肝硬化門脈高壓并食管胃底靜脈曲張的防治進展

王統(tǒng)華+何守搞+蘇建偉

【關(guān)鍵詞】肝硬化；門脈高壓；食管胃底靜脈曲張；防治

中圖分類號：R657.3+1 文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.04.032

肝硬化是臨床上常見的一種慢性疾病，為各種慢性肝病發(fā)展的終末期。門靜脈高壓是其主要并發(fā)癥，近50%有門脈高壓癥的病人可出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張（gastroesophageal varices，GOV），且易引起破裂大出血，其中食管胃底靜脈曲張破裂出血病死率最高，是消化內(nèi)科常見急癥，也是肝硬化的一個常見致死并發(fā)癥[1～2]。而門靜脈高壓是造成食管胃底靜脈曲張破裂出血的起因[3]。食管胃底靜脈曲張出血率可達5%～15%，再出血率亦非常高，可達50%～80%。在過去的數(shù)年里，臨床上開展了很多預防和治療食管胃底靜脈曲張的新技術(shù)，這類患者的病死率較以往有所下降，但仍有較高的病死率。因此如何選擇有效的治療方法給臨床醫(yī)師帶來困惑。本文將目前有關(guān)食管胃底靜脈曲張的治療現(xiàn)狀及研究熱點做一綜述。

1復蘇、藥物和三腔二囊管壓迫止血治療

對于臨床上出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血，當出血量較大時，應(yīng)注意予補液、輸血處理，維持血流動力學穩(wěn)定，使血紅蛋白維持在80 g/L以上，補足血容量的指征：①收縮壓穩(wěn)定于90～120 mmHg；②脈搏小于100次/分；③尿量大于40 ml/h，血鈉濃度低于140 mmol/L；④神志清楚或神志較前好轉(zhuǎn)，未見明顯脫水征。而由于門脈高壓可引起食管胃底靜脈曲張破裂出血，臨床上常應(yīng)用降門脈壓藥物作為首選治療手段。①生長抑素及其類似物：包括十四肽（思他寧）和八肽（奧曲肽，善寧）。生長抑素或其類似物作為臨床上對食管胃底靜脈曲張破裂出血的主要止血藥物，其主要通過收縮內(nèi)臟動脈血管、增加血管阻力，造成門脈壓力降低，在不影響全身血流動力學的情況下控制出血，進而達到止血的目的。這類藥物對控制早期食管胃底靜脈曲張破裂出血及防止再出血效果良好，且藥物副作用少 。②血管加壓素：包括垂體后葉素和特利加壓素，該類藥物對內(nèi)臟血管具有強烈的收縮功能，可收縮內(nèi)臟血管，降低門靜脈壓力并減少內(nèi)臟器官的血流。雖能顯著降低門脈壓力，進而減少內(nèi)臟血流達到止血目的，然而在心、腦血管疾病方面有較高并發(fā)癥，臨床較少應(yīng)用。血管加壓素能顯著減少門靜脈血流量，降低門靜脈壓力。但單獨使用血管加壓素時，因其具有強烈收縮血管作用，常出現(xiàn)很多不良反應(yīng)，臨床上常與血管擴張劑硝酸甘油聯(lián)合使用，可降低其副作用。血管加壓素類似物：特利加壓素，能有效降低門靜脈壓力，且具有持久性，還可減少門靜脈血流量，且對全身血流動力學影響小。研究發(fā)現(xiàn)[4]，臨床上予特利加壓素、生長抑素和奧曲肽三種藥物對食管、胃底靜脈曲張破裂出血的治療效果進行比較分析，觀察三者的治療有效率、再出血率及死亡率并無顯著差別。另外，對于門脈高壓引起的靜脈曲張破裂出血，臨床上還選用β-受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗生素等藥物治療。其中，β-受體阻滯劑為一級預防和再出血預防的主要藥物，而薈萃分析表明，抗菌藥物可通過減少再出血及感染提高存活率。另外，三腔二囊管壓迫止血也是治療食管、胃底靜脈曲張破裂出血的常用方法，可有效控制急性門脈高壓出血，但復發(fā)率高，需與藥物治療及內(nèi)鏡下治療聯(lián)合使用。需注意其并發(fā)癥，如呼吸困難或窒息、吸入性肺炎和局部壓迫造成的食管、胃底黏膜糜爛、出血及壞死等。同時，還常作為內(nèi)鏡診療前的過渡治療，并為進一步內(nèi)鏡下止血創(chuàng)造機會。

