射波刀治療原發(fā)性肝癌肺轉(zhuǎn)移10例臨床分析

李 歡，孫 靜，王 卉，張 弢，孫穎哲，范毓?jié)?，何衛(wèi)平，段學(xué)章

射波刀治療原發(fā)性肝癌肺轉(zhuǎn)移10例臨床分析

李 歡，孫 靜，王 卉，張 弢，孫穎哲，范毓?jié)桑涡l(wèi)平，段學(xué)章

目的 回顧性分析射波刀（cyberknife, CK）治療原發(fā)性肝癌肺轉(zhuǎn)移瘤的臨床結(jié)果，評估CK治療原發(fā)性肝癌肺轉(zhuǎn)移瘤的安全性和有效性。方法 CK治療原發(fā)性肝癌肺轉(zhuǎn)移患者10例（共22個病灶）。其中，金標(biāo)追蹤9個病灶，肺追蹤6個病灶，脊柱追蹤7個病灶。結(jié)果 3個月、6個月、1年局部控制率分別為100%、100%、93%。1年、2年總生存率分別為60%、40%。根據(jù)腫瘤放射治療協(xié)作組分類，無Ⅲ級及以上毒性。結(jié)論 CK治療原發(fā)性肝癌肺轉(zhuǎn)移瘤相對安全有效，可獲得較好的腫瘤局部控制率，但遠期效果還須進一步觀察及隨訪。

原發(fā)性肝癌；肺轉(zhuǎn)移瘤；射波刀；立體定向放射治療；局部控制率

我國是原發(fā)性肝癌的高發(fā)地區(qū)（約占全球發(fā)病率的50%），病死率高（每年約11萬患者死于肝癌），患者一旦被發(fā)現(xiàn)時腫瘤多處于晚期。原發(fā)性肝癌易發(fā)生肝內(nèi)及肝外轉(zhuǎn)移，肺是肝癌患者最常見的肝外轉(zhuǎn)移器官[1]。肝癌肺轉(zhuǎn)移率高達41.6%～43.6%以上[2]。有研究發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移患者生存期約8.8個月[3]。肝癌肺轉(zhuǎn)移，目前多采用全身化療、局部切除及介入治療。有研究表明病灶完全切除率低，生存率下降，完全切除病灶患者術(shù)后5年生存率為36%，但部分切除病灶患者生存率僅為13%[4]。目前抑制腫瘤血管生成的分子靶向藥物（索拉非尼）被認(rèn)為是治療中晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)用藥。針對歐洲人群SHARP和針對亞洲人群的Oriental大樣本研究表明索拉非尼能夠延長中晚期肝癌患者的生存期，但治療費用高，且存在腹瀉及皮疹等嚴(yán)重并發(fā)癥，部分患者難以耐受，普及性差[5]。

目前隨著放療技術(shù)的發(fā)展，尤其立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）作為用于治療肺腫瘤的新技術(shù)，有效可行且耐受性良好，與手術(shù)切除相比，在腫瘤局部控制（local control, LC）率方面具有優(yōu)越性[6-7]。

1 對象與方法

1.1 對象 2011年4月—2014年4月就診于解放軍第三〇二醫(yī)院腫瘤放射治療中心的原發(fā)性肝癌肺轉(zhuǎn)移患者共10例，年齡24～57歲，平均為45.0歲，其中男7例，女3例。納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性肝癌診斷明確，且肝臟原發(fā)病灶控制，另有CT或PET-CT影像學(xué)依據(jù)提示肝癌肺轉(zhuǎn)移。治療前相關(guān)化驗、檢查資料完善，包括胸部和腹部增強CT、MRI等，血常規(guī)、生化等常規(guī)化驗指標(biāo)以及腫瘤標(biāo)志物。所有患者均經(jīng)我中心放療及臨床醫(yī)師評估，明確符合治療指征，排除治療禁忌?；颊呱尜|(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)：卡氏評分＞80，且所有患者或家屬簽署射波刀（cyberknife, CK）治療的知情同意書。

1.2 儀器 G4 cyberknife（美國Accuracy），是一種新型的SBRT設(shè)備，將計算機技術(shù)、機器人技術(shù)、實時影像引導(dǎo)技術(shù)、同步呼吸追蹤技術(shù)結(jié)合在一起，兼顧放射治療及放射外科2種功能。CK的追蹤技術(shù)，體現(xiàn)在其通過金標(biāo)追蹤，肺追蹤，脊柱追蹤等多種方式追蹤腫瘤。金標(biāo)追蹤，在腫瘤周圍或腫瘤內(nèi)植入1～4個金屬標(biāo)記物，通過追蹤金標(biāo)位置來確定腫瘤位置；肺追蹤，通過肺部腫瘤的輪廓范圍代替植入的金標(biāo)，把腫瘤當(dāng)作標(biāo)記物進行跟蹤；脊柱追蹤，主要用于脊柱周圍的，相對靜止不動的脊柱的追蹤。

