播散性隱球菌病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉建清 施洪 吳國(guó)蘭 陳雨燕

(1.福州總醫(yī)院,福州 350025；2.福建省福州肺科醫(yī)院，福州 350008)

·病例報(bào)告·

播散性隱球菌病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉建清1施洪1吳國(guó)蘭2陳雨燕2

(1.福州總醫(yī)院,福州 350025；2.福建省福州肺科醫(yī)院，福州 350008)

目的 報(bào)道1例播散性隱球菌病 (disseminated cryptococcosis)及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。方法 回顧性分析1例播散性隱球菌病例，檢索外文生物醫(yī)學(xué)期刊整合系統(tǒng)、CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等近20 a國(guó)內(nèi)外報(bào)道的病例，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)總結(jié)播散性隱球菌病的臨床特點(diǎn)。結(jié)果 患者女，16歲，因“咳嗽、發(fā)熱10余天”入院，既往有“特發(fā)性血小板減少性紫癜”并長(zhǎng)期口服激素治療。經(jīng)腰椎穿刺術(shù)及血培養(yǎng)等確診為播散性隱球菌病，抗真菌治療后癥狀好轉(zhuǎn)。數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索148例播散性隱球菌病，免疫功能正常宿主59例，男95例，女53例，年齡2～77歲，兒童47例，死亡41例。結(jié)論 播散性隱球菌病病死亡率高，應(yīng)爭(zhēng)取早期診斷和治療，提高治愈率，減少致殘率。

新生隱球菌；播散性隱球菌病；免疫功能低下

播散性隱球菌病 (disseminated cryptococcosis)是由新生隱球菌經(jīng)血行播散導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、腦等多器官感染的深部真菌病。播散性隱球菌病起病隱匿，病程較長(zhǎng)，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，早期不易發(fā)現(xiàn)，誤診率高，治療困難，預(yù)后較差，死亡率高。本文報(bào)道1例播散性隱球菌病患者的臨床資料，并回顧分析近年來(lái)國(guó)內(nèi)外報(bào)道的播散性隱球菌病病例，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，以期更好地認(rèn)識(shí)此病，及早診斷和治療。

1 臨床資料

患者女性，16歲，學(xué)生，以“咳嗽、發(fā)熱10余天”為主訴于2012年10月19日入院。既往5 a前因“卵黃囊瘤”行子宮、雙附件切除術(shù)，術(shù)后化療4個(gè)療程。4個(gè)月前于外院診斷為“特發(fā)性血小板減少性紫癜”，長(zhǎng)期口服激素治療。家中未飼養(yǎng)鴿子等家禽。入院查體：體溫37.1℃，脈搏96次/min，呼吸21次/min，血壓118/85 mmHg。神志清楚，滿月臉，全身皮膚見多發(fā)暗紅色瘀斑，腹壁及下肢見紫紋，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。頸軟，雙肺呼吸音稍弱，雙肺未聞及干濕性啰音。心腹體檢未見異常。病理反射未引出，腦膜刺激征陰性。入院診斷為：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)性質(zhì)待查：結(jié)核？轉(zhuǎn)移瘤？感染性病變？入院后反復(fù)低熱，體溫波動(dòng)于37.5℃，查血常規(guī)：白細(xì)胞13.67×109/L，中性粒細(xì)胞89.9%；血結(jié)核抗體陽(yáng)性，痰涂片檢真菌陽(yáng)性，血沉、全程C反應(yīng)蛋白及腫瘤血清學(xué)指標(biāo)均正常，PPD (-)，真菌 (1-3)-β-D葡聚糖、TORCH及自身免疫抗體全套均正常，痰檢抗酸桿菌、痰結(jié)核DNA、痰液基找瘤細(xì)胞均陰性。

入院后行氣管鏡檢查，鏡下雙側(cè)支氣管未見明顯異常，查灌洗液TB-DNA陽(yáng)性 (1.89×103拷貝/mL)，灌洗液未檢出抗酸桿菌、真菌、瘤細(xì)胞。氣管鏡術(shù)后第2天起出現(xiàn)高熱，體溫達(dá)39℃左右，午后為主，復(fù)查胸部CT示：雙肺彌漫性病變，多數(shù)病灶內(nèi)可見透亮影，較舊片明顯增大增多 (見圖1)；顱腦增強(qiáng)CT未見明顯實(shí)質(zhì)性異常，同日行腰穿術(shù)，測(cè)定顱內(nèi)壓為160 mmH2O，腦脊液無(wú)色，清，白細(xì)胞32×106/L，潘氏球蛋白定性陰性，葡萄糖3.11 mmol/L，蛋白458.3 mg/L，氯化物115.39 mmol/L，抗酸染色陰性，墨汁染色見大量隱球菌 (見圖2)；腦脊液細(xì)胞學(xué)：以淋巴細(xì)胞為主的混合性細(xì)胞學(xué)反應(yīng) (中性粒細(xì)胞比例明顯增高)，腦脊液離心涂片檢出較多隱球菌，并發(fā)現(xiàn)2%處于分裂狀態(tài)。腦脊液培養(yǎng)隱球菌陽(yáng)性，另多次全血培養(yǎng)及骨穿骨髓液培養(yǎng)均見新生隱球菌生長(zhǎng)，尿、糞培養(yǎng)未見致病菌生長(zhǎng)。

