比索洛爾聯(lián)合羧甲司坦治療慢性阻塞性肺疾病的有效性及安全性

白 蕓，龍啟福

·藥物與臨床·

比索洛爾聯(lián)合羧甲司坦治療慢性阻塞性肺疾病的有效性及安全性

白 蕓，龍啟福

目的分析比索洛爾聯(lián)合羧甲司坦治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的有效性及安全性。方法選取2015年1月—2016年6月青海省人民醫(yī)院收治的COPD患者96例，按照治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組，每組48例。對(duì)照組患者給予羧甲司坦治療，觀察組患者給予比索洛爾聯(lián)合羧甲司坦治療；兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。比較兩組患者臨床療效，治療前后血清C反應(yīng)蛋白(CRP)和淀粉樣蛋白A(SAA)水平、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)〔包括動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)和動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)〕及肺功能指標(biāo)〔包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)和第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)〕，并觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果兩組患者臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前血清CRP和SAA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后血清CRP和SAA水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1/FVC比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論比索洛爾聯(lián)合羧甲司坦治療COPD安全有效，能有效抑制炎性反應(yīng)，改善患者氧合能力及肺功能。

肺疾病，慢性阻塞性；比索洛爾；羧甲司坦；治療結(jié)果

慢性阻塞性肺疾病(COPD)早期會(huì)影響患者呼吸功能，如不及時(shí)予以有效措施治療可導(dǎo)致呼吸衰竭、肺源性心臟病等，危及患者生命安全[1]。據(jù)調(diào)查顯示，全球范圍內(nèi)40歲以上人群COPD患病率為9%～10%，已引起醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注。目前，COPD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，臨床治療以緩解并改善患者呼吸功能為主，卻忽視了COPD患者高二氧化碳血癥及低氧血癥所致的血流動(dòng)力學(xué)改變[2]。臨床研究顯示，COPD患者呼吸功能長(zhǎng)期受影響可引起心功能損傷，如心肌耗氧量降低等[3]。比索洛爾為β1-受體阻滯劑，具有高選擇性，其對(duì)β2-受體具有較低的親和力，能有效降低心肌耗氧量、抑制炎性反應(yīng)，進(jìn)而改善患者病情。羧甲司坦是治療COPD的常用藥物。本研究旨在分析比索洛爾聯(lián)合羧甲司坦治療COPD的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)COPD緩解期，即肺部感染得到有效控制；(2)近期未接受過抗生素及抗炎治療；(3)無呼吸困難進(jìn)行性加重現(xiàn)象；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤者；(2)合并嚴(yán)重肝、腎等重要臟器功能不全者；(3)過敏體質(zhì)者；(4)合并精神分裂癥或溝通障礙者；(5)妊娠期或哺乳期婦女；(6)有肺部手術(shù)史者；(7)合并消化道出血、氣胸者；(8)合并乙型肝炎、獲得性免疫缺陷綜合征或嚴(yán)重感染等傳染性疾病者。

1.2 研究對(duì)象 選取2015年1月—2016年6月青海省人民醫(yī)院收治的COPD患者96例，均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[4]中的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照治療方式不同將96例患者分為對(duì)照組和觀察組，每組48例。對(duì)照組中男26例，女22例；年齡56～78歲，平均年齡(62.5±3.5)歲；病程2～8年，平均病程(5.3±0.5)年。觀察組中男28例，女20例；年齡55～79歲，平均年齡(62.6±3.4)歲；病程2～7年，平均病程(5.3±0.5)年。兩組患者年齡(t=0.135)、性別(χ2=0.170)及病程(t=0.000)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過青海省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 對(duì)照組患者予以羧甲司坦(廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H44024103)治療，0.25 g/次，3次/d，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3.2 觀察組 觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予比索洛爾(默克雪蘭諾有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100677)治療，初始劑量1.25 mg，1次/d，如患者連續(xù)治療7 d未出現(xiàn)不良反應(yīng)則增加劑量至2.50 mg，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中的COPD臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：呼吸困難、喘息、咳嗽等臨床癥狀全部消失，痰鳴音、肺部啰音等體征消失；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)；無效：臨床癥狀及體征無明顯變化，甚至出現(xiàn)加重。(2)分別于治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血4 ml，4 000 r/min離心10 min，離心半徑8.95 cm，留取血清，放置于-20 ℃冰箱中保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清淀粉蛋白A(SAA)水平，儀器為美國(guó)bio-radimark酶標(biāo)儀；采用日立7150全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，試紙盒均由上海西唐生物有限公司提供。(3)采用PL2000PLUS血?dú)馍治鰞x(南昌普朗醫(yī)用設(shè)備有限公司生產(chǎn))檢測(cè)兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)，包括動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)和動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)；(4)采用Master Screen肺功能儀(德國(guó)耶格公司生產(chǎn))檢測(cè)兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)，包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)。(5)觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組患者臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=1.991，P<0.05，見表1)。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

