血清睪酮水平與2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性研究*

羅開宏,張 玫,趙 帆，夏天宇,張國福，伍援朝，黃 俊，黃亨建Δ

1.四川大學(xué)華西醫(yī)院 實驗醫(yī)學(xué)科(成都 610041)；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌科 骨密度室(成都 610041)

·論著·

血清睪酮水平與2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性研究*

羅開宏1,張 玫1,趙 帆1，夏天宇1,張國福1，伍援朝2，黃 俊1，黃亨建1Δ

1.四川大學(xué)華西醫(yī)院 實驗醫(yī)學(xué)科(成都 610041)；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌科 骨密度室(成都 610041)

目的探討血清睪酮水平與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)合并骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性。方法回顧性分析2015年9月至2016年5月于四川大學(xué)華西醫(yī)院住院的T2DM合并骨質(zhì)疏松癥患者53例(DO組)、單純性骨質(zhì)疏松癥患者60例(OP組)和骨量正常者42例(N組)，分析比較3組患者之間的骨密度、血清總睪酮(TT)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)和血清游離睪酮(FT)水平。結(jié)果與N組比較，DO組和OP組患者腰椎(L1-L4)、股骨頸部、W-三角和粗隆的骨密度均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；血清SHBG水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；血清總睪酮和游離睪酮水平無明顯改變，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與OP組比較，DO組患者骨密度、血清TT、SHBG和FT水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，性別與總睪酮(r=-21.339，P<0.001)和游離睪酮(r=-22.8,P<0.001)呈負相關(guān)。亞組分析發(fā)現(xiàn)，女性DO患者FT水平明顯高于女性O(shè)P患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但骨密度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。男性DO患者Ward-三角及粗隆骨密度明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；血清TT水平DO組高于OP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論血清睪酮水平與2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松的關(guān)系可能存在性別差異。對于男性可能是保護因素，對于女性則可能是危險因素。

2型糖尿??；骨質(zhì)疏松癥；骨密度；血清總睪酮；血清游離睪酮

2型糖尿病(type2diabetes mellitus,T2DM)是常見的代謝系統(tǒng)疾病，研究[1-3]表明，T2DM患者骨密度降低，但也有部分患者正?；蛟龈摺Ｄ壳?，T2DM對骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的具體機制尚不清楚。睪酮在骨代謝及維持正常骨密度中起著重要作用，其主要通過激活成骨細胞和破骨細胞上的雄激素與雌激素受體，發(fā)揮促進骨形成、抑制骨吸收的作用[4]。骨質(zhì)疏松癥患者的血清睪酮水平顯著低于骨量正常者，且骨密度與血清睪酮水平呈正相關(guān)[5]。在外周血液循環(huán)中睪酮大部分與性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)結(jié)合的睪酮以及白蛋白結(jié)合，游離部分僅占2%，而游離睪酮(FT)是真正發(fā)揮生物學(xué)活性的睪酮[6]。研究[7]報道，血清睪酮水平和胰島素抵抗密切相關(guān)，而T2DM患者常伴有外周胰島素抵抗。為比較單純性骨質(zhì)疏松癥患者和T2DM合并骨質(zhì)疏松患者骨密度值、血清睪酮水平及FT水平的變化，本研究回顧性分析于四川大學(xué)華西醫(yī)院住院治療T2DM合并骨質(zhì)疏松癥患者、單純性骨質(zhì)疏松癥患者和骨量正常者的骨密度值和血清睪酮水平，旨在探討睪酮對T2DM合并骨質(zhì)疏松癥的作用。

1 資料與方法

1.1臨床資料

選取2015年9月至2016年5月于四川大學(xué)華西醫(yī)院住院治療并行雙能X線骨密度檢查的患者。納入標準：1)年齡40～70歲；2)入院前(后)診斷為T2DM或血糖正常者；3)入院后診斷為骨質(zhì)疏松癥或骨量正常者；4)無慢性肝臟和/或腎臟疾病史者。排除標準：1)患有1型糖尿病或其他特殊類型的糖尿病或糖耐量異常者；2)患有甲狀腺或甲狀旁腺疾病、性腺功能減退癥、風濕性關(guān)節(jié)炎等可能引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥者；3)近期服用過性激素、糖皮質(zhì)激素、鈣片及VitD等藥物者；4)伴有嚴重糖尿病并發(fā)癥(如糖尿病足等)者；5)胃腸切除手術(shù)史者；6)近半個月內(nèi)服用過降血脂藥物者。本研究共納入符合上述標準患者155例，分為T2DM合并骨質(zhì)疏松癥(DO)組(n=53)、骨質(zhì)疏松癥(OP)組(n=60)和正常(N)組(n=42)。其中DO組男19例，女34例，平均(67.7±12.5)歲；OP組男20例，女40例，平均(63.9±9.9)歲；N組男14例， 女28例，平均(54.7±9.6)歲。DO組與OP組年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；3組性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(表1)。

