目前認(rèn)為含量最豐富、臨床十分重要的藥物代謝酶，廣泛分布在人類肝臟、腸道，50%以上經(jīng)代謝消除的藥物受其調(diào)控。維生素D3處理人腫瘤細(xì)胞時(shí)，miR-27b、miR-298均可直接作用于CYP3A4 3′UTR區(qū)，并以此調(diào)節(jié)其表達(dá)[1]。肝臟miR-34a與CYP3A4表達(dá)負(fù)相關(guān)，男性肝臟miR-34a多于女性，而CYP3A4表達(dá)量則相反[7]。microRNA對(duì)CYP3A的調(diào)控機(jī)制有助于解釋為什么轉(zhuǎn)基因小鼠會(huì)出現(xiàn)CYP3A4的組織特異性表達(dá)。

主要在肝臟和腸黏膜層進(jìn)行的II相結(jié)合反應(yīng)同樣受到多種microRNA調(diào)控 (Tab 1)。位于多數(shù)器官的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(uridine diphosphate-glucuronosyltransferase，UGT)是主要的II相代謝酶，可特異性代謝多種內(nèi)源性底物、環(huán)境中的毒性物質(zhì)、藥物(對(duì)乙酰氨基酚、阿片類、苯二氮類、非甾體抗炎藥)等。UGT1A亞型的表達(dá)具有較高的個(gè)體差異。 HuH-7細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)染miR-491-3p模擬物抑制UGT1A1、1A3、1A6 mRNA表達(dá)，抑制miR-491-3p時(shí)則UGT1A1 mRNA明顯增加；與不表達(dá)miR-491-3p的肝組織相比，UGT1A3、UGT1A6 mRNA明顯增加[1]。miR-216b可與UGT2B7、2B4、2B10結(jié)合，過表達(dá)miR-216b模擬物抑制HuH-7細(xì)胞內(nèi)UGT2B7、2B10和Hep3B細(xì)胞內(nèi)UGT2B4、2B10 mRNA、蛋白表達(dá)；而抑制內(nèi)源性miR-216b則結(jié)果相反[8]。

某一特定藥物代謝酶受到多種microRNA調(diào)控的同時(shí)，同一microRNA也會(huì)調(diào)控不同的藥物代謝酶。CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 3′UTR區(qū)均含有miR-103、miR-107識(shí)別區(qū)域[1]，提示二者可能在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)整個(gè)CYP2C家族。同樣，miR-126-5p可分別靶定CYP2A3、CYP2A6，并調(diào)控各自的表達(dá)[9]。microRNA還會(huì)同時(shí)調(diào)控不同的亞家族，miR-128可分別作用于CYP2C9、CYP2D6 3′UTR區(qū)，參與各自的體內(nèi)過程[1,10]；高度保守的miR-27b直接作用于多個(gè)CYP基因，包括CYP1B1、CYP3A4[1]。絕大多數(shù)藥物的體內(nèi)代謝并不受到單一藥物代謝酶的影響，而是受到多種代謝酶的同時(shí)調(diào)控，microRNA同時(shí)參與多種代謝酶的調(diào)控為研究該類藥物的體內(nèi)調(diào)控過程提供了新的研究角度，對(duì)其深入了解有可能進(jìn)一步解釋藥物代謝個(gè)體間差異的原因。

3 microRNA調(diào)控體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體在控制藥物體內(nèi)暴露量方面同樣發(fā)揮極其重要的作用。作為一類跨膜蛋白，轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)藥物和異生物質(zhì)穿過生物屏障，參與藥物的吸收、組織分布、排泄過程；同時(shí)，肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體也決定了有多少藥物可以與肝臟的藥物代謝酶發(fā)生相互作用，其在調(diào)控腸道藥物和營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、腎小管對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的分泌和重吸收方面的重要性越來越受到人們的重視。人體內(nèi)主要的轉(zhuǎn)運(yùn)體可分為兩個(gè)亞家族，ATP結(jié)合級(jí)聯(lián)(ATP-binding cassette，ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)體和溶質(zhì)載體(solute carrier，SLC)轉(zhuǎn)運(yùn)體，該兩類轉(zhuǎn)運(yùn)體同樣受到microRNA調(diào)控(Tab 2)。

