阿哌沙班片的制備工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

劉云婷

哈藥集團(tuán)制藥總廠 150000

阿哌沙班片的制備工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

劉云婷

哈藥集團(tuán)制藥總廠 150000

目的：探析阿哌沙班片的制備工藝，制定出合理、科學(xué)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。方法：以處方篩選、制備工藝的應(yīng)用為方法，確定出最優(yōu)秀的處方和最有效的制備工藝，并通過高效色相普等先進(jìn)方法分析其質(zhì)量。結(jié)果：制備出的產(chǎn)品無論在外觀還是藥性上，都符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，其具體性能為：平均回收率為99.61%,RSD為0.58%（n=9）,精密度RSD為0.86%,阿哌沙班在濃度0.0105 5ˉ131.860 8μg·m L-1范圍之間峰面積與濃度呈線性關(guān)系。同時，在相同條件下，阿哌沙班同各種雜質(zhì)之間的分離效果非常好。結(jié)論：通過以這種方法，我們可以得出科學(xué)、合理的阿哌沙班制備工藝，且效果穩(wěn)定，質(zhì)量突出。

阿哌沙班片；醫(yī)藥；制備；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

2007年，百時美施貴寶與輝瑞正式執(zhí)行全球戰(zhàn)略性合作協(xié)議，聯(lián)合開發(fā)并銷售抗凝血產(chǎn)品阿哌沙班；2011年，在歐盟 27國及冰島、挪威，率先批準(zhǔn)用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成人患者靜脈血栓癥的預(yù)防；2013年1月，獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的進(jìn)口藥品許可證，用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)擇期置換術(shù)的成年患者，預(yù)防靜脈血栓栓塞事件（VTE），然后于 2013年4月正式在中國上市。

阿哌沙班，中文別名:阿毗沙班;4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺;4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-唑唑并[3,4-C]吡啶-3-羰胺;阿派沙班。

阿哌沙班是一種強(qiáng)效、口服有效的可逆、直接、高選擇性的Xa因子活性位點抑制劑，其抗血栓活性不依賴抗凝血酶 III。阿哌沙班可以抑制游離及與血栓結(jié)合的 Xa因子，并抑制凝血酶原活性。阿哌沙班對血小板聚集無直接影響，但間接抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。通過對 Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的產(chǎn)生，并抑制血栓形成。在動物模型中進(jìn)行的臨床前試驗結(jié)果顯示，阿哌沙班在不影響止血功能的劑量水平下，具有抗栓作用，可預(yù)防動脈及靜脈血栓。

1、阿哌沙班作用機(jī)制

人體內(nèi)的凝血途徑有外源性和內(nèi)源性兩種激活系統(tǒng)。外源性凝血是由于組織損傷而釋放出凝血因子 III，從而激活凝血因子Ⅶ。內(nèi)源性凝血是心血管內(nèi)膜受損或血液流出體外，使得血液與異常表面接觸而激活凝血因子Ⅻ。外源性和內(nèi)源性凝血均能啟動一系列的連鎖反應(yīng)，并在凝血因子X處匯合，最終都導(dǎo)致纖維蛋白的形成和凝血酶原的激活。由上述兩個凝血途徑可見，凝血因子 Xa是凝血級聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。阿哌沙班直接抑制凝血因子 Xa，進(jìn)而阻斷凝血級聯(lián)過程中的凝血酶原到凝血酶的轉(zhuǎn)化。此過程中，阿哌沙班與凝血因子 Xa活性部分結(jié)合，具有高度的選擇、選擇性高。

2、阿哌沙班的藥動學(xué)

阿哌沙班口服吸收迅速，3q h即達(dá)血藥峰濃度，且在0～10 mg范圍內(nèi)吸收呈線性藥動學(xué)，累積系數(shù)較小，為1.3～1.9。半衰期為10～14 h，劑量為10 mg時，阿哌沙班的絕對生物利用度為50%左右。食物對阿哌沙班的吸收無影響，且 pH值的變化也不會影響阿哌沙班的作用，阿哌沙班與人的血漿蛋白結(jié)合率為87%左右。阿哌沙班主要由CYP 3A4和CYP 3A5代謝，其在體內(nèi)的代謝物主要為羥基阿哌沙班和0.去主要由CYP 3A4和CYP 3A5代謝，其在體內(nèi)的代謝物主要為羥基阿哌沙班和 0-去甲基阿哌沙班。由于阿哌沙班可經(jīng)多種途徑消除，包括腎消除、肝代謝、小腸直接分泌和少量膽汁消除，所以腎功能不全或患有肝病的患者或老人可用阿哌沙班進(jìn)行抗凝治療。

3 阿哌沙班的合成

1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮(化合物9)的合成

以對硝基苯胺和5-氯戊酰氯為起始原料，在合適的縛酸劑作用下經(jīng)過酰胺化-環(huán)合“兩步一鍋煮”反應(yīng)得化合物9。在相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，嘗試不同的縛酸劑和溶劑，對此步進(jìn)行探索。

