阿苯達(dá)唑亞砜溫敏型原位凝膠抗泡球蚴的效果

馮 祎，王 芬，劉許諾，王 昕，葉 彬

阿苯達(dá)唑亞砜溫敏型原位凝膠抗泡球蚴的效果

馮 祎1，王 芬1，劉許諾1，王 昕2，葉 彬1

目的探索阿苯達(dá)唑亞砜(albendazole sulfoxide，ABZSO)與聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯(PLGA-PEG-PLGA)制備的阿苯達(dá)唑亞砜溫敏型原位凝膠(ABZSO/PLGA-PEG-PLGA)抗泡球蚴的效果。方法應(yīng)用ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(20 μg/mL、40 μg/mL、80 μg/mL)、ABZSO(40 μg/mL)、PLGA-PEG-PLGA處理體外培養(yǎng)泡球蚴并統(tǒng)計(jì)原頭節(jié)的存活率，采用掃描電鏡觀察各處理組泡球蚴或原頭節(jié)形態(tài)變化；以各藥物組治療泡球蚴病大鼠動(dòng)物模型后檢查泡球蚴體積大小。結(jié)果藥物處理體外培養(yǎng)泡球蚴18 d時(shí)，ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(40 μg/mL)原頭節(jié)存活率顯著低于ABZSO(40 μg/mL)組；掃描電鏡結(jié)果顯示ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(80 μg/mL)組的原頭節(jié)結(jié)構(gòu)被顯著破壞；動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(4 mg/mL)組對(duì)抗泡球蚴效果比其他各藥物組顯著。結(jié)論ABZSO/PLGA-PEG-PLGA具有抗泡球蚴的效果。

多房棘球絳蟲(chóng)；泡球蚴?。话⒈竭_(dá)唑亞砜；溫敏型原位凝膠

泡球蚴病(Alveolar echinococcosis, AE)是由多房棘球蚴絳蟲(chóng)幼蟲(chóng)泡球蚴感染引起的一種對(duì)人體有嚴(yán)重危害的人獸共患病。如未及時(shí)治療，5年和10年的致死率分別高至70%[1]和93%[2]。目前，AE的治療主要是以根治性手術(shù)切除為主[3]，但由于泡球蚴具有侵潤(rùn)性、外生性生長(zhǎng)的特點(diǎn)[4]，手術(shù)并不總是有效或可行的，在某些情況下甚至可能增加傳播的風(fēng)險(xiǎn)[5]。因此，對(duì)于無(wú)法手術(shù)治療的患者而言，藥物治療便成為主要的治療途徑。在過(guò)去的20多年里，苯并咪唑類(lèi)衍生物在臨床上已經(jīng)廣泛用于化學(xué)治療肝泡球蚴病[6]，其中，阿苯達(dá)唑是目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的最有效的治療藥物。然而，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，阿苯達(dá)唑在體內(nèi)僅作為“前體性藥物”，它的代謝產(chǎn)物阿苯達(dá)唑亞砜是阿苯達(dá)唑發(fā)揮作用的主要活性物質(zhì)[5]，而全身給藥時(shí)，藥物在靶器官的濃度通常會(huì)很低[7]，為提高臨床治療效果,本課題組在前期成功制備了緩釋制劑-阿苯達(dá)唑亞砜溫敏型原位凝膠(ABZSO/PLGA-PEG-PLGA)并對(duì)其藥效進(jìn)行了初步的研究。本文旨在進(jìn)一步考察ABZSO/PLGA-PEG-PLGA體外及動(dòng)物體內(nèi)抗泡球蚴的效果。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

1.1.1 阿苯達(dá)唑亞砜(武漢遠(yuǎn)成共創(chuàng)有限公司，純度≥98%)；PLGA-PEG-PLGA(濟(jì)南岱罡生物科技有限公司)；RPMI-1640(Sigma)。