1.2診斷標準

骨質(zhì)疏松診斷標準依據(jù)2004年WHO推薦：體質(zhì)指數(shù)(BMI)低于同性別峰值骨密度平均值2.5個標準差，即T值≤-2.5診斷為OP，-2.5

1.3測定方法

骨密度測量使用雙能X線骨密度檢測方法(骨密度儀，美國通用公司)，分別測定腰椎(L1-L4)及股骨頸部、W-三角和粗隆的骨密度及T值。血清總睪酮(TT)、SHBG和25-羥維生素D3(25-OH-VD3)檢測采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法(cobas 601，Roche)；血清鈣(Ca)、磷(P)測定采用比色法(cobas 8000，Roche)；FT水平通過血清TT和SHBG水平計算。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1患者一般資料及實驗室指標比較

與N組比較時，DO和OP組患者的年齡、BMI均明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與OP組比較時，DO組年齡和 BMI明顯高于OP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與N組比較時，DO組和OP組患者的腰椎(L1-L4)、股骨頸部、W-三角和粗隆的骨密度均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；血清SHBG降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；血清TT和FT水平無明顯改變。與OP組比較時，DO組患者腰椎(L1-L4)及股骨粗隆骨密度升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但兩組間血清TT、SHBG和FT水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

2.2血清TT、FT水平與患者一般資料的相關(guān)性分析

分別以TT和FT為因變量，患者性別、年齡、BMI、舒張壓、收縮壓為因變量，進行多重線性回歸分析，結(jié)果表明，性別、BMI與TT呈負相關(guān)，性別、年齡與FT呈負相關(guān)，其中性別對TT和FT的影響最大，標準品回歸系數(shù)分別為-21.339和-22.880(表2)。

2.3女性患者一般資料、骨密度值和血清睪酮水平比較

在女性患者中，與OP組比較時，DO組患者年齡較大，F(xiàn)T及TT水平升高，腰椎(L1-L4)骨密度升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

2.4男性患者一般資料、骨密度值和血清睪酮水平比較

在男性患者中，與OP組比較時，DO組的BMI明顯升高，TT和SHBG明顯降低，腰椎(L1-L4)、Ward-三角及粗隆骨密度明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

表1 3組患者一般資料比較[n(%)]

組別骨密度BMD(L1-L4)/(g/cm2)BMD(FL)/(g/cm2)BMD(Ward-三角)/(g/cm2)BMD(粗隆)/(g/cm2)SHBG/(nmol/L)25-OH-VD/(nmol/L)Ca/(mmol/L)P/(mmol/L)DO組(n=53)0.93±0.15#*0.73±0.130.51±0.15#0.57±0.14#*51.25(40.56)35.43(36.08)2.22±0.131.11±0.17OP組(n=60)0.82±0.12&0.69±0.80&0.48±0.09&0.52±0.09&68.76(48.81)39.76(26.64)2.24±0.161.14±0.22N組(n=42)1.12±0.780.98±0.780.80±0.080.76±0.0746.41(33.20)30.79(29.27)2.23±0.091.11±0.19F/269.689110.907118.81578.08293.1360.5440.1960.230P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0010.5820.8220.795

注：#DO組 vs.N組,P<0.05;&OP組vs.N組,P<0.05;*DO組 vs.OP組,P<0.05

表2 血清TT和FT與患者一般資料的多重線性回歸分析

表3 OP組、DO組中女性患者一般資料及生化指標比較

組別骨密度BMD(L1-L4)/(g/cm2)BMD(FL)/(g/cm2)BMD(Ward-三角)/(g/cm2)BMD(粗隆)/(g/cm2)SHBG/(nmol/L)25-OH-VD/(nmol/L)Ca/(mmol/L)P/(mmol/L)DO組(n=53)0.88±0.140.68±0.100.47±0.130.51±0.1057.46(46.41)36.25(36.61)2.22±0.141.13±0.18OP組(n=60)0.79±0.100.69±0.080.49±0.090.50±0.1073.22(56.18)42.66(27.30)2.25±0.141.19±0.21F/23.4410.863-0.8860.747-0.744-0.753-0.871-1.401P0.0010.766 0.3780.457 0.459 0.454 0.387 0.165