2內(nèi)鏡下治療

目前內(nèi)鏡下治療手段有多種，其止血率達90%，且應(yīng)在出血后12小時內(nèi)盡快進行[5]。而廣泛應(yīng)用于臨床的有以下三種：內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)（EVL）、內(nèi)鏡下食管靜脈曲張硬化劑注射術(shù)（EIS）和內(nèi)鏡下靜脈曲張組織黏合劑注射術(shù)。

2.1內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)對于GOV或合并出血，目前臨床上以EVL作為內(nèi)鏡下首選的治療手段。EVL具有止血率高、治療周期短、再出血率及病死率低的優(yōu)點。對于GOV1型靜脈曲張，有學者推薦采用EVL治療[6]，對于其他類型胃底靜脈曲張則不推薦行內(nèi)鏡下套扎術(shù)，考慮可能為：（1）胃黏膜相對較厚，增加套扎上的難度；（2）胃曲張靜脈較為粗大，較難將其完全吸進套扎器中；（3）套扎術(shù)后易形成黏膜糜爛、潰瘍而出現(xiàn)大出血；（4） 套扎術(shù)后僅使部分曲張靜脈發(fā)生炎癥和纖維化，易引起術(shù)后再出血和曲張靜脈再生形成。研究表明，EVL的并發(fā)癥包括短暫的吞咽困難、胸部不適、結(jié)扎處潰瘍、菌血癥和感染[7]。對于組織膠注射效果不佳的GOV，EVL也可以作為一種治療方法。與單獨使用EVL相比，EVL聯(lián)合硬化劑治療并不提高其治療效果。在活動性出血時，使用套扎器限制了手術(shù)能見度，技術(shù)上難以操控內(nèi)鏡。橡皮圈滑動或可導致潰瘍引起再出血。目前研究發(fā)現(xiàn)，EVL在治療GOV1型或合并出血時，具有較好的臨床效果且并發(fā)癥發(fā)生率較低的優(yōu)勢。然而，當EVL不可使用或技術(shù)上存在困難時，內(nèi)鏡下硬化劑注射治療作為另一種選擇手段。

2.2內(nèi)鏡下食管靜脈曲張硬化劑注射術(shù)EIS是通過內(nèi)鏡下將硬化劑注射到曲張靜脈內(nèi)或其旁邊，從而使曲張靜脈消失，有效地防止靜脈旁的靜脈出現(xiàn)曲張[8]。有報道，臨床上EIS止血率可高達80%～90%，并可降低早期再出血的風險，但目前沒有證據(jù)表明其可改善患者的生存期[9]。EIS常見較輕的并發(fā)癥為胸痛、胸腔積液、吞咽困難和發(fā)熱；而嚴重的并發(fā)癥包括胃壁深潰瘍、狹窄形成、穿孔和栓塞[10]。EIS在治療GOV1型的曲張靜脈中成功率不高，但在GOV1型胃底靜脈曲張和GOV2型及IGV型靜脈曲張治療效果的比較上，EIS對前者效果更佳。其原因考慮可能是胃底曲張靜脈相對于食管曲張靜脈，其血流量和流速更大、更快，導致注射治療過程中硬化劑迅速被沖進曲張的靜脈血液中，從而發(fā)生異位栓塞的概率增加，而對于直徑較大的GOV2型和IGV型曲張靜脈，治療上需更大劑量的硬化劑，但這增加了EIS術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。目前沒有明確的治療GOV1出血指南，大多數(shù)醫(yī)生更傾向于使用EIS，而不是EVL，可能EIS操作相對容易，尤其是針對大靜脈曲張（大于2 cm）的治療。一項回顧性研究顯示[11]，在急性活動性出血早期，EVL治療組和EIS治療組的止血有效率無顯著差異，在早期再出血率方面，兩者也無明顯差異，但晚期再出血率方面，EVL治療組要明顯低于EIS治療組。一項前瞻性研究結(jié)果顯示[12]，EVL組（61例）食管胃底靜脈曲張破裂出血的有效控制率（81%）和EIS組（68例）的有效控制率（91%）無顯著性差異，再出血情況EVL組為12例（16%），EIS組為5例（6%），在功能性靜脈閉塞一次成功率方面，EVL組和EIS組分別為52%例33%，第二次成功率分別達到67%和93%。Tan等[13]報告在生存期方面，兩組無統(tǒng)計學差異，但EIS組再出血率明顯低于EIS組。目前的指南推薦使用EVL或EIS治療GOV1型出血[14]。在一項血管活性藥物與硬化劑治療比較的薈萃分析中，兩組治療效果無統(tǒng)計學差異，但硬化劑具有更多的副作用。endprint

