以壞死性肉芽腫為表現(xiàn)的肺隱球菌病28例臨床影像分析

張麗妍 張冬蕾 譚曉明 謝惠康

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院南院呼吸科,上海 201112；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院南院胸外科,上海 201112；3.同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院病理科,上海 200433)

·論著·

以壞死性肉芽腫為表現(xiàn)的肺隱球菌病28例臨床影像分析

張麗妍1張冬蕾2譚曉明1謝惠康3

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院南院呼吸科,上海 201112；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院南院胸外科,上海 201112；3.同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院病理科,上海 200433)

目的 分析以壞死性肉芽腫為病理表現(xiàn)的肺隱球菌病 (pulmonary cryptococcosis,PC)的臨床、病理及影像學(xué)特點，提高對該病的認識，減少誤診。方法 回顧分析28例該類病例臨床、病理及影像學(xué)資料。結(jié)果 28例PC患者中，男女各14例，年齡27～68歲。僅1例以咳嗽為首發(fā)癥狀，余無癥狀。5例既往有慢性疾病或腫瘤病史。所有病例均為結(jié)節(jié)團塊，4例含空洞。所有病例病理表現(xiàn)為壞死性肉芽腫，特殊染色可見新生隱球菌體。結(jié)論 病理表現(xiàn)為壞死性肉芽腫的PC患者其臨床、影像及病理表現(xiàn)具有其特殊性，大部分免疫功能正常，較少出現(xiàn)臨床癥狀。影像學(xué)表現(xiàn)均為團塊影或結(jié)節(jié)影，病理組織學(xué)表現(xiàn)與結(jié)核難以鑒別，極易發(fā)生誤診，需要加做特殊染色進一步幫助診斷。

壞死性肉芽腫；隱球菌??；肺

肺隱球菌病 (pulmonary cryptococcosis,PC)是主要通過吸入空氣中的隱球菌孢子而感染的肺部真菌病[1]。該病缺乏特征性的臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，故臨床上較易誤診為肺癌、肺結(jié)核或其他肺部腫瘤，確診有賴于病理組織學(xué)活檢[2]。由于近年來胸腔鏡活檢標本的增加，越來越多的PC得以確診。對于具有典型組織學(xué)表現(xiàn)的PC診斷較為容易，但對于一些組織學(xué)表現(xiàn)非特異的病變則較易發(fā)生漏診和誤診，本文報道28例病理學(xué)表現(xiàn)為壞死性肉芽腫的PC，臨床上這部分病例較易被誤診為結(jié)核，而其臨床、影像及病理學(xué)表現(xiàn)與一般的PC均存在一定的差異，希望通過對于這部分資料的總結(jié)與分析以提高診斷水平，防止誤診和漏診的發(fā)生。

1 材料與方法

收集2001年12月～2016年7月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院及同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院病理表現(xiàn)為壞死肉芽腫，經(jīng)特殊染色確診為PC的病例28例，其中16例行肺葉切除，12例行楔形切除或段切。對上述病例的臨床資料，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病史、癥狀及影像學(xué)資料進行記錄并分析討論。

病理學(xué)檢查：所有活檢組織病理均經(jīng)4%中性甲醛固定、石蠟包埋，常規(guī)4 μm切片，并行HE染色、PAS、六胺銀、網(wǎng)狀染色及抗酸染色，光鏡觀察。

2 結(jié) 果

臨床表現(xiàn) 28例PC患者中，男性14例，女性14例，年齡27～68歲，中位年齡51歲，40歲以上病例24例。僅1例具有臨床癥狀，首發(fā)癥狀為咳嗽，余27例均未出現(xiàn)臨床癥狀，為體檢發(fā)現(xiàn)。28例病例中僅5例具有慢性疾病或腫瘤疾病史，分別為糖尿病1例，高血壓1例，鼻咽癌術(shù)后1例，縱隔B3型胸腺瘤1例及肺結(jié)核1例，另有一例為全器官反位。本組所有患者均無類固醇激素及免疫抑制劑服藥史，HIV-Ab檢測均為陰性。所有患者均未出現(xiàn)中樞神經(jīng)感染癥狀，術(shù)后接受抗真菌治療，治愈且無復(fù)發(fā)。

