曲妥珠單抗并紫杉醇新輔助化療在HER2陽(yáng)性晚期局部乳腺癌治療中的應(yīng)用研究

權(quán)利豐

自貢市第一人民醫(yī)院 腫瘤科(自貢 643000)

·論著·

曲妥珠單抗并紫杉醇新輔助化療在HER2陽(yáng)性晚期局部乳腺癌治療中的應(yīng)用研究

權(quán)利豐

自貢市第一人民醫(yī)院 腫瘤科(自貢 643000)

目的探討曲妥珠單抗并紫杉醇新輔助化療治療人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽(yáng)性晚期局部乳腺癌(HER2 positive late local breast cancer，HER2-PLLBC)的臨床療效。方法選取2012年1月至2013年12月自貢市第一人民醫(yī)院收治的HER2-PLLBC女性患者78例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組(n=39)和對(duì)照組(n=39)，對(duì)照組行曲妥珠單抗治療，試驗(yàn)組行曲妥珠單抗并多西紫杉醇治療。比較治療前后兩組血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原153(CA153)、C角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)水平；血清白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平；觀察兩組患者腫瘤復(fù)發(fā)情況及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果治療后，兩組患者血清CEA、CA153、CYFRA21-1及IL-6、IL-8、TNF-α水平均降低，試驗(yàn)組血清CEA、CA153、CYFRA21-1及IL-6、IL-8、TNF-α水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組的客觀有效率58.97%(23/39)、臨床獲益率84.62%(33/39)均大于對(duì)照組的客觀有效率30.77%(12/39)、臨床獲益率64.10%(25/39)；復(fù)發(fā)率10.26%(4/39)小于對(duì)照組的28.21%(11/39)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療期間，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論曲妥珠單抗并紫杉醇新輔助化療治療HER2-PLLBC療效顯著，復(fù)發(fā)率低，安全可靠。

曲妥珠單抗；紫杉醇；新輔助化療；HER2陽(yáng)性晚期局部乳腺癌；療效

近年來(lái)，隨著治療技術(shù)的不斷提高，乳腺癌(breast cancer，BC)患者的死亡率逐漸降低，但晚期BC患者生存時(shí)間仍遠(yuǎn)低于早期BC經(jīng)手術(shù)治療患者[1]。究其原因，主要是由于晚期BC患者確診時(shí)癌細(xì)胞已廣泛轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者已喪失最佳手術(shù)治療時(shí)期[2]。研究[3]表明，在所有晚期BC患者中，約20%～30%存在人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor2，HER2)基因過度表達(dá)。研究[4]證明，BC細(xì)胞的強(qiáng)侵襲性和不良預(yù)后與HER2基因過度表達(dá)密切相關(guān)，故需將HER2作為重要靶點(diǎn)對(duì)HER2陽(yáng)性晚期BC患者進(jìn)行治療。自貢市第一人民醫(yī)院于2012年1月至2013年12月將曲妥珠單抗并紫杉醇新輔助化療應(yīng)用于HER2陽(yáng)性晚期局部BC(HER2positive late local breast cancer，HER2-PLLBC)患者的臨床治療，效果較為滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料

選取2012年1月至2013年12月自貢市第一人民醫(yī)院收治的HER2-PLLBC女性患者78例，年齡33～71(52.33±5.49)歲；病理分型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌59例(75.64%)，浸潤(rùn)性小葉癌19例(24.36%)；TNM分期：Ⅲa期31例(39.74%)，Ⅲb期26例(33.33%)，Ⅳ期21例(26.92%)；部位：左側(cè)40例(51.28%)，右側(cè) 38例(48.72%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：免疫組化和(或)FISH檢測(cè)判定為HER2基因擴(kuò)增，經(jīng)組織病理學(xué)及影像學(xué)診斷為HER2-PLLBC患者；預(yù)期生存>90 d患者；肝腎功能正?；颊?；KPS評(píng)分>70分患者；左室射血分?jǐn)?shù)≥55%患者；知情同意患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他癌癥患者；有曲妥珠單抗治療史患者；早期BC患者；依從性差患者；骨髓功能不全或嚴(yán)重出血性疾病患者；化療不耐受患者。將上述78例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組(n=39)和對(duì)照組(n=39)，兩組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1 對(duì)照組 行曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗(生產(chǎn)企業(yè)：美國(guó)Genentech Inc.；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字：J00100122；規(guī)格:440 mg/20 mL/瓶)首次劑量8 mg/kg靜滴，時(shí)間<90 min，然后按照每3周6 mg/kg靜滴，時(shí)間<90 min。連續(xù)治療8～50周。