P-糖蛋白(P-glycoprotein，ABCB1/P-gp)轉(zhuǎn)運(yùn)體為ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的重要組成成分，作為一類藥物外排蛋白，在多藥耐藥的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，發(fā)揮“門戶”作用。miR-19a/b上調(diào)減少胃癌對(duì)化療藥物的敏感性，通過增加P-gp而加速化療藥物外排[1]。胃癌中miR-27b/CCNG1/p53/miR-508-5p軸通過靶定ABCB1、ZNRD1逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，對(duì)化療敏感的組織miR-27b、miR-508-5p高表達(dá)提示二者可用于臨床逆轉(zhuǎn)多藥耐藥[11]。在乳腺癌中，miR-298通過下調(diào)P-gp增加耐藥細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性[12]，miR-873則通過ABCB1調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞對(duì)順鉑、紫杉醇的敏感性[13]；乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-200c增加其對(duì)表柔比星化療敏感性，ABCB1 mRNA、P-gp表達(dá)降低[1]。

ABCG2/BCRP為另一類耐藥蛋白。miR-328可直接作用于ABCG2 3′UTR區(qū)，MCF-7藥物敏感和耐藥細(xì)胞內(nèi)二者表達(dá)量負(fù)相關(guān)； MCF-7耐藥細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)染miR-328表達(dá)載體后ABCG2蛋白表達(dá)量降低，而轉(zhuǎn)染拮抗劑則使其升高；ABCG2表達(dá)量的變化與其3′UTR、蛋白編碼區(qū)轉(zhuǎn)錄本含量正相關(guān)，提示miR-328通過調(diào)控mRNA降解干預(yù)蛋白表達(dá)[1]。耐米托蒽醌細(xì)胞內(nèi)miR-487a表達(dá)下降；miR-487a可直接結(jié)合BCRP 3′UTR區(qū)負(fù)調(diào)控BCRP mRNA及蛋白，增加細(xì)胞內(nèi)米托蒽醌蓄積，逆轉(zhuǎn)乳腺癌的多藥耐藥；而抑制miR-487a則相反，增加BCRP表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞耐藥[14]。

SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體為人體內(nèi)另一類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，可將多種分子轉(zhuǎn)移通過細(xì)胞膜。miR-193a-3p通過下調(diào)SLC15A1/PEPT1而降低腸道微生物菌群的炎癥作用[15]。miR-124靶定SLC16A1/MCT1，下調(diào)其mRNA、蛋白，miR-124/SLC16A1通路可能會(huì)成為成神經(jīng)管細(xì)胞瘤新的治療靶標(biāo)[1]。

與藥物代謝酶類似，不同藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體會(huì)受到同一microRNA調(diào)控。miR-21通過調(diào)節(jié)多藥耐藥相關(guān)基因逆轉(zhuǎn)肺癌的多藥耐藥，包括ABCB1/P-gp、ABCG2/BCRP[16]。let-7不同亞型會(huì)對(duì)不同的ABC發(fā)揮抑制作用，如let-7a與ABCC5、let-7a/e/g/i與ABCC10、let-7c與ABCC2、let-7g與ABCB1[1,17]。miR-124在翻譯水平抑制ABCC4表達(dá)，且可靶定SLC16A1，下調(diào)其mRNA、蛋白[1]。miR-129-5p直接結(jié)合ABCB1、ABCC5、ABCG1 mRNA[18]，而miR-135b則可作用于ABCA1、ABCE1[19]。miR-145會(huì)對(duì)包括ABCB1、 ABCC1、ABCE1、ABCG2在內(nèi)的多種ABC蛋白發(fā)揮調(diào)控作用[1,19]。減少miR-205對(duì)ABCA2、ABCA5的抑制作用可介導(dǎo)E2F1相關(guān)的藥物耐受[20]。這提示，microRNA可通過同時(shí)調(diào)控多種轉(zhuǎn)運(yùn)體發(fā)揮宏觀調(diào)控功能。