表4 OP組、DO組中男性患者一般資料及生化指標比較

組別骨密度BMD(L1-L4)、/(g/cm2)BMD(FL)/(g/cm2)BMD(Ward-三角)/(g/cm2)BMD(粗隆)/(g/cm2)SHBG/(nmol/L)25-OH-VD/(nmol/L)Ca/(mmol/L)P、/(mmol/L)DO組(n=53)1.03±0.130.82±0.140.59±0.150.67±0.1339.02(29.15)35.10(29.35)2.22±0.101.09±0.16OP組(n=60)0.91±0.140.70±0.080.46±0.080.56±0.0852.15(88.60)34.44(19.36)2.21±0.191.03±0.22F/22.8223.3543.3223.126-2.2460.2630.2130.132P0.0080.0020.020.003 0.0310.7940.8320.303

3 討論

本研究回顧性分析了T2DM合并骨質(zhì)疏松癥患者、單純性骨質(zhì)疏松癥患者和正常者血清睪酮水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不論是否合并T2DM，骨質(zhì)疏松癥患者的SHBG均顯著低于正常者，與Xia等[8]報道一致，而血清TT和FT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。睪酮通過與成骨細胞和破骨細胞上的雄激素受體結(jié)合，調(diào)節(jié)成骨細胞和破骨細胞的增殖、分化及功能，維持骨吸收與骨生成的偶聯(lián)平衡，在骨代謝及維持正常骨密度中起著重要作用[9]。在外周血循環(huán)中，睪酮大部分與SHBG結(jié)合，少部分呈游離形式，F(xiàn)T才是真正具有生物學(xué)活性的雄激素，因此本研究不僅進行TT檢測，而且通過TT和SHBG結(jié)果計算FT，比較分析TT和FT與T2DM合并骨質(zhì)疏松的關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM合并骨質(zhì)疏松癥患者腰椎(L1-L4)骨密度明顯高于單純性骨質(zhì)疏松癥患者，這可能和兩組患者之間年齡差異有關(guān)，T2DM合并骨質(zhì)疏松癥患者的平均年齡更大，既往研究[10]報道，隨著年齡增大，腰椎骨質(zhì)增生發(fā)生率增加，骨質(zhì)增生可明顯提高女性腰椎骨密度。兩組患者股骨頸部、W-三角和粗隆部位的骨密度值無明顯差異，血清TT、SHBG和FT水平比較，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，提示T2DM不影響血清睪酮水平，也和骨密度變化無關(guān)。為探究其原因，本研究分別以TT和FT為因變量，患者一般資料為自變量進行多元線性回歸分析，結(jié)果表明性別對TT和FT的影響最大，相關(guān)系數(shù)分別為-4.950和-82.372。因此我們按照性別分組進行亞組分析后發(fā)現(xiàn),T2DM患者中睪酮的分泌可能存在一定的性別差異[11]。在女性患者中，T2DM合并骨質(zhì)疏松癥患者的血清TT和FT水平明顯高于單純性骨質(zhì)疏松癥患者，而兩組患者股骨頸部、W-三角和粗隆部位的骨密度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。中老年女性T2DM患者由于雌激素水平降低和胰島素抵抗的雙重作用，血清SHBG濃度顯著下降，進而導(dǎo)致血清睪酮水平升高[12]。而在男性患者中，T2DM合并骨質(zhì)疏松癥患者的Ward-三角及粗隆骨密度明顯升高，TT明顯降低，與FT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與男性患者樣本量較小有關(guān)，因此需要更大樣本量的研究來驗證此推測。

綜上所述，與單純性骨質(zhì)疏松癥患者比較時，T2DM合并骨質(zhì)疏松癥患者血清FT水平和骨密度均無明顯改變, 但T2DM對血清睪酮水平影響可能存在一定的性別差異，對男性糖尿病骨質(zhì)疏松患者而言，睪酮可能是保護因素，而對女性患者則可能是危險因素。

[1]羅靜聰, 伍援朝, 李雙慶. 老年2型糖尿病患者骨密度變化及影響因素[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué), 2004, 31(2): 175-176,178.