1.2.2 試驗(yàn)組 給予曲妥珠單抗并多西紫杉醇治療。多西紫杉醇(生產(chǎn)企業(yè)：法國(guó)Rhone-Poulenc Rorer S.A.；批準(zhǔn)文號(hào)：X20010340；規(guī)格：20 mg/0.5 mL/支)75 mg/m2靜滴，時(shí)間<60 min，每化療周期第1天。21 d為1周期，共治療4周期。曲妥珠單抗治療同對(duì)照組。

表1 兩組患者基線資料比較(n=39)

1.3觀察指標(biāo)

觀察治療前、治療完成后第3個(gè)月兩組血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原153(CA153)、C角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)水平，血清白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平；觀察隨訪期間腫瘤復(fù)發(fā)情況及不良反應(yīng)發(fā)生率。CEA、CA153、CYFRA21-1以化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，IL-6、IL-8、TNF-α以酶聯(lián)免疫法檢測(cè)，檢測(cè)嚴(yán)格按照各指標(biāo)相關(guān)試劑盒操作步驟操作。治療期間不良反應(yīng)依據(jù)CTCAE 3.0毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。兩組患者均隨訪2年。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)RECIST 1.0實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)制定。完全緩解(CR)：BC病灶基本或完全消失，血清腫瘤標(biāo)志物回歸至正常水平，且維持時(shí)間≥1月；部分緩解(PR)：BC病灶最長(zhǎng)徑之和降低≥30%，且病灶無(wú)擴(kuò)大或無(wú)新生病灶，血清腫瘤標(biāo)志物水平降低≥65%，且維持時(shí)間≥1月；穩(wěn)定(SD)：BC病灶最長(zhǎng)徑之和降低20%，血清腫瘤標(biāo)志物水平增加>40%或有新病灶生成?？陀^有效=CR+PR；臨床獲益=CR+PR+SD?？陀^有效率和臨床獲益率判定時(shí)間均為治療結(jié)束后第3至第4個(gè)月。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1治療前后兩組血清CEA、CA153、CYFRA21-1水平比較

治療前，兩組血清CEA、CA153、CYFRA21-1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清CEA、CA153、CYFRA21-1水平均降低，較治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，試驗(yàn)組血清CEA、CA153、CYFRA21-1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

2.2治療前后兩組血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比較

治療前，兩組血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均降低，較治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，試驗(yàn)組血清IL-6、IL-8、TNF-α水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

2.3兩組臨床療效比較

試驗(yàn)組客觀有效率(58.97%)、臨床獲益率(84.62%)均大于對(duì)照組客觀有效率(30.77%)、臨床獲益率(64.10%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨訪期間，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率(10.26%)小于對(duì)照組(28.21%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

2.4兩組治療期間不良反應(yīng)比較

治療期間，試驗(yàn)組各不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表5)。

表2 治療前后兩組血清CEA、CA153、CYFRA21-1水平比較

注：與治療后比較，aP<0.05

表3 兩組治療前后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比較

注：與治療后比較，aP<0.05

表4 兩組臨床療效比較[n(%),n=39]

表5 兩組治療期間不良反應(yīng)比較[n(%),n=39]