1.3 CT定位及治療前準(zhǔn)備 采用真空墊固定，制作放療體位固定裝置。選用64排CT掃描采圖。CT掃描圖像輸送到治療計劃系統(tǒng)，由醫(yī)師和物理師共同勾畫靶區(qū)和危及器官。結(jié)合CT、MRI或PET-CT等影像學(xué)資料，勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume, GTV）。一般對于腫瘤直徑＜5 cm，GTV外擴1.5～2.0 cm；腫瘤直徑5～10 cm，GTV外擴0.5～1.5 cm；腫瘤直徑＞10 cm，GTV外擴0.1～0.5 cm。放療期間應(yīng)盡可能避開周圍重要器官（如肝組織、食管等），使得其受量不超過耐受劑量。

1.4 觀察指標(biāo)和療效評價 主要觀察指標(biāo)為近期療效、不良反應(yīng)、LC。近期療效評價：放療起始至放療后1個月住院或門診復(fù)查，行影像學(xué)檢查后評估療效。療效評價標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解（complete remission, CR），影像學(xué)檢查提示腫瘤消失。②部分緩解（partial remission, PR），影像學(xué)檢查提示腫瘤縮小＞30%。③病灶穩(wěn)定（stable disease, SD），腫瘤縮?。?0%或增大＜20%。④病灶進展（progression disease, PD），腫瘤增大20%。LC率=存活患者中CR+PR+SD的病灶數(shù)/病灶總數(shù)×100%。急性肺損傷按腫瘤治療協(xié)作組的急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)評定。

1.5 隨訪 以開始治療時間為隨訪起點，每3個月隨訪1次，直至死亡或者最后一次隨訪為時間終點。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，用Kaplan-Meier法作生存曲線。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 10例患者中肺部轉(zhuǎn)移瘤22個，GTV平均為34.9 cm3，每個腫瘤平均治療劑量35 Gy（30～50 Gy）。6個月內(nèi)無PD，無死亡病例。1年內(nèi)死亡4例（包括7個病灶），6例存活者中1個PD。因此3個月、6個月、1年LC率分別為100%、100%、93%。1年、2年總生存率分別為60%、40%?；颊呋举Y料見表1，生存曲線見圖1。

2.2 不良反應(yīng) CK治療后2例患者出現(xiàn)乏力，Ⅰ級急性肺損傷1例，Ⅱ級1例，無Ⅲ級以上毒性。

表1 患者病灶及治療劑量Table 1 Lesion and therapeutic dose for the patients

圖1 10例患者生存曲線Figure 1 Survival curve of 10 patients

2.3 CK治療前后CT表現(xiàn) 以患者A為例CK治療前后CT表現(xiàn)見圖2。放療前右肺病灶CT圖像如圖2標(biāo)注，放療后3個月CT圖像顯示腫瘤基本消失，6個月后圖像較3個月前無明顯差異。

2.4 隨訪情況 隨訪過程中4例死于肺內(nèi)廣泛進展和肝轉(zhuǎn)移，1例死于肝衰竭，1例死因不詳，4例存活。

3 討 論

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，病死率在消化道腫瘤中居第3位。近年來發(fā)病率呈上升趨勢，但起病隱匿，發(fā)病時疾病多處于中晚期階段，最易合并肺轉(zhuǎn)移，因此治療肝癌病灶同時兼顧治療肺轉(zhuǎn)移瘤顯得尤為重要。目前多采用手術(shù)切除、介入及靶向藥物（索拉非尼）等多種治療方案，但部分患者療效欠佳，耐受性差，目前越來越多的研究將治療焦點轉(zhuǎn)移至放射治療。