影像學(xué)表現(xiàn) 28例病例行肺CT檢查均發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)異常陰影。影像學(xué)檢查按部位發(fā)現(xiàn)病變位于右側(cè)略多于左側(cè)，28例病例中孤立型病灶24例，右側(cè)13例 (肺上葉8例、肺中葉1例、肺下葉4例)，左側(cè)11例 (肺上葉5例、肺下葉6例)；單葉多發(fā)者2例 (右上葉1例，右下葉1例)，雙側(cè)病變2例 (均累及左下葉與右下葉)。按形態(tài)分型：所有28例病例均為團塊影或結(jié)節(jié)影，其中孤立型病灶24例，多發(fā)性病灶4例共33個病灶，病灶多位于外帶肺野，病灶直徑最小者0.5 cm，最大者5.5 cm，<2 cm者26個，>2 cm者7個，邊緣光整19個，邊緣不光整14個 (其中10個可見毛刺)(見圖1)；所有病例中6個病灶內(nèi)出現(xiàn)點狀鈣化、4個病灶內(nèi)可見空洞，空洞直徑1.2～5.3 cm，壁厚2～6 mm，邊緣模糊 (見圖2)。術(shù)前CT診斷的28例中惡性腫瘤可能17例。

病理學(xué)檢查 28例手術(shù)切除標本中24例切面為實性病灶，4例為壞死空洞或囊性變，病灶大小不一，最大直徑0.5～5.5 cm，形態(tài)不規(guī)則，邊界欠清，無包膜，呈灰黃或灰白色，肉眼觀察與肺癌標本難以鑒別。所有病例均行術(shù)中快速冰凍切片檢查，22例可見肉芽腫表現(xiàn)并伴有壞死，6例以壞死為主，伴有少量肉芽腫性病變，所有病例均排除惡性腫瘤可能，但較難與結(jié)核性病變相鑒別。28例患者石蠟切片中均表現(xiàn)為壞死性肉芽腫，肉芽腫性病變與壞死成分比例不等。部分病例伴有多核巨細胞浸潤，且多核巨細胞包漿內(nèi)隱約可見圓形空泡狀隱球菌菌體。HE染色下菌體不易辨別 (見圖3～4)，采用PAS (見圖5)和Grocott六胺銀染色(見圖6)可以很好的幫助顯示菌體。通過特殊染色可以發(fā)現(xiàn)，隱球菌除分布于多核巨細胞胞漿內(nèi)，還大量分布于肉芽腫及壞死組織中。同時所有病例抗酸染色結(jié)果均為陰性，未找到伴有結(jié)核分枝桿菌感染的依據(jù)。

圖1 全器官反位，左下葉結(jié)節(jié)影，見分葉、毛刺、胸膜凹陷征 圖2 右上葉見厚壁空洞 圖3 壞死性肉芽腫，HE染色下未見明顯隱球菌孢子 (HE×40) 圖4 壞死性肉芽腫伴有多核巨細胞浸潤 (箭頭)，多核巨細胞內(nèi)隱約可見圓形空泡狀菌體 (HE×100) 圖5 壞死組織中可見胞壁被染成紅色的隱球菌孢子 (PAS×400) 圖6 壞死組織中可見胞壁被染成黑色的隱球菌孢子 (六胺銀×400)

Fig.1 CT showed:whole organ trans,nodular shadow with lobulation,spiculation and pleural indentation on the inferior lobe of left lung Fig.2 Thick wall cavity on the superior lobe of right lung Fig.3 Histopathologic examination showed:necrotizing granuloma and no Cryptococcus spores (HE×40) Fig.4 Histopathologic examination showed:necrotizing granuloma accompanied by multimucleate giant cell infiltration (HE×100) Fig.5 Cryptococcus spore cell walls were dyed red (PAS×400) Fig.6 Cryptococcus spore cell walls were dyed black (GMS×400)