第1組實驗：以二氯甲烷為溶劑，在三乙胺的作用下，2.5 h即完成酰胺化反應(yīng)；加入KOH進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程非常緩慢，20 h以后仍有很多原料未反應(yīng)。

第2組實驗：以四氫呋喃為溶劑，在K2CO3的作用下，3 h完成酰胺化反應(yīng)；加入KOH進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程緩慢，15 h以后仍有很多原料未反應(yīng)。

第3組實驗：以四氫呋喃和氯苯的混合溶液為溶劑，在K2CO3的作用下，3 h完成酰胺化反應(yīng)；加入KOH進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，3 h后基本反應(yīng)完全。經(jīng)后處理得化合物9，最高收率為82.9%。

向上述反應(yīng)液中加入0.6 g四丁基溴化銨(TBAB，1.8 mmol)和0.3 g KI(1.8 mmol)，再加入KOH水溶液(6.1 g KOH(108.8 mmol)溶于10 m L水)，室溫反應(yīng)l h后加熱至回流反應(yīng)2 h，TLC監(jiān)測環(huán)合反應(yīng)完全。降溫后，加入水和二氯甲烷，攪拌靜置分層，水洗有機(jī)層后加入無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，所得粗品經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶，得6.6 g淺黃色固體化合物9，收率為82.9‰。rn.p.97～98℃。

4 結(jié)論

對硝基苯胺和5-氯戊酰氯為起始原料，依次經(jīng)酰胺化-環(huán)合、α位二氯化和縮合-消除反應(yīng)得親偶極體化合物 5,6-二氫-3-(4-嗎啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮(化合物7)；對甲氧基苯胺經(jīng)重氮化反應(yīng)所得重氮鹽與 2-氯乙酰乙酸乙酯經(jīng)Japp-Klingemann反應(yīng)得偶極體化合物2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亞肼基】乙酸乙酯(化合物6)：化合物7和化合物6經(jīng)[3+21環(huán)合一消除反應(yīng)得硝基化合物 1.再依次經(jīng)還原、酰胺化.環(huán)合和氨解反應(yīng)得目標(biāo)化合物1。

5 不良反應(yīng)

在一項II期臨床試驗和三項III期臨床試驗中評價了阿哌沙班的安全性，這些試驗中共有5924例接受下肢骨科大手術(shù)（擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)）的患者，服用阿哌沙班 2.5mg，每日三次，最長接受38天的治療。

接受每日兩次阿哌沙班2.5mg治療的患者中，共計有11%發(fā)生了不良反應(yīng)。與其他抗凝藥物一樣，當(dāng)存在相關(guān)的危險因素，如易導(dǎo)致出血的器官損傷時，阿哌沙班治療過程中可能才出現(xiàn)出血。常見的不良反應(yīng)包括貧血，出血，挫傷及惡心。應(yīng)結(jié)合手術(shù)背景對不良反應(yīng)作出解釋。

與其他抗凝藥物藥物一樣，阿哌沙班可能會引起一些組織或器官隱性或顯性出血風(fēng)險升高，從而可能導(dǎo)致出血后貧血。由于出血部位、程度或范圍不同，出血的體征、癥狀和嚴(yán)重程度將有所差異。

與其他的抗凝藥物一樣，對服用阿哌沙班的患者，要嚴(yán)密監(jiān)測出血征象。阿哌沙班應(yīng)慎用于伴有以下出血風(fēng)險的患者：先天性或獲得性出血疾?。换顒有晕改c道潰瘍疾??；細(xì)菌性心內(nèi)膜炎；血小板減少癥；血小板功能異常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血壓；近期接受腦、脊柱或眼科手術(shù)。如果發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)停用阿哌沙班。

6 結(jié)束語

本文從阿哌沙班的作用機(jī)制入手，簡述了其藥動學(xué)，并在此基礎(chǔ)上，分析研究了阿哌沙班的制備工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。隨著媒體時代的到來，世界各國對血栓疾病的報道越來越多，全球每年因為血栓性疾病致死的人數(shù)逐年上升，對這一疾病機(jī)制和藥性研究已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重點所在。阿哌沙班作為口服 Xa銀子的直接抑制劑，具備良好的抗血小板性，且在過去的臨床用藥中，安全系數(shù)良好，極少與其他藥物發(fā)生沖突，患者認(rèn)可度相當(dāng)高。在目前的臨床工作中，這一藥物有望應(yīng)用于腎臟功能虧損或者肝臟病人等特殊人群，因此其市場前景良好。

[1]尚振華，王江霞.一種阿哌沙班的制各方法.中國專利，公開號：104045637A.2014.09.17

[2] 王江霞，王盼，劉立云，等.阿哌沙班中間體的合成.河北科技大學(xué)學(xué)報，2014，35(4)334.338

[3]王江霞，鄭立剛，王盼，等.伊潘立酮有關(guān)物質(zhì)的合成.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2014，45(7)606.610

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