腸道微生物群與骨質(zhì)疏松研究進(jìn)展

陸逸+胡予

骨質(zhì)疏松癥已成為世界性健康問(wèn)題，隨年齡增長(zhǎng)發(fā)病率增高，全世界約2億人患骨質(zhì)疏松癥。該病最大的危害是骨質(zhì)疏松性骨折，顯著增加老年人死亡率以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。骨質(zhì)疏松可由環(huán)境、遺傳、營(yíng)養(yǎng)等因素造成。腸道微生物群是人體腸道內(nèi)的正常共生菌，有助維持機(jī)體的代謝及免疫狀態(tài)。最近研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群能調(diào)節(jié)骨量。另外，炎性細(xì)胞因子在骨質(zhì)疏松的發(fā)病過(guò)程中可能起重要作用。益生元、益生菌的使用能夠改善骨質(zhì)疏松。腸道微生物群調(diào)節(jié)骨代謝這一新機(jī)制，可能成為未來(lái)防治骨質(zhì)疏松癥的研究熱點(diǎn)。

1 骨質(zhì)疏松流行病學(xué)及病因

1.1 骨質(zhì)疏松流行病學(xué)

骨質(zhì)疏松癥是一種以低骨量、骨微結(jié)構(gòu)破壞、脆性骨折增加為特征的全身性骨骼疾病[1]。隨著人口老齡化，骨質(zhì)疏松癥成為困擾中老年人的疾病之一，發(fā)病率居各種常見(jiàn)病第7位[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)60～69歲老年女性的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率達(dá)50%～70%，老年男性達(dá)30%[3]。2013年關(guān)于中老年人骨質(zhì)疏松流行病學(xué)薈萃分析指出：中國(guó)40歲以上人群骨質(zhì)疏松癥總體患病率為13.2%，其中男性為11.8%，女性為14.2%。隨年齡增加，骨質(zhì)疏松癥患病率逐漸增加，女性50歲后，患病率明顯增高[4]。骨質(zhì)疏松病人容易發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折，在西方國(guó)家骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生比例很高，在美國(guó)和歐洲，每年約有250萬(wàn)人發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折[2]，顯著增加老人死亡率，也帶來(lái)了嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1.2 骨質(zhì)疏松的病因

骨骼由成骨細(xì)胞的成骨作用以及破骨細(xì)胞的骨吸收作用不斷進(jìn)行重建而形成[5]，兩者不平衡會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。骨骼代謝調(diào)節(jié)較復(fù)雜，基因、環(huán)境以及生活方式都會(huì)影響骨代謝。 骨質(zhì)疏松癥可由多種原因引起，包括遺傳因素、環(huán)境因素、營(yíng)養(yǎng)因素、活動(dòng)減退、增齡相關(guān)的骨質(zhì)丟失等[6]。甲狀旁腺素、維生素D、性激素、炎性細(xì)胞因子都是骨骼代謝的重要調(diào)節(jié)因子。正常人30～40歲達(dá)峰值骨量[7]，隨后骨質(zhì)隨年齡增長(zhǎng)開(kāi)始緩慢丟失。高峰骨量主要由基因調(diào)節(jié)，骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)取決于青年時(shí)期的成骨量是否足夠，以及隨后發(fā)生的增齡相關(guān)性骨丟失率。遺傳因素是骨質(zhì)疏松癥的重要原因之一[7]。此外，骨質(zhì)疏松性骨折也與遺傳因素有關(guān)，但隨年齡增長(zhǎng)遺傳因素所占比例下降，環(huán)境因素比例增高，如發(fā)生跌倒[8]。