3 討 論

PC的主要致病菌為新生隱球菌，該菌在1894年被Sanfelice首次發(fā)現(xiàn)，呈圓形或卵圓形，直徑一般為5～12 μm，菌體被寬厚的莢膜所包裹，依靠出芽生殖，廣泛分布于自然界的土壤及鴿糞中。該病易感人群主要包括AIDS患者、器官移植患者、長期服用皮質(zhì)類固醇、惡性腫瘤患者、糖尿病患者、其他慢性肺部疾病患者。主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，單獨侵犯肺者僅20%左右[3-4]。有文獻報道免疫功能正?；颊咭部梢愿腥綶5-6]，值得注意的是本組病例中大部分患者平素體健，僅5例有基礎(chǔ)疾病，分別為糖尿病1例，高血壓1例，鼻咽癌1例，B3型胸腺瘤1例及肺結(jié)核1例，所有患者HIV-Ab均為陰性。

PC發(fā)病無明顯地區(qū)、種族差異，男性發(fā)病率略高，兒童較少發(fā)病。PC患者常以呼吸道癥狀為首發(fā)，常見癥狀有咳嗽、咳痰、咯血、氣促、胸痛等，亦可出現(xiàn)盜汗、納差、惡心、嘔吐、體重下降等全身癥狀、但在臨床上，這些癥狀無特異性，易與肺癌、結(jié)核等疾病混淆，常需通過手術(shù)活檢進行診斷，部分病例可合并隱球菌性腦膜炎[7-8]。文獻報道，近1/3免疫功能健全的肺隱球菌病患者可無癥狀[9]，而本組病例 (27/28)幾乎都為體檢發(fā)現(xiàn)，僅1例以輕微咳嗽起病，所有病例均不合并隱球菌性腦膜炎。

影像學(xué)表現(xiàn)：該病影像學(xué)表現(xiàn)具有多樣性，大部分以結(jié)節(jié)性病變?yōu)橹?，直?.5～10.0 cm不等，可有分葉毛刺表現(xiàn)，40%病灶周邊或鄰近肺野可出現(xiàn)毛玻璃樣模糊影，術(shù)前容易誤診為肺腺癌。同時部分病例還可出現(xiàn)浸潤實變、彌漫性粟粒影及結(jié)節(jié)、斑塊、團塊、大葉實變多樣化病灶共存的影像學(xué)表現(xiàn)。少部分病例可出現(xiàn)空洞鈣化等表現(xiàn)。根據(jù)其不同的影像學(xué)表現(xiàn)，有作者將PC分為5類：(1)孤立塊影或結(jié)節(jié)影；(2)多發(fā)塊影或結(jié)節(jié)影；(3)單發(fā)或多發(fā)斑片影；(4)斑片影與結(jié)節(jié)影混合病灶；(5)彌漫性粟粒影[8,10-12]。與其他報道中PC的影像學(xué)表現(xiàn)相比，本組28例病例CT表現(xiàn)均為塊影或結(jié)節(jié)影，其中孤立性24例，未出現(xiàn)斑片影及彌漫性粟粒影表現(xiàn)，遠高于國內(nèi)其他研究中71.8%的比例[13]，病灶直徑最小0.5 cm，最大5.5 cm。28例中有17例酷似肺癌，在術(shù)前考慮為惡性。此外有4例病灶內(nèi)可見空洞，其中2例具有惡性腫瘤病史，文獻報道空洞多見于免疫缺陷合并感染隱球菌患者[8]，空洞的出現(xiàn)可能與其免疫狀態(tài)有關(guān)。

病理學(xué)表現(xiàn)：早期PC的病理學(xué)表現(xiàn)為膠樣病變，大量的新生隱球菌漂浮于黏液莢膜物質(zhì)中，后期根據(jù)患者的免疫狀態(tài)，免疫狀態(tài)正常者可進一步形成由組織細胞、多核巨細胞及上皮樣細胞組成的肉芽腫性病變。免疫功能低下的患者，即使在病變的后期也較難形成肉芽腫性炎病變，病變?nèi)砸阅z樣病變?yōu)橹?。在不同病理學(xué)表現(xiàn)的隱球菌病病例中均可發(fā)現(xiàn)隱球菌菌體，但由于隱球菌在HE染色中無色或稍呈紅色不易被識別，當(dāng)形態(tài)學(xué)表現(xiàn)不典型時則較易發(fā)生漏診[14]。通過加染特殊染色后隱球菌較易被識別，如Grocott六胺銀染色易于顯示菌體，阿爾辛蘭、PAS、黏液卡紅和墨汁染色則易于顯示菌體莢膜。本組28例患者均未表現(xiàn)出隱球菌典型的病理表現(xiàn)，而是以壞死性肉芽腫為主要病理形態(tài)表現(xiàn)，壞死性肉芽腫一般多見于結(jié)核分枝桿菌及非結(jié)核分枝桿菌感染形成的肉芽腫。包括隱球菌在內(nèi)的真菌感染，雖然也可形成壞死性肉芽腫，但相對較為罕見，在診斷時容易誤診為結(jié)核性肉芽腫。除上述兩家醫(yī)院提供的28例病理病例外，我們在外院會診病例中也發(fā)現(xiàn)了9例這樣的病例，這些病例均被誤診為結(jié)核。所以當(dāng)遇到病理表現(xiàn)為壞死性肉芽腫的病例時，除加做抗酸染色外需要常規(guī)加做PAS、六胺銀、黏液卡紅等可以顯示真菌菌體的特殊染色幫助進一步鑒別診斷，防止誤診和漏診的發(fā)生。

