不同時間點啟動他汀類藥物對缺血性卒中患者影響的對比研究

范俊德 ，田 超 ，韓雪娟

·療效比較研究·

不同時間點啟動他汀類藥物對缺血性卒中患者影響的對比研究

范俊德1，田 超1，韓雪娟2

目的比較不同時間點啟動他汀類藥物對缺血性卒中患者的影響。方法選取2015年1月—2016年10月保定市徐水區(qū)人民醫(yī)院收治的缺血性腦卒中患者74例，根據(jù)他汀類藥物使用時間分為A組20例，B組23例和C組31例。3組患者入院后均給予常規(guī)治療，A組患者未使用他汀類藥物治療，B、C組患者分別于發(fā)病后0～24 h、發(fā)病24 h后給予阿托伐他汀治療；3組患者均連續(xù)治療4周。比較3組患者臨床療效，治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分和日常生活活動能力量表(ADL)評分，治療前及治療后7 d、3個月、6個月血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平、腦脊液載脂蛋白A(ApoE)水平及血管狹窄率，觀察3組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。結果3組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3組患者治療前后NIHSS評分和ADL評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。時間與方法在血清TNF-α水平、腦脊液ApoE水平及血管狹窄率上存在交互作用(P<0.05)；時間在血清TNF-α水平、腦脊液ApoE水平及血管狹窄率上主效應顯著(P<0.05)；方法在血清TNF-α水平、腦脊液ApoE水平及血管狹窄率上主效應顯著(P<0.05)。治療后7 d、3個月、6個月，A、B組患者血清TNF-α水平和血管狹窄率低于C組，腦脊液ApoE水平高于C組(P<0.05)；B組患者血清TNF-α水平和血管狹窄率低于A組，腦脊液ApoE水平高于A組(P<0.05)。治療期間，3組患者均未出現(xiàn)肝功能損傷、惡心、嘔吐、肌肉疼痛等嚴重不良反應。結論不同時間點啟動他汀類藥物對缺血性卒中患者臨床療效及生存質量無明顯影響，但發(fā)病24 h內(nèi)啟動他汀類藥物可有效降低缺血性卒中患者血清TNF-α水平和血管狹窄率，升高腦脊液ApoE水平，且安全性較高。

缺血性卒中；他汀類藥物；藥物時間療法；療效比較研究

缺血性卒中是我國中老年人群的常見腦血管疾病[1]，其發(fā)病率、致殘率及病死率均較高，可嚴重威脅我國中老年人群的身體健康及生命安全。他汀類藥物作為高齡、高危人群心腦血管事件一級預防藥物及腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作人群的二級預防藥物[2]，其治療效果已得到臨床肯定，但國內(nèi)外有關啟動他汀類藥物的最佳時間點尚不明確。本研究旨在比較不同時間點啟動他汀類藥物對急性缺血性卒中患者血清腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)[3]、載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)[4]水平及預后的影響，旨在為尋找他汀類藥物治療缺血性腦卒中的最佳藥物啟動時間提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)性別不限。排除標準：(1)有卒中史者；(2)伴有神經(jīng)功能障礙者；(3)妊娠期或哺乳期婦女；(4)伴有嚴重肝、腎、心、肺等重要臟器疾病及腫瘤者；(5)同期參與其他研究者。

1.2 一般資料 選取2015年1月—2016年10月保定市徐水區(qū)人民醫(yī)院收治的缺血性卒中患者74例，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中的缺血性卒中診斷標準，且經(jīng)顱腦MRI或CT檢查確診。根據(jù)他汀類藥物使用時間將所有患者分為發(fā)病后未使用他汀類藥物者20例(A組)、發(fā)病后0～24 h使用他汀類藥物者23例(B組)及發(fā)病24 h后使用他汀類藥物者31例(C組)。3組患者性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 3組患者入院后均給予常規(guī)治療，包括基礎治療(吸氧、控制體溫、心電監(jiān)護、降壓、降糖及營養(yǎng)支持等)、降顱壓、抗血小板聚集、改善微循環(huán)及營養(yǎng)神經(jīng)等治療。B、C組患者在常規(guī)治療基礎上分別于發(fā)病后0～24 h、發(fā)病24 h后給予阿托伐他汀(商品名：立普妥，國藥準字J20120050，Pfizer Ireland pharmaceuticals公司生產(chǎn))治療，10～20 mg/次，1次/d，均連續(xù)治療4周。