2.3內(nèi)鏡下靜脈曲張組織黏合劑注射術(shù)對于組織黏合劑注射治療，臨床上最早報道用于食管靜脈曲張出血。而對于胃底靜脈曲張出血，國外學者Soehendra等[15]第一次應(yīng)用組織膠黏合劑治療胃底靜脈曲張，后來因發(fā)現(xiàn)其安全有效，目前已在內(nèi)鏡治療上廣泛應(yīng)用。而N-丁基-2-氰丙烯酸鹽是臨床上最常用的組織黏合劑，且多采用“三明治”療法。國外學者de Franchis 等[16]推薦內(nèi)鏡下組織黏合劑注射作為胃靜脈曲張的治療方法。在臨床上對于所有急性消化道靜脈曲張出血，該治療手段均可適用；但在食管靜脈曲張中使用時，需注意把握注射量，使用的注射劑量宜小。國外指南推薦內(nèi)鏡下組織膠注射治療可作為孤立胃靜脈曲張并出血患者的一、二級預防[6]。

3介入治療

3.1經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（TIPS）1969年，國外學者Rosch等[17]在行膽道介入手術(shù)時最早發(fā)現(xiàn)了TIPS技術(shù)，經(jīng)過多年來的探索、研究，該技術(shù)已較成熟，已廣泛應(yīng)用于臨床，并取得了較好的療效。TIPS能夠有效地降低門靜脈壓力，對預防和治療反復的GOV出血，效果顯著，因此目前臨床上已廣泛應(yīng)用于靜脈高壓和GOV破裂出血患者。研究顯示，TIPS對食管胃底靜脈曲張破裂出血的止血有效率可達87%以上。而對于門脈高壓引起的靜脈曲張，應(yīng)用TIPS治療1年后控制再出血的有效率為97%，生存率可達86%；相對于傳統(tǒng)的藥物+內(nèi)鏡治療，其有效率和生存率明顯偏低，僅為50%～61%。由于早期的TIPS治療多采用非覆膜支架，易增加手術(shù)患者肝性腦病、支架狹窄等并發(fā)癥發(fā)生率，使TIPS技術(shù)的發(fā)展受到了限制，然而隨著新型材料的出現(xiàn)，如覆膜支架的應(yīng)用，在很大程度上降低了TIPS導致的一些相關(guān)并發(fā)癥。對于單一的TIPS和GOV栓塞治療聯(lián)合TIPS對門脈高壓出血患者的療效對比方面，有報道顯示聯(lián)合食管胃底靜脈栓塞術(shù)治療靜脈曲張出血優(yōu)于單一TIPS分流，聯(lián)合治療有更低的再出血率，同時還可以使肝功能得到一定的改善[18]。臨床上對于藥物和內(nèi)鏡下治療效果不佳的GOV出血患者，如肝功能分級Child-Pugh A或B，建議行TIPS治療[19]。TIPS在急性食管胃底靜脈曲張出血和二級預防中的作用還需進一步探討。