診斷為播散性隱球菌病，予氟康唑、兩性霉素B脂質(zhì)體靜滴及氟胞嘧啶口服等抗真菌治療后癥狀好轉(zhuǎn)，體溫降至正常。聯(lián)合抗真菌治療6周余后復(fù)查胸部CT見病灶較前吸收，部分空洞較前縮小，復(fù)查腰穿，腦脊液1.2 mL離心涂片檢出隱球菌3個(gè)/片，腦脊液及血培養(yǎng)多次均未見致病菌生長(zhǎng)，期間出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，先后停用氟胞嘧啶、兩性霉素B脂質(zhì)體，予氟康唑序貫治療約半年后連續(xù)復(fù)查腰穿3次，腦脊液離心涂片未檢出隱球菌，復(fù)查胸部CT見病灶較前明顯吸收，空洞基本閉合。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

檢索國(guó)內(nèi)外近20 a外文生物醫(yī)學(xué)期刊整合系統(tǒng)、CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)及維普醫(yī)藥信息資源系統(tǒng)關(guān)于播散性隱球菌病的個(gè)案報(bào)道，檢索英文檢索詞為“cryptococcus，disseminated cryptococcosis”，中文檢索詞為“隱球菌，播散性隱球菌病，全身性隱球菌病”，設(shè)定檢索時(shí)間為1996年12月1日～2016年12月1日，共搜索到74篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中報(bào)道了148例播散性隱球菌病，免疫功能正常宿主59例，獲得性免疫缺陷綜合征 (AIDS)46例，腎病綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)各2例，臟器移植術(shù)后9例 (其中心臟移植術(shù)后4例，肝臟移植術(shù)后4例，腎移植術(shù)后1例)，糖尿病5例，肺結(jié)核4例，還有合并紅皮病、原發(fā)性血小板減少性紫癜、特發(fā)性CD4+T淋巴細(xì)胞減少、多發(fā)性骨髓瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、白血病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等基礎(chǔ)疾病。其中男95例，女53例，年齡2～77歲，兒童患者47例，死亡41例，國(guó)外文獻(xiàn)中報(bào)道的28例均為成人。

圖1 2012.10.29胸部CT，雙肺病灶增多增大，多數(shù)病灶內(nèi)見透亮影 圖2 腦脊液離心涂片墨汁染色，鏡檢見有帶有寬厚莢膜的較圓的菌體，初步判定為新生隱球菌

Fig.1 Increased lung lesions and translucent shadows seen in most lesions was shown in 2012.10.29 CT chest Fig.2 Cerebrospinal fluid ink smear staining show the roundfungal cells with thick capsule,preliminary identified asCryptococcusneoformans

3 討 論

新生隱球菌屬酵母樣菌，廣泛分布于自然界中，尤其是鴿糞更易污染，鴿糞中帶菌陽(yáng)性率可達(dá)70%[1]。新生隱球菌可經(jīng)呼吸道或破損的皮膚、黏膜侵入人體。當(dāng)機(jī)體免疫功能障礙時(shí)，新生隱球菌可表達(dá)硅酸和莢膜多聚糖，合成黑素以及分泌甘露醇、磷脂酶和超氧化物歧化酶等逃逸機(jī)體的防御反應(yīng)[2]，引起局部感染或播散性隱球菌病。隱球菌屬于條件致病菌，但在沒(méi)有基礎(chǔ)疾病的正常人群也可能發(fā)生播散型感染。臨床多見隱球菌侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起隱球菌性腦膜炎 (可達(dá)80%),其次為皮膚和肺，也可發(fā)生在淋巴結(jié)、骨及其他臟器，單獨(dú)侵犯肺僅占20%[3]，而全身性隱球菌感染較少 (10%)。

播散性隱球菌病因侵犯臟器廣泛，多有多系統(tǒng)癥狀，臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、與胸片不相符的咳嗽、咳白痰、胸痛等呼吸系統(tǒng)癥狀或體征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)精神癥狀同時(shí)顱內(nèi)壓升高明顯，肝脾淋巴結(jié)腫大及肝功能損害。約有10%～20%可出現(xiàn)皮膚損害[4]，表現(xiàn)形式多樣化，如丘疹、痤瘡樣皮疹、結(jié)節(jié)、水皰、膿皰、壞死、潰瘍、竇道形成、傳染性軟疣樣皮損等。侵犯骨骼尤其是椎骨時(shí)表現(xiàn)為患部腫痛,關(guān)節(jié)活動(dòng)受限,X線表現(xiàn)為局限性溶骨性病變,干骺端多見。本病還可引起胰腺和胃腸道的病變。

