多米諾肝移植的臨床研究進展

曹順琪，鄭虹（.天津醫(yī)科大學一中心臨床學院，天津 3009；.天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 3009）

1 概 況

肝移植是治療終末期肝病最有效的方法［1-2］。供體肝臟短缺?？稍斐赡承┗颊咴诘却我浦财陂g死亡或病情加重而無法接受移植手術。為了滿足供體肝臟的供給，各種擴大供肝來源的技術策略相繼用于臨床，如親體肝移植、劈離式肝移植和多米諾肝移植 （domino liver transplantation，DLT）［3］。1995年，F(xiàn)urtado等［4］在葡萄牙完成了首例DLT手術。DLT的定義是來自嚴重先天代謝性疾病患者形態(tài)正常的肝臟（排除其他病因引起的肝病）作為供體肝臟，移植到另1例患者體內。與通常施行的肝移植相比，DLT具有一定的固有優(yōu)勢：① 因先天代謝性疾病患者的年齡較小、且不合并門脈高壓癥，大多數多米諾供肝質量較好；② 冷缺血時間短［5］。DLT因其固有缺陷，?？勺罱K導致多米諾肝移植受者罹患相應的代謝性疾病。

2 多米諾供肝來源

多米諾肝移植供者通常需滿足以下條件：① 存在肝外疾病；② 肝臟形態(tài)及功能良好；③ 所罹患的先天性遺傳缺陷具有相當長的發(fā)病潛伏期［6］。歷經20余年的探索，如下疾病用于DLT并取得了相應經驗。

2.1 家族性淀粉樣多發(fā)性神經病（familial amyloid polyneuropathy，F(xiàn)AP）：FAP是一種神經退行性常染色體顯性遺傳疾病，轉甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR）基因突變產生不溶性纖淀粉樣蛋白，沉積于末梢神經、胃腸道、心臟、腦等組織器官的細胞間質，引起以末梢神經、自主神經感覺障礙為主的臨床綜合征。周圍神經和自主神經病常在20～30歲發(fā)病，進展緩慢，發(fā)病后10～15年死亡［7-9］。因為90%循環(huán)TTR產自肝臟，故肝移植可有效治療此?。?0］。1991 年 Holmgren 等［11］首次實施經典肝移植治療FAP并成功。切下的FAP肝臟滿足：① 功能及解剖形態(tài)學正常；② 質量好，無門脈高壓；③ 冷缺血時間短；④ 形成臨床系統(tǒng)性淀粉樣蛋白沉積時間長，因此可作為DLT供肝。

自第1例FAP供肝DLT實施以來，許多國家的移植中心已成功開展。FAP患者供肝可以是左葉、右葉和全肝，也可劈離成兩部分移植入2例受者［12-13］，供肝來源不僅可以是尸肝，也可以為活體供肝［14-16］。朱志軍等［17］發(fā)明了肝移植新術式—雙多米諾供肝交叉輔助式肝移植，多米諾供者1為肝豆狀核變性患者，多米諾供者2為鳥氨酸氨甲?；D移酶缺乏患者，二者肝臟代謝互補，共植入FAP患者體內。

DLT手術后受者FAP復發(fā)被稱之為醫(yī)源性TTR淀粉樣沉積［18］。美國病案報道1例70歲肝癌患者接受DLT，1年后肝臟活檢未顯示蛋白沉積同時肝癌未復發(fā)［19］。一組接受DLT的7例描述性報道顯示，中位隨訪時間為24個月（12～40個月）內無淀粉樣蛋白沉積癥狀［20］。然而，葡萄牙一項報道中顯示移植后3年皮膚活檢出現(xiàn)TTR沉積［21］。之后陸續(xù)報道DLT術后醫(yī)源性TTR淀粉樣沉積（表1）。研究表明，DLT受體出現(xiàn)醫(yī)源性TTR淀粉樣沉積的臨床特征與先天性FAP患者不同［18，22］。此前，報道DLT受體需要20年或更長時間的出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積，并發(fā)展為FAP的癥狀，但是根據表1中的文獻，從系統(tǒng)性淀粉樣蛋白沉積至出現(xiàn)癥狀可能比先前設想的時間早。

表1 DLT術后FAP復發(fā)情況

表2 接受MSUD供肝的DLT受體情況

2.2 楓糖尿癥（maple syrup urine disease，MSUD）：MSUD是一種常染色體隱性遺傳代謝疾病，支鏈酮酸脫氫酶多酶復合體缺陷導致支鏈氨基酸亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸積累從而致?。?9］，主要臨床特征包括神經精神障礙和隱匿性神經功能惡化［30］。目前，許多國家移植中心成功報道了MSUD的供肝用于DLT（表2），受體支鏈氨基酸檢測接近于正常水平，術后生存率令人滿意，但缺乏長期隨訪進一步證實其安全性。

2.3 家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolaemia，F(xiàn)H）：FH為常染色體顯性遺傳疾病，血漿低密度脂蛋白膽固醇升高導致，增加心血管疾病的風險。肝臟產生50%～75%的低密度脂蛋白，因此，肝移植可有效治療此?。?7］。FH供肝用于 DLT 已有文獻提及［38］。Guan 等［39］報道了接受FH供肝受者術后6年隨訪期間未發(fā)現(xiàn)FH相關臨床癥狀。另一項病案報道的結論相同，移植術后7年，多米諾肝移植受者移植物功能良好，無肝癌復發(fā)，無冠狀動脈疾病以及外周膽固醇沉積［40］。盡管FH供肝成功應用于臨床，但缺乏大量病例及長時間隨訪進一步驗證其安全性。