2 腸道微生物群與骨質(zhì)疏松

腸道內(nèi)約數(shù)萬(wàn)億共生菌與宿主共生。宿主為腸道微生物群提供食物及能量，腸道微生物群幫助宿主消化食物。腸道微生物群與人體相互作用，影響宿主代謝和免疫功能。腸道微生物群作用于腸道上皮細(xì)胞，以及腸道通透性增加時(shí)直接刺激宿主的固有層細(xì)胞，從而可以改變宿主的生理狀態(tài)[9]。腸道微生物群通過(guò)影響機(jī)體生理過(guò)程，特別是宿主的食物消化吸收與能量平衡對(duì)肥胖及其并發(fā)癥的產(chǎn)生有一定影響，例如胰島素抵抗、糖尿病、心血管疾病[10]。腸道菌群與機(jī)體相互作用比較復(fù)雜，至今尚未完全闡明。

研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群能夠調(diào)節(jié)骨代謝。Klara[11]比較了7周雌性無(wú)菌小鼠和普通小鼠的近端脛骨骨密度，發(fā)現(xiàn)無(wú)菌小鼠的骨密度較普通小鼠增加了40%，無(wú)菌小鼠體內(nèi)破骨前體細(xì)胞較普通小鼠減少，破骨細(xì)胞數(shù)量減少、形態(tài)變小，骨形成率正常。將正常腸道菌群定植于無(wú)菌小鼠腸道后骨密度下降。與無(wú)菌小鼠相比，普通小鼠骨髓中CD+4T細(xì)胞以及破骨前體細(xì)胞增加。這一發(fā)現(xiàn)提示腸道微生物群能夠影響骨量，可能是通過(guò)改變骨髓中免疫狀態(tài)，進(jìn)而影響破骨細(xì)胞的分化及活性。

Laura[12]發(fā)現(xiàn)，給予抗生素干預(yù)的雄性成年小鼠與非干預(yù)組小鼠相比，骨密度增加，提示腸道微生物群組成的改變可以引起骨密度的改變。Williams[13]使用卵巢切除小鼠模型，以四環(huán)素喂養(yǎng)8周，與正常飲食組相比其股骨骨小梁密度升高，骨形成率增加，骨吸收降低，提示抗生素可能治療改變腸道微生物群，支持腸道微生物群調(diào)節(jié)骨代謝的結(jié)論。目前推測(cè)腸道微生物群可能通過(guò)改變宿主免疫狀態(tài)，調(diào)查骨髓破骨細(xì)胞的功能，有利于生理性的骨吸收的進(jìn)行以及骨穩(wěn)態(tài)的維持。腸道菌群可能成為將來(lái)治療骨質(zhì)疏松癥的潛在的靶點(diǎn)。

3 腸道微生物群與免疫系統(tǒng)

人在出生時(shí)從環(huán)境中獲得的腸道微生物群定植于腸道黏膜表面。腸道微生物群與宿主相互作用，有助于維持宿主免疫系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)，既能使宿主產(chǎn)生針對(duì)病原菌的有效免疫應(yīng)答，又能避免對(duì)共生菌產(chǎn)生病態(tài)炎癥反應(yīng)[14]。

腸道微生物群對(duì)正常免疫功能的形成是十分必要的。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌小鼠黏膜免疫系統(tǒng)不成熟，腸黏膜內(nèi)派氏集合淋巴結(jié)發(fā)育不成熟，生發(fā)中心較少，IgA+漿細(xì)胞數(shù)量以及固有層CD+4T細(xì)胞數(shù)量減少[15]。此外，無(wú)菌小鼠免疫異常并不局限于腸道黏膜系統(tǒng)，研究者還發(fā)現(xiàn)其脾臟和淋巴結(jié)相對(duì)不成形，生發(fā)中心不明顯。無(wú)菌老鼠體內(nèi)IgG減少。將腸道共生菌群植入無(wú)菌小鼠體內(nèi)幾周后，以上變化都能逆轉(zhuǎn)。另外也發(fā)現(xiàn)無(wú)菌小鼠骨髓中中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞降低，并且單核細(xì)胞的數(shù)量在移植菌群后被逆轉(zhuǎn)[16]。無(wú)菌小鼠股骨骨髓細(xì)胞內(nèi)CD+4T細(xì)胞較普通小鼠減少，CD+8細(xì)胞無(wú)差異。無(wú)菌小鼠骨髓中炎癥因子、IL-6及TNF-α表達(dá)下降[11]。以上都說(shuō)明腸道共生菌參與機(jī)體系統(tǒng)免疫的形成以及影響機(jī)體的免疫功能。