2.2 血清CRP和SAA水平 兩組患者治療前血清CRP和SAA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后血清CRP和SAA水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

Table2ComparisonofserumlevelsofCRPandSAAbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)CRPSAA治療前治療6個(gè)月后治療前治療6個(gè)月后對(duì)照組488.52±0.448.24±0.5752.53±5.7048.75±8.47觀察組488.51±0.467.41±0.4552.52±5.7136.26±6.93t值1.11747.4181.21056.149P值0.270<0.0010.232<0.001

注：CRP=C反應(yīng)蛋白，SAA=淀粉樣蛋白A

2.3 動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo) 兩組患者治療前PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1/FVC比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表3 兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)和肺功能指標(biāo)比較±s)

注：PaO2=動(dòng)脈血氧分壓，PaCO2=動(dòng)脈血二氧化碳分壓，F(xiàn)EV1=第1秒用力呼氣容積，F(xiàn)EV1/FVC=第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值；1 mm Hg=0.133 kPa

2.4 不良反應(yīng) 對(duì)照組患者治療期間發(fā)生惡性嘔吐3例、咳嗽4例、頭痛5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.0%(12/48)；觀察組患者治療期間發(fā)生惡性嘔吐1例、咳嗽2例、頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.3%(4/48)。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.800，P=0.028)。

3 討論

COPD為臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其主要臨床特征為持續(xù)氣流受限，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生命健康，是導(dǎo)致患者生活自理能力喪失的主要原因之一[6]。既往臨床治療COPD常以擴(kuò)張支氣管、緩解急性癥狀及控制氣道高反應(yīng)為主，但隨著病情進(jìn)展及用藥時(shí)間延長(zhǎng)，患者會(huì)出現(xiàn)藥物耐受現(xiàn)象，故難以達(dá)到理想的治療效果[7]。COPD患者常存在高二氧化碳血癥和低氧血癥，二氧化碳濃度過高可刺激機(jī)體化學(xué)感受器，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮、心率增快、心肌耗氧量增加，進(jìn)而加重氣促、胸悶等。二氧化碳濃度過高是導(dǎo)致COPD患者心功能儲(chǔ)備能力降低及運(yùn)動(dòng)功能受限的主要原因之一，易導(dǎo)致患者心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高[8]。

比索洛爾為β1-受體阻滯劑，可導(dǎo)致交感腎上腺素活性及心肌收縮力降低、心率減慢，進(jìn)而降低心肌耗氧量、提高運(yùn)動(dòng)耐量[9]；此外，比索洛爾對(duì)血管平滑肌、支氣管和調(diào)節(jié)代謝的β2受體的親和力較低，且無內(nèi)在擬交感活性，故常規(guī)劑量比索洛爾對(duì)COPD患者呼吸功能不會(huì)產(chǎn)生明顯影響[10]。病理生理學(xué)研究顯示，COPD患者長(zhǎng)期伴有低氧血癥會(huì)使其肺上皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而形成肺動(dòng)脈高壓、氣道重塑；二氧化碳濃度升高會(huì)擴(kuò)張外周血管，導(dǎo)致重要器官缺氧缺血及代謝紊亂加重，進(jìn)而影響患者預(yù)后[11-12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者PaO2、FEV1、FEV1/FVC高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，提示比索洛爾和羧甲司坦能有效改善COPD患者氧合能力及肺功能。