2.4 原發(fā)性高草酸尿癥1型（primary hyperoxaluria types 1，PH1）：PH1是一種罕見的常染色體隱性遺傳性代謝紊亂疾病，由于肝臟過氧化丙氨酸-乙醛酸鹽氨基轉移酶缺乏［41］，導致草酸產生過多、草酸鈣沉積、腎鈣質沉著癥和終末期腎功能衰竭［42］。腎移植、肝腎聯(lián)合移植可有效治療PH1［43-44］。作為代謝性疾病，PH1供肝能否作為DLT供肝來源尚存明顯爭議。

2001年，Donckier等［45］首次用PH1供肝實施DLT，術后8個月，受者肝功能正常，腫瘤未復發(fā)，但形成進展性高草酸尿和腎功能不全。之后，陸續(xù)有PH1供肝用于DLT的文章發(fā)表 （表3）［46-48］。Saner等［49］實施了5例DLT，術后4周內所有受者盡管肝功能良好但均出現(xiàn)腎衰竭，4例患者死亡，存活者也因肝動脈阻塞接受了二次肝移植。以上結果均表明PH1供肝不具備作為DLT肝源的條件。然而，PH1供肝實施DLT可用于小兒等待肝移植亟需手術患者正式實施肝移植前橋接治療。Casas-Melley等［50］報道了暴發(fā)性肝衰竭新生兒接受PH1供肝以延長生存時間，待患兒4個月時接受其母親肝臟左葉活體肝移植手術。

表3 接受PH1供肝的DLT受體情況

2.5 甲基丙二酸尿癥（methylmalonicacademia，MMA）：MMA屬常染色體隱性遺傳。臨床主要表現(xiàn)為早嬰期起病，嚴重的間歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多。2016年，Khanna等［51］報道首例MMA供肝應用于DLT，取得了成功。但病例少，隨訪時間短仍需驗證其安全性。

3 關鍵外科技術

同經典肝移植相同，術前要進行血管造影，觀察移植患者門靜脈和肝動脈發(fā)出的部位以及肝靜脈匯入下腔靜脈的部位，了解血管的分支和有無變異。DLT關鍵點在于靜脈流出道的重建，既要保證DLT供者血管袢保留足夠長，也要保證供肝肝后血管袢的長度，因此，大多采用雙背駝式肝移植［52-55］。

為保證折中的血管長度，DLT常采用各種外科方法進行靜脈流出道重建。之前，由于多米諾供者保留肝上上腔靜脈殘端太短無法與多米諾受者肝上上腔靜脈殘端吻合時，一些移植中心常采用端側吻合肝下下腔靜脈的方法［56］。然而一些并發(fā)癥隨之出現(xiàn)，特別是巴德-吉亞利綜合征。為了增加流出道長度，采用來自心臟停跳供者髂腔靜脈連接部移植物的方法，肝中靜脈和肝左靜脈縫合在一起，之后連同肝右靜脈和髂腔靜脈連接部吻合，并吻合于受體下腔靜脈［57-59］。倒轉的“Y”字形門脈分叉部也應用于延長流出道長度［60］。2006年，Mergental等［61］通過使用自體臍靜脈作為移植物。流出道殘端的多次吻合勢必會產生因術后流出道梗阻造成的并發(fā)癥出現(xiàn)。通過使用髂靜脈補片或是叫做“Bellvitge arterial graft”動脈補片的改良流出道重建技術出現(xiàn)，預防了靜脈流出道梗阻［62-63］。Pinheiro等［64］進一步改良靜脈補片技術，在肝右和縫合的肝中/左靜脈間增加一個補片。一項回顧性分析表明，動脈移植物應用于流出道重建較其他類型移植物在DLT患者中更可行和安全［65］。此結論仍需大樣本驗證。

4 長期預后

早些年，DLT 大多數研究局限于病例報告。近年來，隨著臨床病例的積累和系統(tǒng)性隨訪時間的增加，大宗樣本的回顧性分析逐漸出現(xiàn)［66-74］。DLT供者及受者臨床長期預后均應考慮。多米諾肝移植注冊中心（Domino Liver Transplantation Register，DLTR） 數據顯示，DLT手術不會對供者增加風險［75］。與FAP非多米諾供體相比，F(xiàn)AP多米諾供者組有相似的血管、膽道并發(fā)癥發(fā)生率、60天病死率和移植物存活率［71］。另一篇文章報道表明，接受活體肝移植9年后20例FAP多米諾供者均存活［66］。

多米諾受者安全性是關鍵，同經典尸肝肝移植比，DLT不會對受者產生傷害［71］。2007年，Yamamoto等［68］報道了 28例 DLT，原發(fā)病肝癌組1、3和5年生存率（67%、15%和15%）低于非肝癌組（93%、93%和80%）。同時，F(xiàn)AP供肝DLT受體臨床預后令人滿意。

然而，2015年Marques等［69］回顧性分析卻認為，與經典肝移植相比，DLT組有更高的病死率、較長的重癥監(jiān)護病房（intensive care unit， ICU）停留時間、住院時間和更高的背駝式并發(fā)癥（由背駝式肝移植手術方式導致的靜脈流出道梗阻）。隨著病例積累及長期預后觀察，將會得出更多結論來探討DLT存在的爭議。

5 總 結

幾十年來，移植領域不斷探索將多米諾肝移植用于臨床，以珍惜供體資源與緩解供肝短缺。目前，多米諾供肝來源主要為FAP患者的肝臟，MSUD、FH和MMA供肝的利用亦呈增加趨勢；鑒于已有臨床證據，不建議利用PH1供肝。在外科技術方面，各種新技術已用于移植肝流出道重建，其中，選用動脈移植片輔助重建流出道尤為可行和安全。同時，DLT的供者和受者的生存率及預后結果令人滿意，但DLT同經典肝移植相比存在風險，仍需累積大宗病例及長期隨訪結果，以確保其安全性。