1.1.2 采用溶劑揮發(fā)法[8]分別制備阿苯達(dá)唑亞砜溫敏型原位凝膠(ABZSO/PLGA-PEG-PLGA)1、2、4 mg/mL及PLGA-PEG-PLGA(20%)，具體操作如下：將不同量的ABZSO及一定量的PLGA-PEG-PLGA共聚物同時(shí)溶于乙醇中，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀60 ℃真空干燥除去溶劑直至完全除去后再加一定量的水，最后用磁力攪拌器攪拌溶解從而配制成ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(1、2、4 mg/mL)[9]。

1.2 體外實(shí)驗(yàn)

1.2.1 原頭節(jié) 泡球蚴大鼠模型，由成都醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王昕老師贈(zèng)送。在無(wú)菌條件下，從泡球蚴大鼠模型的腹腔中取出泡球蚴組織，剪碎，用含抗生素的生理鹽水沖洗3次，得到原頭節(jié)混懸液，然后用臺(tái)盼藍(lán)染液鑒別原頭節(jié)的活力，活力在95%以上即可用于體外培養(yǎng)。

1.2.2 藥物配制及分組 用含20%小牛血清的1640培養(yǎng)基分別將ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(1、2、4 mg/mL)調(diào)整濃度為20、40、80 μg/mL；將ABZSO用DMSO配制成40 μg/mL 溶液。實(shí)驗(yàn)分為低劑量組(20 μg/mL)、中劑量組(40 μg/mL)、高劑量組(80 μg/mL)、ABZSO組(40 μg/mL)、PLGA-PEG-PLGA組(20%)和空白對(duì)照組(加入等量培養(yǎng)基)6個(gè)組。

1.2.3 方法 將收集好的原頭節(jié)混懸液振蕩均勻后，分別吸取2 mL移入12個(gè)培養(yǎng)瓶中，隨后給每個(gè)培養(yǎng)瓶加入1640培養(yǎng)基至20 mL，置37 ℃、5% CO2孵箱中培養(yǎng)。24 h后吸取200 μL原頭節(jié)混懸液用臺(tái)盼藍(lán)染色并在光鏡下計(jì)數(shù)，最后給12個(gè)培養(yǎng)瓶中分別加入0.2 mL上述6個(gè)組的成分(每組兩個(gè)平行培養(yǎng)瓶)并置于孵箱培養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中隔天換液并計(jì)數(shù)，培養(yǎng)至18 d。

1.3 掃描電鏡 取上述6組藥物體外培養(yǎng)后的混懸液為樣本，置4%戊二醛前固定，四氧化鋨后固定，丙酮梯度脫水，切片后處理，用掃描電鏡進(jìn)行觀察。

1.4 動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)

1.4.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及模型建立 雌性SD大鼠40只，體重(150±20)g(購(gòu)自重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)。將泡球蚴大鼠模型處死后，在無(wú)菌條件下解剖，取出泡球蚴組織并剪碎，用含抗生素的生理鹽水反復(fù)沖洗得到所需濃度的混懸液用于接種。用特制接種針于實(shí)驗(yàn)大鼠右下腹穿刺腹腔接種泡球蚴組織混懸液2 mL,共接種40只，將接種好的大鼠隨機(jī)分為5組：ABZSO/PLGA-PEG-PLGA低劑量組(1 mg/mL)、ABZSO/PLGA-PEG-PLGA中劑量組(2mg/mL)、ABZSO/PLGA-PEG-PLGA高劑量組(4 mg/mL)、ABZSO組和空白對(duì)照組。

1.4.2 藥物治療方案 動(dòng)物模型于感染1個(gè)月后開(kāi)始使用藥物治療。根據(jù)已設(shè)定好的4個(gè)藥物組分別給模型大鼠腹腔注射藥物2 mL，每4 d給藥一次，連續(xù)治療1個(gè)月，末次給藥30 d后剖檢。