3.2經(jīng)球囊閉塞下逆行靜脈栓塞術(shù)（BRTO）適用于嚴重的肝性腦病及存在自發(fā)性分流道的胃底靜脈曲張患者，其方法主要是通過自發(fā)性分流道（如胃腎分流或脾腎分流等）栓塞曲張的胃底靜脈。1996年，Kanagawa第一次介紹了這個手術(shù)并為其命名為BRTO，因創(chuàng)傷小，目前已在臨床上廣泛應(yīng)用于內(nèi)鏡治療失敗或有TIPS禁忌證的出血患者[20]，該技術(shù)具有并發(fā)癥少，術(shù)后再出血率低的特點，在臨床上已廣受歡迎。有國外學者研究發(fā)現(xiàn)[21]，在急性胃靜脈曲張出血的BRTO治療中，急診止血率達76.9%以上，再出血率低于15.4%。但BRTO術(shù)后可導致門脈壓力增加，并且造成難治性腹水及加重食管靜脈曲張再生、門靜脈血栓形成等風險，術(shù)后可引起發(fā)熱、血尿、一過性血壓升高等[2]。但最近有共識提出仍需深入研究單一應(yīng)用BRTO治療和聯(lián)合內(nèi)鏡下組織膠注射在預防胃底靜脈曲張出血中的作用[22]。單一應(yīng)用BRTO具有操作簡便、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)點。然而，目前臨床上有關(guān)介入治療聯(lián)合內(nèi)鏡及藥物治療胃底靜脈曲張的報道較少，這方面的研究可能會得到同行的重視，并有望成為新的熱點。

4外科手術(shù)

隨著內(nèi)鏡技術(shù)及放射介入治療的迅猛發(fā)展，外科手術(shù)治療已不作為門脈高壓并食管胃底靜脈曲張破裂出血患者的首選治療方法。且大部分患者多為終末期肝病，肝功能貯備功能差、抵抗力低，無法耐受手術(shù)治療，故選擇外科手術(shù)治療的患者并不多。臨床上有少部分Child-Pugh A伴有脾靜脈血栓形成或脾功能亢進的患者選擇行脾臟切除手術(shù)或脾動脈栓塞術(shù)，但隨著內(nèi)鏡技術(shù)和放射介入學的飛速發(fā)現(xiàn)，選擇外科手術(shù)的患者可能會明顯減少。研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化并門脈高壓出血的患者行外科分流手術(shù)可以顯著降低再出血率[23]，對于肝功能較差的患者，尤其是Child-Pugh C級者，外科分流術(shù)為相對禁忌證。外科分流術(shù)可有效并顯著降低患者再出血的發(fā)生率，但亦增加肝性腦病發(fā)生的風險。有臨床相關(guān)資料報道外科分流術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率可達8%～10%[2]。目前推薦，當外科分流手術(shù)與內(nèi)鏡及藥物治療均不可控制出血時，有條件的地區(qū)可考慮行肝移植。

5結(jié)語

臨床上，食管胃底靜脈曲張治療手段眾多，目前仍無最佳及規(guī)范化的治療方案。過去的數(shù)十年里，各種治療技術(shù)和水平不斷提高，對食管胃底靜脈曲張治療的有效率得到明顯提高，病亡率也明顯降低。隨著各種新技術(shù)的開展和新型降門脈壓藥物在臨床上的應(yīng)用，治療手段將會更加豐富。對于治療方案的選擇，應(yīng)根據(jù)患者的病情，結(jié)合當?shù)氐尼t(yī)療資源條件及患者的經(jīng)濟水平進行評估，采取個體化治療方案，以獲得最佳的治療效果。

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