近年來(lái)由于抗生素、免疫抑制劑、激素的廣泛應(yīng)用，致使條件致病菌的感染機(jī)會(huì)增多。本病例患者有“卵黃囊瘤”“血小板減少性紫癜”基礎(chǔ)疾病并長(zhǎng)期服用激素，機(jī)體免疫功能低下，臨床癥狀無(wú)特異性，經(jīng)血培養(yǎng)、腰椎穿刺術(shù)、骨髓穿刺術(shù)等檢出新生隱球菌，考慮該病例新生隱球菌系經(jīng)血傳播感染全身多器官。結(jié)合患者肺部、腦部、血液、骨髓均有累及,從臨床與病原學(xué)檢出支持播散性隱球菌病的診斷。本病的確診需病原學(xué)檢查,其中墨汁染色最簡(jiǎn)便可靠。

該病例相比國(guó)內(nèi)外報(bào)道的免疫功能低下人群發(fā)生隱球菌病的特點(diǎn)，有其特殊性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染大多有頭痛、精神狀態(tài)改變和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[5]，該患者雖免疫功能低下，全身多器官受累，肺、血、腦、骨髓均被感染，且菌量大，但臨床癥狀輕，主要表現(xiàn)為午后發(fā)熱，咳嗽不重，無(wú)頭痛、嘔吐等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及腦膜刺激征。該病例提示：(1)不明原因發(fā)熱者，特別是患免疫功能低下的各種疾病及長(zhǎng)期使用廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素，排除其他疾病時(shí)，要考慮真菌感染可能。(2)痰液、腦脊液等體液在早期檢查時(shí)可能為陰性，容易造成漏診，故考慮本病時(shí)應(yīng)做真菌培養(yǎng)、抗原檢測(cè)、墨汁染色等各種體液聯(lián)合檢查，反復(fù)多次以提高檢出率；血培養(yǎng)無(wú)陽(yáng)性結(jié)果時(shí)應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)血培養(yǎng)時(shí)間。(3)對(duì)于不明原因發(fā)熱，腰穿不失為一項(xiàng)重要的檢查手段。

臨床上全身播散性隱球菌病少見，故早期極易誤診誤治，誤診率達(dá)90%，死亡率和嚴(yán)重病殘率分別高達(dá)25%～60%和20%以上[6]。特別對(duì)合并HIV陽(yáng)性、患血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、器官移植術(shù)后等高危因素者，需警惕此病可能。臨床醫(yī)生應(yīng)提高該病的認(rèn)識(shí)，爭(zhēng)取早期診斷和治療，提高治愈率，減少致殘率。

[1] 吳紹熙,郭寧如,劉維達(dá),等.新生隱球菌的生態(tài)學(xué)、流行病學(xué)、分子生物學(xué)及臨床研究[J].真菌學(xué)報(bào),1996,15(2):114-120.

[2] 郭秀軍,廖萬(wàn)清.新生隱球菌的致病機(jī)制和宿主的防御反應(yīng)研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2003,9(6):346-348.

[3] 易祥華，張容軒，高文，等.臨床酷似肺癌的肺隱球菌病12例臨床病理分析[J].診斷病理學(xué)雜志，2001，8(6)：33.

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[5] Papps PG，Perfect JR，Cloud GA，et al.Cryptococcosis in human immunodeficiency virus-negative patients in the era of effective azole therapy[J].Clin Infect Dis,2001,33(5):690-698.

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[本文編輯] 施 慧

A case of disseminated cryptococcosis and literature review

LIU Jian-qing1，SHI Hong1，WU Guo-lan2,CHEN Yu-yan2

(1.FuzhouGeneralHospital,Fuzhou350025;2.FuzhouPulmonaryHospitalofFujian,Fuzhou350008)

Objective To report a case of disseminated cryptococcosis and review of the related literature.Methods Retrospective analysis of a case of disseminated cryptococcosis,case retrieval of Foreign Medical Journal CHKD journal full-text database integration system and nearly 20 years as reported at home and abroad,combined with literature review summarized clinical characteristics of disseminated cryptococcosis.Results A 16-year-old female presented with a over 10-day history of a cough and fever.She was originally diagnosed with idiopathic thrombocytopenic purpura and had been treated with oral corticosteroids for a long time.Disseminated cryptococcosis was diagnosed by lumbar puncture and blood culture.A total of 149 cases of disseminated cryptococcosis were collected from the database,including male 95 cases and female 53cases,aged from 2 to 77 years old,with a total of 47 children,with a mortality of 41 cases.And there were 59 patients with normal immune function.Conclusion The mortality rate of disseminated cryptococcosis is high,so we should strive for early diagnosis and treatment,improve the cure rate and reduce the disability rate.

Cryptococcusneoformans;disseminated cryptococcosis;immunocompromise

225-227]

劉建清，女 (漢族)，本科，主治醫(yī)師.E-mail:ljq12211661@163.com

施洪,E-mail:270537514@qq.com

R 519.4

A

1673-3827(2017)12-0225-03

2017-01-02