研究者給小鼠喂含有益生菌的食物后，發(fā)現(xiàn)小鼠腸道分泌的TNF-α、IFN-γ以及IL-2的濃度顯著增加，同時(shí)固有層中CD+4T細(xì)胞和CD+8T細(xì)胞數(shù)量也顯著增加[17]。說(shuō)明腸道微生物群的改變可以引起機(jī)體的免疫狀態(tài)發(fā)生改變。

4 骨質(zhì)疏松與炎癥因子

機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)常常與低骨量有關(guān)聯(lián)，免疫應(yīng)答過(guò)程中產(chǎn)生的炎癥因子能顯著影響骨量[18]。如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[19]。目前研究發(fā)現(xiàn)，多種炎性疾病如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、脂肪瀉、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等都與骨的吸收有關(guān)[6]。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中骨質(zhì)疏松患病率比正常個(gè)體更高，其體內(nèi)T細(xì)胞活化，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，增強(qiáng)了破骨細(xì)胞活性[20]。對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人使用TNF-α阻斷劑后骨密度顯著增加，骨丟失顯著減退[21]。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)克羅恩病病人行英夫利昔單抗合并雙磷酸鹽治療，較單用雙磷酸鹽治療骨密度顯著提升[22]。

研究發(fā)現(xiàn)，雌激素減少導(dǎo)致破骨細(xì)胞的增多以及存活時(shí)間延長(zhǎng)?，F(xiàn)在認(rèn)為原因之一是失去了雌激素的免疫抑制作用，炎性細(xì)胞因子生成增多，促進(jìn)了破骨細(xì)胞的生成[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，在雌激素減少性骨質(zhì)疏松發(fā)病過(guò)程中，增多的活化T細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子RANKL、TNF-α、OPG起重要作用[24]。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女體內(nèi)雌激素水平降低，伴隨著T細(xì)胞活性的增高以及TNF-α和RANKL增多，循環(huán)破骨細(xì)胞前體數(shù)目增加。小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，活化的T細(xì)胞是雌激素缺乏情況下TNF最主要的來(lái)源[25]。卵巢切除后骨髓T細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α的能力增強(qiáng)，從而增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）以及RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成的能力。T細(xì)胞缺乏的裸小鼠在卵巢切除術(shù)后不會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松，破骨細(xì)胞數(shù)量未增加。提示在雌激素缺乏情況下，T細(xì)胞是調(diào)控骨吸收效應(yīng)的關(guān)鍵因子。雌激素預(yù)防骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵機(jī)制可能是其抑制了T細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，而絕經(jīng)后女性骨髓中產(chǎn)TNF-α的T細(xì)胞增多，刺激破骨細(xì)胞生成，易發(fā)生骨質(zhì)疏松。

研究發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠卵巢切除能快速誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松發(fā)生，但在TNF-α缺乏的小鼠中切除卵巢卻不會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松[26]。另外，移植了野生型小鼠T細(xì)胞的裸小鼠會(huì)發(fā)生卵巢切除誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松，但移植了無(wú)TNF-α小鼠體內(nèi)T細(xì)胞的裸小鼠不會(huì)發(fā)生相關(guān)反應(yīng)。再次證明了TNF-α在雌激素減少性骨質(zhì)疏松發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵作用。

以上研究說(shuō)明，雌激素降低所誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松的發(fā)病關(guān)鍵機(jī)制是骨髓T細(xì)胞數(shù)量增多，TNF-α產(chǎn)生增多，增加破骨細(xì)胞生成。體現(xiàn)了T細(xì)胞以及T細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α在骨代謝中的作用。