PC的治療：包括內(nèi)科和外科治療。內(nèi)科治療根據(jù)2010年美國感染學(xué)會發(fā)布的隱球菌病處理臨床實踐指南，對于肺部隱球菌病且免疫正常的患者，需要進行腰椎穿刺除外無癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。對于無癥狀僅肺部結(jié)節(jié)或滲出的患者，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，血清隱球菌抗原效價陰性或很低，可以不進行腰椎穿刺除。對于輕中癥患者PC患者，無彌漫性肺部浸潤，無嚴重的免疫抑制狀態(tài)，無病原菌播散者可采用氟康唑[400 mg (6 mg/kg)每日口服]治療6～12個月，沒有氟康唑，或氟康唑禁忌，可用伊曲康唑 (200 mg，每日2次，口服)，伏立康唑 (200 mg，每日2次，口服)，或泊沙康唑 (400 mg，每日2次，口服)治療。對于合并有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和重癥肺炎的患者，則需按照中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療。對于抗真菌治療無效且影像學(xué)持續(xù)異常的患者，可選擇外科手術(shù)，該手段具有徹底根治、療程短、療效好等特點[15]。近年來大部分的肺隱球菌手術(shù)均采用了胸腔鏡的方法，因其創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快，在治療上更具優(yōu)勢[16]，同時術(shù)后輔以藥物治療可減少全身播散。本組病例術(shù)后均經(jīng)抗真菌治療，未見復(fù)發(fā)。

PC患者的臨床、影像及病理學(xué)表現(xiàn)均與患者的免疫狀況息息相關(guān)，與其他一般的PC相比，病理表現(xiàn)為壞死性肉芽腫的PC患者多為體檢發(fā)現(xiàn)，一般無臨床癥狀，或僅出現(xiàn)情況呼吸道癥狀；大部分患者免疫狀況良好，未發(fā)現(xiàn)有合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的病例；影像學(xué)表現(xiàn)以孤立型的結(jié)節(jié)團塊影為主，少數(shù)病例為多發(fā)結(jié)節(jié)影，未見彌漫性及混合型表現(xiàn)病例，在影像學(xué)上難以與肺癌相鑒別，需通過手術(shù)活檢幫助診斷；病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)與結(jié)核難以鑒別，可加做PAS、六胺銀、黏液卡紅等特殊染色幫助鑒別診斷。綜上所述，病理表現(xiàn)為壞死性肉芽腫的PC在臨床影像、影像及病理表現(xiàn)上均與一般的肺隱球菌有所不同，有其明顯的特殊性，以上臨床、影像、病例的特征是否是由于患者免疫功能較強，從而對隱球菌產(chǎn)生免疫反應(yīng)過表達，有待于進一步的研究,在臨床與病理診斷上我們需要對該類PC引起必要的重視，防止漏診和誤診的發(fā)生。

[1] Aberg JA,Mundy LM,Powderly WG.Pulmonary cryptococcosis in patients without HIV infection[J].Chest,1999,115(3):734-740.

[2] 易祥華,張容軒,高文,等.臨床酷似肺癌的肺隱球菌病12例臨床病理分析[J].診斷病理學(xué)雜志,2001,8(6):330-333.

[3] Dismukes WE.Management of cryptococcosis[J].Clin Infect Dis,1993,17(Suppl 2):S507-512.