隨著放療技術(shù)快速發(fā)展，SBRT在臨床中快速應(yīng)用。其中CK作為當(dāng)前全球較為先進的SBRT設(shè)備，采用實時圖像引導(dǎo)系統(tǒng)以及呼吸追蹤系統(tǒng)，其劑量大、精度高，以及對照射周圍的正常組織或器官影響小等優(yōu)點，在多處腫瘤治療中取得了顯著效果。Whyte等[8]在2003年首次將CK用于治療肺部腫瘤以及肺部轉(zhuǎn)移瘤，結(jié)果證實可行，安全有效。Wang等[9]報道95例患者共134個病灶，應(yīng)用CK治療肺轉(zhuǎn)移瘤，1年LC率為97.6%，2年LC率為90.6%，3年LC率為87.0%。亦有研究發(fā)現(xiàn)SBRT治療肺轉(zhuǎn)移瘤的2年LC率高達67.0%～96.0%[10]。本文通過小樣本回顧性分析，一定程度上體現(xiàn)了CK治療肺部轉(zhuǎn)移瘤的優(yōu)勢，但樣本量較少，須擴大樣本量繼續(xù)臨床觀察及總結(jié)。CK治療肺轉(zhuǎn)移瘤體現(xiàn)了較高的LC率，考慮除了與CK本身高精度及大劑量射線的特性有關(guān)外，有研究發(fā)現(xiàn)LC率還與病灶大小、體積和高生物學(xué)劑量有關(guān)。Osti等[11]通過研究103例肺轉(zhuǎn)移病灶發(fā)現(xiàn)，＜10 cm3的病灶較＞10 cm3的病灶LC率高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.024）。

圖2 患者A CK治療前后的肺部CT圖像Figure 2 Lung CT images before and after CK treatment of patient A

放射性肺炎是肺部腫瘤放療中較常見及嚴(yán)重并發(fā)癥，與放療劑量、體積相關(guān)。減少照射體積可明顯降低放射性肺炎的發(fā)生率。CK因單次劑量高，相對于常規(guī)照射次數(shù)大為縮小，研究顯示其對放射性肺損傷有防護及延緩的作用[12]。本研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ級急性肺損傷1例，Ⅱ級1例，無III級以上毒性，放射性肺損傷發(fā)生率較低，安全性較高。有較大樣本的研究（共134個病灶）發(fā)現(xiàn)僅3.2%患者發(fā)生III級放射性肺損傷（肺炎），亦說明了CK的相對安全性[9]。

4 小 結(jié)

近年來，CK在原發(fā)性肝癌及多種惡性腫瘤治療中取得了一定療效，我中心相關(guān)研究亦顯示CK治療肝癌病灶，尤其在腫瘤LC率方面的優(yōu)勢[13]，但國內(nèi)在肝癌肺轉(zhuǎn)移瘤行CK治療的臨床研究或報道相對較少。本文通過10例病例回顧性分析，借助LC率指標(biāo)探討CK治療肝癌肺轉(zhuǎn)移瘤的近期療效，結(jié)果提示CK治療肝癌肺轉(zhuǎn)移病灶療效尚可，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，安全性相對較高。但本文患者例數(shù)少，另外患者總生存率偏低，缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，因此須不斷累積臨床數(shù)據(jù)以進一步研究。

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（2016-05-18 收稿 2016-08-21 修回）

（本文編輯 胡 玫）

Clinical analysis of cyberknife treatment for 10 primary hepatic carcinoma with pulmonary metastasis patients

LI Huan, SUN Jing, WANG Hui, Zhang Tao, SUN Ying-zhe, FAN Yu-ze, HE Wei-ping, DUAN Xue-zhang*
Tumor Radiotherapy Center, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China

Objectives To respectively analyze the clinical outcome of cyberknife treatment for primary hepatic carcinoma with pulmonary metastasis and to assess its safety and efficacy. Methods Ten patients of primary hepatic carcinoma with pulmonary metastasis, involving 22 lesions were treated with cyberknife. Among them, 9 lesions were tracked with gold fiducial, 6 were lung tracking and 7 were spine tracking. Results The 3-month, 6-month, 1-year local control rates were 100%, 100% and 93%, respectively. The 1-year, 2-year survival rate were 60% and 40%. According to the classification of Radiation Therapy Oncology Group, no case appeared Grade III toxicity. Conclusions Cyberknife treatment of primary hepatic carcinoma with pulmonary metastasis is relatively safe and effective, and can achieve a good tumor local control rate, but the long-term effect needs further observation and follow-up.

primary hepatic carcinoma; pulmonary metastasis; cyberknife; stereotactic radiotherapy; local control rate

R454.12；R734.2；R735.7

A

1007-8134(2017)04-0220-03

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.04.009

首都特色基金（Z151100004015002）

100039 北京，解放軍第三○二醫(yī)院腫瘤放射治療中心（李歡、孫靜、王卉、張弢、孫穎哲、范毓?jié)?、何衛(wèi)平、段學(xué)章）

段學(xué)章，E-mail： duanxuezhang2006@163.com

*Corresponding author, E-mail： duanxuezhang2006@163.com