表1 3組患者一般資料比較

注：a為F值

1.4 觀察指標 (1)比較3組患者臨床療效；(2)采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評估3組患者治療前后神經(jīng)功能缺損程度，總分42分，評分越高表明患者神經(jīng)功能損傷越重；(3)采用日常生活活動能力量表(ADL)評估3組患者治療前后日常生活活動能力，總分100分，評分越低表明患者生活活動能力越差；(4)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測3組患者治療前及治療后7 d、3個月、6個月血清TNF-α水平及腦脊液ApoE水平，TNF-α試劑盒由上海酶聯(lián)生物公司提供，ApoE試劑盒由上?？道缮锟萍加邢薰咎峁?，具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行；(5)采用西門子3.0T超導磁共振儀檢測3組患者治療前及治療后7 d、3個月、6個月腦血管狹窄率，腦血管狹窄程率=(1-a/c)×100%，其中a為狹窄處血管最小直徑、c為正常血管直徑；(6)觀察3組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.5 臨床療效判定標準 治愈：NIHSS評分下降≥90%；顯效：NIHSS評分下降45%～89%；有效：NIHSS評分下降18%～44%；無效：NIHSS評分下降<18%甚至增加。

2 結果

2.1 臨床療效 3組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學意義(H=0.527，P>0.05，見表2)。

表2 3組患者臨床療效比較〔n(%)〕

2.2 NIHSS評分和ADL評分 3組患者治療前后NIHSS評分和ADL評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表3)。

Table3ComparisonofNIHSSandADLscoreamongthethreegroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)NIHSS評分ADL評分治療前治療后治療前治療后A組2022.06±6.4111.16±2.5731.02±6.2868.92±9.01B組2320.28±6.1710.45±2.3630.83±6.2069.74±8.87C組3121.76±6.3512.03±3.0731.36±6.3167.49±8.45F值0.052.240.050.46P值0.950.110.950.63

注：NIHSS=美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，ADL=日常生活活動能力量表

2.3 血清TNF-α水平、腦脊液ApoE水平及血管狹窄率 時間與方法在血清TNF-α水平、腦脊液ApoE水平及血管狹窄率上存在交互作用(P<0.05)；時間在血清TNF-α水平、腦脊液ApoE水平及血管狹窄率上主效應顯著(P<0.05)；方法在血清TNF-α水平、腦脊液ApoE水平及血管狹窄率上主效應顯著(P<0.05)。治療后7 d、3個月、6個月，A、B組患者血清TNF-α水平和血管狹窄率低于C組，腦脊液ApoE水平高于C組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；B組患者血清TNF-α水平和血管狹窄率低于A組，腦脊液ApoE水平高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表4)。

2.4 不良反應 治療期間，3組患者均未出現(xiàn)肝功能損傷、惡心、嘔吐、肌肉疼痛等嚴重不良反應。

3 討論

目前，缺血性卒中是全球范圍內(nèi)致殘率、致死率較高的常見疾病之一。近年來，我國缺血性卒中發(fā)病率及病死率呈逐年上升趨勢，給患者家庭及社會帶來巨大壓力[6]，故積極尋求有效的預防和治療策略對降低缺血性卒中患者病死率、提高患者臨床療效具有重要的臨床意義。大量臨床研究證實，他汀類藥物可有效、安全地降低腦卒中的發(fā)生風險及復發(fā)風險，是臨床應用較廣泛的缺血性卒中一級及二級預防藥物[7]。臨床研究表明，缺血性卒中發(fā)病前使用他汀類藥物能有效改善患者預后，降低死亡風險[8]。但目前國內(nèi)外有關他汀類藥物最佳啟動時間的研究報道較少，而尋找他汀類藥物最佳啟動時間可為臨床爭取更多搶救時間，有利于提高患者臨床療效，降低患者致殘及致死率，從而改善患者預后，具有重要的臨床意義[9]。

Table4 Comparison of serum TNF-α level，cerebrospinal fluid ApoE level and vascular stenosis rate among the three groups before and after treatment