4 microRNA同時(shí)調(diào)控藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體

某一特定的microRNA除單獨(dú)作用于藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體外，還可同時(shí)對(duì)二者發(fā)揮調(diào)控作用。

miR-21作用于CYP1A1參與藥物代謝的同時(shí)，還會(huì)改變P-gp調(diào)控腫瘤細(xì)胞的耐藥性[1]。let-7除作用于多種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體外，仍會(huì)降低CYP2J2酶活而增強(qiáng)細(xì)胞凋亡[1]。CYP2D6、ABCA1、 ABCC5均具有miR-101結(jié)合位點(diǎn)并受到后者負(fù)性調(diào)控[10,19]。過量表達(dá)miR-122下調(diào)多藥耐藥相關(guān)基因ABCB1、 ABCC及II相代謝酶 GST-π等，調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[21]。腎細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-125b模擬物降低CYP24A1 mRNA、蛋白，而耐藥的食道癌細(xì)胞內(nèi)異常表達(dá)的miR-125a-5p在轉(zhuǎn)錄后負(fù)調(diào)控ABCC3[1,22]。miR-128可作用于兩類代謝酶CYP2C9、CYP2D6，而在卵巢癌、乳腺癌內(nèi)通過下調(diào)ABCC5在化療藥物的耐受中發(fā)揮作用[1,10]。乳腺癌細(xì)胞內(nèi)miR-130b、miR-186表達(dá)情況與ABCB1、GST-π mRNA相反，miR-130b還可作用于CYP2C9參與藥物代謝過程；雙熒光報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)表明，miR-186可與ABCB1 3′UTR區(qū)結(jié)合，轉(zhuǎn)染miR-186下調(diào)ABCB1、GST-π mRNA和蛋白[23-24]。miR-133a、miR-133b 可通過GST-π 3′UTR負(fù)調(diào)控其表達(dá)，肝細(xì)胞癌HepG2細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-133a下調(diào)ABCC1使細(xì)胞對(duì)阿霉素敏感[25]。黑色素瘤細(xì)胞過量表達(dá)miR-200c，明顯降低ABCB1、ABCG2、ABCG5表達(dá)，后者表達(dá)增高會(huì)逆轉(zhuǎn)miR-200c誘導(dǎo)的黑色素瘤細(xì)胞增殖、遷移能力[14]；而CYP1B1作為miR-200c的功能性靶標(biāo)可介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)多西紫杉醇的耐藥[26]。miR-212可靶定CYP2E1、ABCG2 3′UTR區(qū)，負(fù)調(diào)控二者表達(dá)[1,27]。維生素D處理人腫瘤細(xì)胞時(shí)，miR-27b直接參與CYP3A4的表達(dá)調(diào)控，胃癌中miR-27b/CCNG1/p53/miR-508-5p軸靶定ABCB1、ZNRD1逆轉(zhuǎn)多藥耐藥[1]。miR-29a、miR-29b沉默胰島β細(xì)胞SLC16A1， 而HepaRG細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)miR-29a-3p高表達(dá)會(huì)下調(diào)CYP2C19[1,6]。肝臟內(nèi)miR-34a與CYP3A4負(fù)相關(guān)，而骨肉瘤組織中miR-34b直接靶定ABCB1，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并增加細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[7,28]。耐藥的食道癌細(xì)胞內(nèi)miR-378a-3p表達(dá)異常，轉(zhuǎn)錄后負(fù)調(diào)控ABCC3；CYP2E1 3′UTR區(qū)含有miR-378結(jié)合元件，在翻譯后抑制CYP2E1[1,22]。

Tab 2 The microRNAs regulating drug transporters

藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程需藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的共同參與，是影響個(gè)體間藥物體內(nèi)過程差異的重要因素；而特定microRNA同時(shí)從兩個(gè)角度參與到某一藥物的體內(nèi)處置過程，提示microRNA可能會(huì)成為研究藥物個(gè)體差異的一個(gè)極好的切入點(diǎn)，能夠?qū)崿F(xiàn)較為廣泛的宏觀調(diào)控。

5 總結(jié)與展望

microRNA是調(diào)控機(jī)體狀態(tài)的重要因素，能夠通過調(diào)節(jié)蛋白編碼基因的表達(dá)和其他表觀遺傳調(diào)控因子而參與多項(xiàng)體內(nèi)過程，包括發(fā)育、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、血細(xì)胞生成、免疫應(yīng)答、應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞死亡、細(xì)胞因子生成、神經(jīng)退行性變、腫瘤形成等。人體內(nèi)microRNA的表達(dá)狀況及水平受到多種因素調(diào)控，包括運(yùn)動(dòng)、飲食、疾病狀態(tài)等，能夠一定程度上反映個(gè)體的機(jī)體狀況，是對(duì)藥物基因組學(xué)的有力補(bǔ)充，因此對(duì)其研究有助于進(jìn)一步了解個(gè)體間差異。