[2]Moseley K F. Type 2 diabetes and bone fractures[J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2012, 19(2): 128-135.

[3]Russo G T, Giandalia A, Romeo E L,etal. Fracture Risk in Type 2 Diabetes: Current Perspectives and Gender Differences[J]. Int J Endocrinol, 2016, 2016: 1615735.

[4]Cunningham G R. Testosterone and metabolic syndrome[J]. Asian J Androl, 2015, 17(2): 192-196.

[5]程英雄，羅毅文，王斌，等.男性骨質(zhì)疏松與血滑睪酮水平的相關(guān)性研究[J].中醫(yī)藥臨床雜志,2010,22(2):165-166.

[6]Tomar R, Dhindsa S, Chaudhuri A,etal. Contrasting testosterone concentrations in type 1 and type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2006, 29(5): 1120-1122.

[7]Grossmann M, Thomas M C, Panagiotopoulos S,etal. Low testosterone levels are common and associated with insulin resistance in men with diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(5): 1834-1840.

[8]Xia J W, Tan S J, Zhang X L,etal. Correlation of serum testosterone with insulin resistance in elderly male type 2 diabetes mellitus patients with osteoporosis[J]. J Diabetes Investig, 2015, 6(5): 548-552.

[9]Vanderschueren D, Van Herck E, De Coster R,etal. Aromatization of androgens is important for skeletal maintenance of aged male rats[J]. Calcif Tissue Int, 1996, 59(3): 179-183.

[10] Pritchard J M, Papaioannou A, Tomowich C,etal. Bone mineralization is elevated and less heterogeneous in adults with type 2 diabetes and osteoarthritis compared to controls with osteoarthritis alone[J]. Bone, 2013, 54(1): 76-82.

[11] Ding E L, Song Y, Malik V S,etal. Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA, 2006, 295(11): 1288-1299.

[12] 周湧超, 虞洋, 王艷春.性激素及SHBG對2型糖尿病發(fā)病的影響[J]. 吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報, 2014,35(4):300-304.

AStudyontheCorrelationBetweenSerumTestosteroneandT2DMCombinedwithOsteoporosis

LuoKaihong1,ZhangMei1,ZhaoFan1,XiaTianyu1,ZhangGuofu1,WuYuanchao2,HuangJun1,HuangHengjian1Δ.

1.DepartmentofLaboratoryMedicine,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu610041,China；2.BMDSectionofEndocrinologyDepartment,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu610041,China

ObjectiveTo investigate the correlation between serum testosterone and type2diabetes mellitus (T2DM) combined with osteoporosis.MethodsThe inpatients from September of2015to May of2016in West China Hospital of Sichuan University were analyzed retrospectively and divided into the T2DM and osteoporosis group (DO), osteoporosis group (OP) and normal bone mass group (N). The bone mineral density (BMD) and the levels of total testosterone (TT), sex hormone-binding globulin (SHBG) and free testosterone (FT) were analyzed and compared among the three groups.ResultsA total of155patients (53in the DO group,60in the OP group and42in the N group) were included. Compared with the N group, the BMD of lumbar vertebrae (L1-L4), femoral neck, W-triangle and tuberosity was significantly decreased (P<0.05) and the level of serum SHBG was significantly decreased (P<0.05) in the DO and OP groups respectively, while there were no significant differences in the levels of serum TT and FT (P>0.05). There were no significant differences in BMD and the levels of serum TT, SHBG and FT between the OP group and the DO group (P<0.05). The results of Linear regression analysis showed that gender was negatively correlated with TT (r=-4.95,P<0.001) and FT (r=-82.372,P<0.001) respectively. The results of the subgroup analysis showed that the FT level of the female patients was significantly higher in the DO group than in the OP group (P<0.05), while no significant differences were found in BMD (P>0.05). The BMD of Ward-triangular and tuberosity was significantly increased in the male patients of the DO group (P<0.05). The level of TT in DO group was significantly higher than in OP group (P<0.05).ConclusionThere may be differences in gender between the level of serum testosterone and T2DM combined with osteoporosis. Serum testosterone may be a protective factor against osteoporosis in the male with T2DM and a risk factor in the female with T2DM.

T2DM; Osteoporosis; Bone mineral density; Total testosterone, Free testosterone

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20170721.1012.004.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.04.010

國家自然科學(xué)基金青年項目資助(No:81501800)

：黃亨建，E-mail：huanghenjian@sina.com

R587.1

A

△