組別例數(shù)血清TNF-α(ng/L)治療前治療后7d治療后3個月治療后6個月A組2049.03±7.5640.28±6.1328.10±4.1516.27±2.32B組2348.94±7.4935.29±6.01a19.32±3.14a11.26±2.30aC組3149.05±7.6047.16±7.28ab35.41±5.10ab20.12±2.54abF值F組間=23.142,F時間=21.560,F交互=26.812P值P組間<0.001,P時間<0.001,P交互<0.001組別腦脊液ApoE(mg/L)治療前治療后7d治療后3個月治療后6個月A組4.89±0.765.10±0.715.86±0.647.01±1.05B組4.87±0.755.62±0.91a6.72±1.03a8.23±1.12aC組4.86±0.774.72±0.51ab5.40±0.57ab6.42±0.96abF值F組間=28.708,F時間=26.431,F交互=29.067P值P組間<0.001,P時間<0.001,P交互<0.001組別血管狹窄率(%)治療前治療后7d治療后3個月治療后6個月A組37.56±7.2130.02±6.7316.89±5.279.57±0.21B組37.49±7.3226.43±4.26a12.28±0.75a5.28±0.19aC組37.61±7.2634.35±7.01ab20.45±6.40ab10.49±0.57abF值F組間=15.655,F時間=17.450,F交互=22.374P值P組間<0.001,P時間<0.001,P交互<0.001

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，ApoE=載脂蛋白E；與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05

本研究旨在比較不同時間點啟動他汀類藥物對缺血性卒中患者的影響，結果顯示，3組患者臨床療效間無差異，3組患者治療前后NIHSS評分和ADL評分間無差異，提示不同時間點啟動他汀類藥物對缺血性卒中患者的臨床療效及日常生活活動能力無影響。TNF-α主要是由巨噬細胞和單核細胞合成分泌的一種與炎癥及感染密切相關的重要遞質[10]。正常人血液中TNF-α水平極低，缺血性卒中患者因缺血導致神經(jīng)元、巨噬細胞及膠質細胞激活，促進TNF-α分泌，故導致TNF-α水平升高。臨床研究顯示，TNF-α水平與腦缺血程度及神經(jīng)功能缺損程度密切相關，TNF-α水平升高可加重腦缺血[11]。ApoE是腦脊液中一種重要的載脂蛋白，主要由星形膠質細胞產(chǎn)生，其可參與神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復過程，具有一定神經(jīng)營養(yǎng)作用[12]。有研究表明，ApoE可與腦卒中發(fā)生過程中產(chǎn)生的β樣淀粉蛋白結合形成特異性復合物，進而抑制β樣淀粉蛋白對神經(jīng)元的毒害作用，其可作為判斷腦卒中患者預后的重要參考指標[13]。血管狹窄率是反映缺血性卒中患者疾病狀態(tài)的最直觀指標[14]。本研究結果顯示，治療后7 d、3個月、6個月，A、B組患者血清TNF-α水平和血管狹窄率低于A、C組，腦脊液ApoE水平高于A、C組；B組患者血清TNF-α水平和血管狹窄率低于A組，腦脊液ApoE水平高于C組，提示發(fā)病后使用他汀類藥物可有效降低缺血性卒中患者血清TNF-α水平和血管狹窄率，升高腦脊液ApoE水平，具有抑制炎性反應、保護神經(jīng)功能等作用，且發(fā)病0～24 h內(nèi)使用他汀類藥物效果更佳。本研究結果還顯示，治療期間，3組患者均未出現(xiàn)肝功能損傷、惡心、嘔吐、肌肉疼痛等嚴重不良反應，提示不同時間點啟動他汀類藥物治療缺血性卒中的安全性較高。

綜上所述，不同時間點啟動他汀類藥物對缺血性卒中患者臨床療效及生存質量無影響，但發(fā)病24 h內(nèi)啟動他汀類藥物可有效降低缺血性卒中患者血清TNF-α水平和血管狹窄率，增加腦脊液ApoE水平，且安全性較高。本研究為回顧性研究，且樣本量較小，所得結果結論仍需要后續(xù)研究進一步證實。