有關(guān)microRNA對(duì)于藥物處置作用的研究尚屬一全新領(lǐng)域，雖然目前研究相對(duì)較少，但不斷有數(shù)據(jù)證實(shí)microRNA確實(shí)參與調(diào)控藥物體內(nèi)處置過程[33,4,29-31]。microRNA與藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體之間可發(fā)揮交互調(diào)控作用，通過分別從microRNA對(duì)藥物代謝酶的調(diào)控、對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)控以及同時(shí)調(diào)控代謝酶及轉(zhuǎn)運(yùn)體的microRNA三個(gè)方向綜合分析發(fā)現(xiàn)，一種藥物在體內(nèi)可能同時(shí)受到幾種藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體影響，一種代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體會(huì)受到多種microRNA或其他因素調(diào)控，因此，一個(gè)亟需解決的難題是microRNA如何特異地調(diào)控藥物處置。此外，目前的數(shù)據(jù)主要來源于細(xì)胞、體外組織模型，而在某種特定生理?xiàng)l件下，microRNA是否能明顯影響代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)?microRNA是否會(huì)造成藥物處置的個(gè)體間差異？這些問題均要求研究人員采用更為復(fù)雜的動(dòng)物模型和實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行深入研究。

目前對(duì)藥物代謝個(gè)體差異的研究集中于基因的多態(tài)性，而microRNA作為調(diào)控基因表達(dá)極為重要的因素，可補(bǔ)充藥物基因組學(xué)在解釋個(gè)體差異方面的不足，為合理用藥提供新的更完善的理論基礎(chǔ)。此外，對(duì)腫瘤的研究結(jié)果顯示，microRNA參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展并參與體內(nèi)耐藥過程，因此，不僅可以作為疾病診斷和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物，還可作為治療靶標(biāo)開發(fā)新的腫瘤治療藥物或降低耐藥行為。總之，隨著對(duì)microRNA在藥物體內(nèi)過程研究的深入，有望實(shí)現(xiàn)人類對(duì)個(gè)體間差異的進(jìn)一步了解，為合理用藥和個(gè)體化用藥提供理論基礎(chǔ)。

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TheresearchprogressofmicroRNAonregulationofdrugdispositioninvivo

LI Hui, RUI Jian-zhong

(DeptofPharmacology,NanjingGeneralHospitalofPLA,Nanjing210002,China)

The disposition of drug in vivo is subjected to a series of biotransformation and transport, depending on the involvement of drug-metabolizing enzymes and transporters. However, the individual capacity varies when metabolizing and transporting the same drug, and pharmacogenomics has trouble in completely explaining the differences. microRNA, a key aspect of epigenetic modifications, is a powerful complement to traditional genetics. Emerging evidences have confirmed that drug-metabolizing enzymes and transporters be controlled by different microRNAs, and the same microRNA also regulates several drug-metabolizing enzymes or/and transporters simultaneously. All of these researches infer that microRNAs are likely to realize the comprehensive macro-regulation of gene expression. The further study of microRNAs maybe a suitable point to research the interindividual variability in disposition of drugs, and it provides a theoretical basis for rational use of drug and individualized medicine.

microRNA; epigenetics; drug-metabolizing enzyme; drug transporter; interindividual variability; rational use of drug

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.10.004

A

：1001-1978(2017)10-1345-05

R-05；R342.2；R345.99；R394.2；R969.1；R969.3

時(shí)間：2017-9-5 9:25 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170905.0925.008.html

2017-05-15,

2017-07-20

李 輝(1985-)，女，博士，主管藥師，研究方向：臨床藥理學(xué)，Tel:025-80860196,E-mail：lihuiwzsszx@163.com； 芮建中(1964-)，男，博士，副主任藥師，研究方向：臨床藥理學(xué)，通訊作者，E-mail：ruijianzhong@126.com