2 結(jié) 果

2.1 體外抗泡球蚴效果 各藥物組體外培養(yǎng)的原頭節(jié)存活率(圖1)，體外培養(yǎng)2 d時(shí)，空白對(duì)照組中原頭節(jié)的存活率是94%，PLGA-PEG-PLGA組的存活率是93%。體外培養(yǎng)18 d時(shí)，ABZSO/PLGA-PEG-PLGA (20、40、80 μg/mL) 組的原頭節(jié)存活率分別是10%,3%,1%，明顯低于對(duì)照組的原頭節(jié)存活率。

圖1 不同藥物組體外培養(yǎng)原頭節(jié)的存活率Fig.1 Percentage of viable protoscoleces incubated with different drug groups in vitro

2.2 掃描電鏡 通過(guò)掃描電鏡觀察實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中泡球蚴的形態(tài)和結(jié)構(gòu)的變化如圖2。對(duì)照組中原頭節(jié)的形態(tài)正常(圖2a)，PLGA-PEG-PLGA組中原頭節(jié)的結(jié)構(gòu)完整，基本無(wú)改變(圖2b), ABZSO/PLGA-PEG-PLGA (20 μg/mL)組原頭節(jié)形態(tài)有輕微的變形(圖2c)，而ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(40 μg/mL)和ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(80 μg/mL)組原頭節(jié)分別有嚴(yán)重的變形和破壞(圖2e、2f)。2.3 動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn) 各治療組模型大鼠剖檢后泡球蚴的形態(tài)大小(圖3)。ABZSO組的泡球蚴體積比ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(2 mg/mL)組的大，ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(2 mg/mL)組的泡球蚴體積明顯比ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(4 mg/mL)組的大。

(a)空白對(duì)照組，(b)PLGA-PEG-PLGA組，(c)ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(20 μg/mL)組，(d)ABZSO(40 μg/mL)組，(e)ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(40 μg/mL)組，(f)ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(80 μg/mL)組圖2 經(jīng)阿苯達(dá)唑亞砜溫敏型原位凝膠處理后的泡球蚴原頭節(jié)及小囊泡的掃描電鏡觀察圖Fig.2 The ultrastructures of protoscoleces or small cysts treated with sulfoxide-loaded thermo-sensitive hydrogel under scanning electronical microscope

(a)空白對(duì)照組，(b)ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(1 mg/mL)組，(c)ABZSO(20 μg/mL)組，(d)ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(2 mg/mL)組，(e)ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(4 mg/mL)組圖3 各藥物組治療后大鼠體內(nèi)泡球蚴大小圖Fig.3 Sizes of alveolar hydatid cysts in the model rats after being treated

3 討 論

泡球蚴病(AE)是一種對(duì)人體有嚴(yán)重危害的寄生蟲(chóng)病,其主要侵犯肝臟，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)[10]，可擴(kuò)散轉(zhuǎn)移至其他器官，有惡性包蟲(chóng)病[11](malignant echinococcosis)或“蟲(chóng)癌”之稱(chēng)，且AE患者由于早期無(wú)明顯臨床癥狀和體征而失去最佳治療機(jī)會(huì)，因而致死率極高[12]。目前，AE的治療手段有手術(shù)切除、藥物化療、手術(shù)聯(lián)合化療。由于手術(shù)切除率低，易復(fù)發(fā)，故藥物化療成為術(shù)后主要的輔助治療方式。