炎癥驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展是COPD發(fā)病機(jī)制的核心內(nèi)容，其中炎性遞質(zhì)發(fā)揮著重要作用[13]。CRP屬于炎性標(biāo)志物之一，其敏感性較高，為重要的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。CRP的主要作用如下：(1)作用于單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞受體可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞壞死、增殖，并使吞噬細(xì)胞的吞噬功能增強(qiáng)；(2)使補(bǔ)體激活、消耗，釋放大量炎性遞質(zhì)，改善吞噬細(xì)胞及黏附反應(yīng)，使靶細(xì)胞溶解；(3)可抑制血小板釋放和聚集[14]。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)急性感染或組織損傷時(shí)，血清CRP水平會(huì)明顯升高，隨著組織損傷緩解，CRP水平會(huì)恢復(fù)正常。SAA為急性期反應(yīng)物，是組織淀粉樣A蛋白的前體，其合成受腫瘤壞死因子α、白介素1、白介素6及糖皮質(zhì)激素調(diào)控。當(dāng)機(jī)體受到炎性因素刺激時(shí)，SAA可在短期內(nèi)達(dá)到峰值，因其t1/2僅有50 min左右，故控制炎癥后SAA可快速恢復(fù)正常。臨床研究顯示，SAA既是炎性標(biāo)志物，又是炎性信號(hào)觸發(fā)劑，在機(jī)體炎性反應(yīng)發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清CRP和SAA水平低于對(duì)照組，提示比索洛爾聯(lián)合羧甲司坦能有效抑制COPD患者炎性反應(yīng)；觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，提示比索洛爾聯(lián)合羧甲司坦治療COPD安全有效。

綜上所述，比索洛爾聯(lián)合羧甲司坦治療COPD安全有效，能有效抑制炎性反應(yīng)，改善患者氧合能力及肺功能。但本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，未來仍需大樣本量、前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)比索洛爾聯(lián)合羧甲司坦治療COPD的有效性及安全性。

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(本文編輯：謝武英)

EffectivenessandSafetyofBisoprololCombinedwithCarbocisteineonChronicObstructivePulmonaryDisease

BAIYun，LONGQi-fu

DepartmentofPharmacy，thePeople′sHospitalofQinghaiProvince，Xining810007，China

ObjectiveTo analyze the effectiveness and safety of bisoprolol combined with carbocisteine on chronic obstructive pulmonary disease(COPD).MethodsA total of 96 patients with COPD were selected in the People′s Hospital of Qinghai Province from January 2015 to June 2016，and they were divided into control group and observation group according to therapeutic methods，each of 48 cases.Patients of control group

carbocisteine，while patients of observation group received bisoprolol combined with carbocisteine；both groups continuously treated for 6 months.Clinical effect，serum levels of CRP and SAA，arterial blood-gas analysis results(including PaO2and PaCO2)and index of pulmonary function(including FEV1and FEV1/FVC)before and after treatment were compared between the two groups，and incidence of adverse reactions was observed during the treatment.ResultsThere was statistically significant differences of clinical effect between the two groups(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of CRP or SAA was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while there were statistically significant differences of serum levels of CRP and SAA between the two groups after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of PaO2，PaCO2，F(xiàn)EV1or FEV1/FVC was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while there were statistically significant differences of PaO2，PaCO2，F(xiàn)EV1and FEV1/FVC between the two groups after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups during the treatment(P<0.05).ConclusionBisoprolol combined with carbocisteine is effective and safe in treating COPD，can effectively inhibit the inflammatory reaction，improve the systemic oxygenation function and pulmonary function.

Pulmonary disease,chronic obstructive；Bisoprolol；Carbocisteine；Treatment outcome

R 563.9

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.08.029

2017-05-21；

2017-08-14)

810007青海省西寧市，青海省人民醫(yī)院藥學(xué)部

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