5 益生菌、益生元與骨質(zhì)疏松

益生菌、益生元均能影響腸道微生物群的組成。腸道中的益生菌主要通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成來(lái)發(fā)揮作用[27]，益生菌也可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)[28]。目前一些益生菌被用于治療炎癥性腸病[29]。

研究者們用卵巢切除的骨質(zhì)疏松模型，發(fā)現(xiàn)益生菌以及益生元的使用能改善骨質(zhì)疏松。Claes[30]將一組小鼠進(jìn)行6周副干酪乳桿菌干預(yù)，另一組小鼠進(jìn)行6周的乳酸桿菌、副干酪乳桿菌、以及植物乳桿菌共同干預(yù)，并設(shè)安慰劑對(duì)照組。發(fā)現(xiàn)兩組益生菌干預(yù)組小鼠骨質(zhì)丟失和骨吸收較安慰機(jī)組顯著減少。Britton[31]用羅伊乳桿菌進(jìn)行干預(yù)，能夠顯著減少卵巢切除小鼠的骨質(zhì)丟失，益生菌干預(yù)組破骨細(xì)胞骨吸收標(biāo)志物的水平降低。推測(cè)可能是通過(guò)改變腸道微生物群以及影響宿主免疫狀態(tài)，進(jìn)而改變骨代謝。益生菌改善骨質(zhì)疏松目前認(rèn)為的機(jī)制包括益生菌降低腸道炎癥反應(yīng)增加骨密度，以及增加腸道短鏈脂肪酸的生成從而增加礦物質(zhì)的溶解度，提高鈣吸收，促進(jìn)骨礦化[32]。

益生元是一種膳食補(bǔ)充劑，組成成分為低聚糖。能夠選擇性刺激腸道內(nèi)有益菌的生長(zhǎng)，而產(chǎn)生對(duì)宿主有益的影響[33]。研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠補(bǔ)充益生元，能夠改變腸道微生物群的組成，雙歧桿菌構(gòu)成比增加，骨量增多[34]。Fabiana[35]將小鼠分成4組，分別喂養(yǎng)雪蓮果粉、長(zhǎng)雙歧桿菌、雪蓮果粉聯(lián)合長(zhǎng)雙歧桿菌，并設(shè)以空白對(duì)照，結(jié)果顯示，長(zhǎng)雙歧桿菌組、雪蓮果粉聯(lián)合長(zhǎng)雙歧桿菌組中脛骨礦物質(zhì)含量以及骨硬度增高。用益生元金線蓮萃取物干預(yù)卵巢切除大鼠，能夠改善骨質(zhì)疏松[36]，金線蓮萃取物的使用增加了腸道黏膜雙歧桿菌屬的數(shù)量，提高了腸道的酸度以及鈣吸收。

益生元和益生菌均通過(guò)改變腸道微生物群，提高礦物質(zhì)生物利用度，改善骨質(zhì)疏松癥狀，可以作為未來(lái)骨質(zhì)疏松防治的策略之一。

6 未來(lái)與展望

腸道微生物群與多種疾病相關(guān)，而近年許多研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群能夠調(diào)節(jié)骨量，是骨質(zhì)疏松的病因之一。目前認(rèn)為腸道微生物群調(diào)節(jié)骨量主要是通過(guò)免疫系統(tǒng)介導(dǎo)，產(chǎn)生活化的細(xì)胞因子促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，骨吸收增加。此外益生菌、益生元的使用能夠改變腸道微生物群的構(gòu)成，調(diào)節(jié)骨代謝。益生菌近年已被使用于治療骨質(zhì)疏松，特別是對(duì)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松病人。腸道微生物群影響骨質(zhì)的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。腸道微生物群可能是骨質(zhì)疏松癥的新的治療靶點(diǎn)，為未來(lái)新的治療方式提供思路。

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（收稿日期：2017-03-15）