【延伸閱讀】

他汀類藥物治療可降低心血管疾病的發(fā)生風險，但不良反應較多，需注意以下幾個方面：(1)肝損傷：美國食品藥品管理局(FDA)進行的他汀類藥物與臨床嚴重肝細胞毒性的相關性危險評估研究結果顯示，他汀類藥物相關的嚴重肝損傷報告率≤2/100萬病人年，活動性肝病、失代償性肝硬化及急性肝衰竭、不明原因肝酶持續(xù)升高和任何原因導致的血清肝酶水平升高超過3倍參考值范圍上限者應禁用他汀類藥物；(2)肌損傷：他汀類藥物所致肌損傷主要臨床表現(xiàn)為肌痛或乏力，不伴有肌酸激酶(CK)增高，肌炎、肌痛或乏力等肌損傷常伴有CK增高，而橫紋肌溶解常表現(xiàn)為肌痛或乏力等，并伴有CK及血肌酐增高、尿色變深及肌紅蛋白尿，還可引發(fā)急性腎衰竭；(3)認知功能損傷：美國國家脂質協(xié)會(NLA)研究認為，他汀類藥物治療心血管疾病的獲益遠超認知功能損傷，若患者在他汀類藥物治療過程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，則應評估其是否由他汀類藥物所致，必要時可停藥觀察。

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(本文編輯：謝武英)

ComparativeStudyforImpactofStatinswithDifferentStartingTimeonIschemicStrokePatients

FANJun-de1，TIANChao1，HANXue-juan2

1.ThePeople′sHospitalofXushuiDistrict，Baoding，Baoding072550，China2.TheSeventhPeople′sHospitalofHebeiProvince，Dingzhou073000，China

ObjectiveTo compare the impact of statins with different starting time on ischemic stroke patients.MethodsFrom January 2015 to October 2016，a total of 74 patients with ischemic stroke were selected in the People′s Hospital of Xushui District，Baoding，and they were divided into A group(n=20)，B group(n=23)and C group(n=31)according to the starting time of statins.Patients of the three groups

conventional treatment after admission，thereinto patients of A group did not received statins after attack，patients of B group received statins within 24 hours after attack，while patients，while patients of C group received statins after 24 hours after attack；all of the three groups continuously treated for 4 weeks.Clinical effect，NIHSS score and ADL score before and after treatment，serum TNF-α level，cerebrospinal fluid ApoE level and vascular stenosis rate before treatment，after 7 days，3 months and 6 months of treatment were compared among the three groups，and incidence of adverse reactions was observed during the treatment.ResultsNo statistically significant differences of clinical effect was found among the three groups(P>0.05).No statistically significant differences of NIHSS score or ADL score was found among the three groups before or after treatment(P>0.05).There was interaction between time and method in serum TNF-α level，cerebrospinal fluid ApoE level and vascular stenosis rate(P<0.05)；main effects of time and method were significant in serum TNF-α level，cerebrospinal fluid ApoE level and vascular stenosis rate(P<0.05).After 7 days，3 months and 6 months of treatment，serum TNF-α level and vascular stenosis rate of A group and B group were statistically significantly lower than those of C group，while cerebrospinal fluid ApoE level of A group and B group was statistically significantly higher than that of C group，respectively(P<0.05)；serum TNF-α level and vascular stenosis rate of B group were statistically significantly lower than those of A group，while cerebrospinal fluid ApoE level of B group was statistically significantly higher than that of A group(P<0.05).No one of the three groups occurred liver function damage，nausea，emesis or muscular pain or other serious adverse reactions during the treatment.ConclusionStatins with different starting time will not obviously affect the clinical effect and quality of life in patients with ischemic stroke，but using statins within 24 hours after attack can effectively reduce the serum TNF-α level and vascular stenosis，improve the cerebrospinal fluid ApoE level，with relatively high safety.

Ischemic stroke；Statins；Drug chronotherapy；Comparative effectiveness research

保定市科學技術和知識產(chǎn)權局基金(15ZF076)

R 743.31

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.08.019

2017-05-12；

2017-08-16)

1.072550河北省保定市徐水區(qū)人民醫(yī)院

2.073000河北省定州市，河北省第七人民醫(yī)院

范俊德 ，田超 ，韓雪娟.不同時間點啟動他汀類藥物對缺血性卒中患者影響的對比研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(8)：82-85.[www.syxnf.net]

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