3 討論

HER2為原癌基因的一種，可發(fā)揮酪氨酸激酶受體功能。HER2基因擴(kuò)增可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)HER2蛋白，活化HER2受體，提高腫瘤細(xì)胞下游信號(hào)通道活動(dòng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移[5]。研究[6-7]證明，HER2基因表達(dá)程度越高，腫瘤的惡性程度越高，其治療后轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)率也越高。此外，HER2陽(yáng)性癌細(xì)胞增殖指數(shù)高，病灶負(fù)荷大，組織學(xué)分級(jí)相對(duì)較差，淋巴結(jié)極易轉(zhuǎn)移，故臨床治療常存在較大困難。研究[8]證明，單純內(nèi)分泌治療或化療難以為HER2-PLLBC提供確切穩(wěn)定的療效，且治療后極易發(fā)生轉(zhuǎn)移。曲妥珠單抗為IgG1型抗體，能夠和HER2受體相結(jié)合，抑制HER2受體正常作用的發(fā)揮[9]。研究[10-11]表明，曲妥珠單抗的抗原結(jié)合部位可與HER2受體胞外域相結(jié)合，抑制形成HER2異源與同源二聚體，影響下游信號(hào)通道及細(xì)胞生長(zhǎng)。曲妥珠單抗可經(jīng)其Fc段和抗原提呈細(xì)胞、NK細(xì)胞以及免疫效應(yīng)細(xì)胞的相關(guān)受體相結(jié)合，提高腫瘤相關(guān)特異性B淋巴細(xì)胞活性，促進(jìn)機(jī)體生成腫瘤相關(guān)抗體，從而有效殺滅腫瘤細(xì)胞。

臨床研究[12]證明，盡管曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性晚期腫瘤患者療效較為顯著，但部分HER2陽(yáng)性晚期腫瘤患者對(duì)曲妥珠單抗存在耐藥性。研究[13]證明，部分HER2陽(yáng)性BC患者無(wú)進(jìn)展生存期與HER2蛋白的表達(dá)相關(guān)，與接受曲妥珠單抗治療無(wú)明顯相關(guān)。由于曲妥珠單抗治療部分HER2-PLLBC患者有效，故臨床常以曲妥珠單抗并化療方案治療HER2-PLLBC，使曲妥珠單抗抑制HER2的作用得到有效發(fā)揮[14]。心臟毒性是曲妥珠單抗典型的毒副作用[15]，研究[16]發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗可抑制激活心肌細(xì)胞HER2蛋白的信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，但該機(jī)制具有可逆性，停止使用曲妥珠單抗即可恢復(fù)至正常狀態(tài)。此外，曲妥珠單抗導(dǎo)致的心臟毒性和臨床使用的劑量無(wú)關(guān)，經(jīng)對(duì)癥治療患者心臟毒性均可緩解。為避免發(fā)生嚴(yán)重的心臟毒性，治療期間要加強(qiáng)患者心功能檢測(cè)，給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶保護(hù)心功能，必要時(shí)給予對(duì)癥治療。

綜上所述，本研究?jī)山M患者經(jīng)治療后，血清腫瘤標(biāo)志物及炎性因子水平均明顯降低，且試驗(yàn)組血清腫瘤標(biāo)志物及炎性因子水平低于對(duì)照組，試驗(yàn)組客觀有效率、臨床獲益率均大于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率小于對(duì)照組，與上述研究較為一致。此外，試驗(yàn)組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，提示曲妥珠單抗并紫杉醇治療HER2-PLLBC較單純曲妥珠單抗更具優(yōu)勢(shì)。

[1]Gatta L B, Incardona P, Cadei M,etal. Simultaneous fluorescence immunophenotyping and Her-2/neu genotyping (FICTION) in breast carcinoma candidates to target therapy[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2012, 20(4): 413-420.

[2]李娜妮, 劉健, 吳凡, 等. 拉帕替尼聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽(yáng)性乳腺癌的臨床觀察[J]. 中華內(nèi)分泌外科雜志, 2016, 10(5): 369-373.

[3]劉世偉, 徐玲, 張虹, 等. HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療病理完全緩解預(yù)測(cè)因素分析[J]. 中華外科雜志, 2016, 54(2): 94-98.

[4]Curigliano G, Goldhirsch A. Dual HER2 inhibition and pathological complete response in early breast cancer: increasing success of treatment by improving patient selection[J]. Ann Oncol, 2017, 28(3): 441-443.

[5]Lipton A, Goodman L, Leitzel K,etal. HER3, p95HER2, and HER2 protein expression levels define multiple subtypes of HER2-positive metastatic breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat, 2013, 141(1): 43-53.