[4] Barchiesi F,Cogliati M,Esposto MC,et al.Comparative analysis of pathogenicity ofCryptococcusneoformans,serotypes A,D and AD in murine cryptococcosis[J].J Infect,2005,51(1):10-16.

[5] Yang CJ,Hwang JJ,Wang TH,et al.Clinical and radiographic presentations of pulmonary cryptococcosis in immunocompetent patients[J].Scand J Infect Dis,2009,38(9):788-793.

[6] Doyle P,Galbraith J,Hoang L,et al.Epidemiology ofCryptococcusgatti,British Columbia,Canada,1999-2007[J].Emerg Infect Dis,2010,16(2):251-257.

[7] 賴國祥,張玉華,林慶安,等.國內(nèi)22年肺隱球菌病回顧性分析[J].中國實用內(nèi)科雜志,2005,25(2):176-178.

[8] 盧韶華,侯英勇,譚云山,等.原發(fā)性肺隱球菌病52例臨床及影像學(xué)表現(xiàn)和病理特征[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,32 (6):430-433.

[9] Kishi K,Homma S,Kurosaki A,et al.Clinical features and high-resolution CT findings of pulmonary cryptococcosis in non-AIDS patients[J].Respir Med,2006,100(5):807-812.

[10] Zinck SE,Leung AN,Frost M,et al.Pulmonary cryptococcosis:CT and pathologic findings[J].J Comput Assist Tomogr,2002,26(3):330-334.

[11] 崔允峰,劉慶偉,修建軍,等.原發(fā)性肺隱球菌病臨床CT表現(xiàn)[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志,2002,12(1):16-18.

[12] 邵江,史景云,尤正千,等.肺隱球菌病的CT表現(xiàn)[J].中華放射學(xué)雜志,2004,38(8):831-833.

[13] 王葆青,張含之,范碧君,等.中國大陸地區(qū)肺隱球菌病臨床表現(xiàn)的Meta分析[J].中國臨床醫(yī)學(xué),2013,20(3):351-354.

[14] Torda A,Kumar RK,Jones PD.The pathology of human and murine pulmonary infection withCryptococcusneoformansvar.gattii[J].Pathology,2001,33(4):475-478.

[15] 周穎杰,李光輝.隱球菌病處理臨床實踐指南:2010年美國感染病學(xué)會更新[J].中國感染與化療雜志,2010,10(3):161-166.

[16] 劉明,姜格寧.肺隱球菌病的外科治療[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29(5):307-309.

[本文編輯] 施 慧

Pulmonary cryptococcosis presenting as necrotizing granuloma：a clinicopathologic analysis of 28 cases

ZHANG Li-yan1,ZHANG Dong-lei2,TAN Xiao-ming1,XIE Hui-kang3

(1.DepartmentofRespiratoryMedicine,SouthCampus,RenjiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai201112;2.DepartmentofThoracicSurgery,SouthCampus,RenjiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai201112;3.DepartmentofPathology,TongjiUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200433)

Objective To improve the understanding of pulmonary cryptococcosis (PC) presenting as necrotizing granuloma and to avoid the misdiagnosis through the analysis on clinical,pathological and radiological characteristics.Methods A retrospective review of the clinicopathologic and radiological records of 28 cases of PC presenting as necrotizing granuloma comfirmed by special stains.Results There were 14 males and 14 females,aging from 27 to 68 years (median,51 years).Twenty-seven cases were asymptomaic while only one had cough.The previous history was chronic disease or cancer in 5 cases.CT scan of all cases showed node mass and four of them had a cavity.All cases were observed as necrotizing granuloma microscopically.Cryptococcusneoformanswere seen by grocott hexamine silver and PAS staining.Conclusions The majority of PC patients presenting as necrotizing granuloma had normal immune system.Imaging findings were generally mass or cavity.Naked eye specimens were similar to the cancer.It was hard to distinguish necrotizing granuloma from tuberculosis granuloma unless by special staining.

necrotizing granuloma;cryptococcosis;pulmonary

212-215]

張麗妍，女 (漢族)，碩士，住院醫(yī)師.E-mail:leeyan_516@163.com

謝惠康,E-mail:xiehuikang@hotmail.com

R 519.4

A

1673-3827(2017)12-0212-04

2017-01-12