[6]李凡周, 孫剛, 董朝, 等. HER-2陽(yáng)性小乳腺癌的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)婦幼保健, 2016, 31(1): 219-221.

[7]黃志恒, 王先明. 曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇新輔助化療Her-2/neu高表達(dá)局部晚期乳腺癌的療效觀察[J]. 中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù), 2010, 17(5): 433-435.

[8]Aitelhaj M, Lkhoyaali S, Rais G,etal. First line chemotherapy plus trastuzumab in metastatic breast cancer HER2 positive-Observational institutional study[J]. Pan Afr Med J, 2016, 24: 324.

[9]Rugo H S, Barve A, Waller C F,etal. Effect of a Proposed Trastuzumab Biosimilar Compared With Trastuzumab on Overall Response Rate in Patients With ERBB2 (HER2)-Positive Metastatic Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2017, 317(1): 37-47.

[10] 徐金明, 黎可, 陳軒, 等. 曲妥珠單抗對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)后輔助治療的臨床觀察[J]. 重慶醫(yī)學(xué), 2013, 42(9): 1025-1026.

[11] 周春鶴, 李惠艷, 車德海, 等. 曲妥珠單抗輔助或新輔助治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床結(jié)果[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2016, 16(32): 6332-6335,6363.

[12] 劉丹, 劉彥君, 施明. 曲妥珠單抗的耐藥機(jī)制及其逆轉(zhuǎn)策略[J]. 中國(guó)腫瘤生物治療雜志, 2016, 23(4): 453-467.

[13] Santa-Maria C A, Nye L, Mutonga M B,etal. Management of Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: Where Are We and Where Do We Go From Here[J]. Oncology (Williston Park), 2016, 30(2): 148-155.

[14] 張丹丹, 程文, 劉瑩, 等. 超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)赫塞汀對(duì)乳腺癌患者心臟毒性[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2013, 21(8): 1862-1865.

[15] 朱方清, 杜鳳彩, 陳劍. 曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性乳腺癌治療中的心臟毒性及防治[J]. 癌癥進(jìn)展, 2016, 14(1): 40-42.

[16] 黃平, 劉雅娟, 陳占紅, 等. 曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌患者的心臟毒性研究[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2017, 33(9): 778-781.

TheAppliedResearchofTrastuzumabCombinedwithTaxolNeoadjuvantChemotherapyinTreatingHER2PositiveLocalLateBreastCancer

QuanLifeng.

DepartmentofOncology,ZigongFirstPeople′sHospital,Zigong643000,China

ObjectiveTo study the clinical efficacy of trastuzumab combined with taxol neoadjuvant chemotherapy in treating HER2positive locally late breast cancer (HER2-PLLBC).MethodsA total of78female patients with HER2-PLLBC treated in Zigong First People′s Hospital from January of2012to December of2013were selected and divided into the experiment group (n=39) and the control group (n=39) according to the random number table. The control group was treated with trastuzumab, while the experiment group was treated with trastuzumab combined with docetaxel. The two groups were compared between before and after treatment in the levels of serum carcino embryonic antigens (CEA), carbohydrate Antigen153(CA153), cytokeratin19fragmentantigen21-1(CYFRA21-1), interleukin-6(IL-6), IL-8(IL-8) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) respectively. The recurrence and adverse reaction of the two groups were also observed and recorded.ResultsThe levels of CEA, CA153, CYFRA21-1, IL-6, IL-8and TNF-α in both groups were reduced after treatment and those in the experiment group were significantly lower than those in the control group (P<0.05). The objective response rate and clinical benefit rate in the experiment group were58.97% and84.62% respectively and higher than those in the control group which were30.77% and64.10% respectively. The recurrence rate in the experiment group was10.26% and significantly lower than that in the control group which was28.21% (P<0.05). During the treatment period, the difference in the incidence of adverse reactions between the experiment group and control group was not statistically significant (P>0.05).ConclusionTrastuzumab combined with taxol neoadjuvant chemotherapy has significant curative effect with safety, reliability and low recurrence rate in treating HER2-PLLBC.

Trastuzumab; Paclitaxel; Neoadjuvant chemotherapy; HER2positive locally late breast cancer; Curative effect

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20170901.0924.010.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.04.026

R737.9

A