阿苯達(dá)唑(ABZ)作為WHO推薦的主要的抗泡球蚴病藥物[13]，主要抑制寄生蟲(chóng)對(duì)葡萄糖的吸收，導(dǎo)致蟲(chóng)體糖原耗竭，或抑制延胡索酸還原酶系統(tǒng)，阻礙ATP的產(chǎn)生，使寄生蟲(chóng)無(wú)法存活和繁殖。目前，在臨床上已廣泛應(yīng)用，但由于阿苯達(dá)唑?yàn)殡y溶性藥物，腸道吸收差，從而大大影響療效，且長(zhǎng)期服用該藥會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如頭暈、惡心、白細(xì)胞減少等[14]，為了克服上述問(wèn)題，Xiao SH等[15]制得了ABZ 乳劑；Barrera MG等[16]制備ABZ微球；Palomares-Alonso F等[17]制備 了ABZ 固體分散體；Panwar P等[18]成功制備了ABZ脂質(zhì)體，以上劑型雖提高了溶出度及生物利用度，但仍存在胃腸道內(nèi)吸收差，體內(nèi)血藥濃度低難以達(dá)到有效治療濃度、體內(nèi)分布廣泛、缺乏靶向性、制備工藝復(fù)雜等缺點(diǎn)[19]。因此，將阿苯達(dá)唑的主要活性物質(zhì)-阿苯達(dá)唑亞砜制成緩釋靶向制劑，從而能夠大大提高療效，降低毒副作用。

聚丙交酯乙交酯一聚乙二醇一聚丙交酯乙交酯(PLGA—PEG—PLGA)溫敏型水凝膠是近年來(lái)研究較多的一種緩釋制劑的藥物載體,它是以液體狀態(tài)局部注射于人體內(nèi)部,在注射部位膠凝形成固態(tài)藥物儲(chǔ)庫(kù)的一種給藥系統(tǒng)，因其無(wú)毒、與親水性及疏水性藥物兼容和生物可降解等優(yōu)點(diǎn)受到越來(lái)越多的人們的重視[20]，故以PLGA-PEG-PLGA聚合物為藥物載體，可將阿苯達(dá)唑亞砜制備成緩釋靶向制劑-阿苯達(dá)唑亞砜溫敏型原位凝膠。

本課題組在前期研究中已成功制備了阿苯達(dá)唑亞砜溫敏型原位凝膠，并用傅里葉紅外、核磁共振表征，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)表明阿苯達(dá)唑亞砜溫敏型原位凝膠比阿苯達(dá)唑亞砜普通制劑釋放時(shí)間更長(zhǎng)，且阿苯達(dá)唑亞砜溫敏型原位凝膠對(duì)秀麗隱桿線蟲(chóng)的致死率顯著高于阿苯達(dá)唑亞砜普通制劑[21]，在此基礎(chǔ)上，本文進(jìn)一步研究阿苯達(dá)唑亞砜溫敏型原位凝膠抗泡球蚴的效果。該研究中體外、動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的方法參考張睿等[10]，其中，各藥物組體外抗泡球蚴結(jié)果顯示，PLGA-PEG-PLGA組中原頭節(jié)的存活率相比空白對(duì)照組無(wú)差異，ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(40 μg/mL)組原頭節(jié)存活率低于ABZSO(40 μg/mL)組，且ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(80 μg/mL)組原頭節(jié)存活率最低。與此同時(shí)，掃描電鏡觀察原頭節(jié)的結(jié)果顯示，PLGA-PEG-PLGA組中和空白對(duì)照組原頭節(jié)的結(jié)構(gòu)均沒(méi)有明顯改變，ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(80 μg/mL)組原頭節(jié)的結(jié)構(gòu)已嚴(yán)重破壞。

動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，為了避免模型動(dòng)物意外死亡，泡球蚴模型大鼠在建模30 d后便開(kāi)始給予各組藥物進(jìn)行治療，而此時(shí)泡球蚴尚未生長(zhǎng)至足夠大，再加上各組藥物對(duì)其生長(zhǎng)的抑制，待90 d剖檢時(shí)各組模型大鼠體內(nèi)泡球蚴均較少，故體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果只能根據(jù)所剖檢的所有泡球蚴的體積大小來(lái)初步地評(píng)價(jià)各治療組對(duì)抗泡球蚴的效果。該結(jié)果顯示，相比空白對(duì)照組，其余各治療組的泡球蚴的生長(zhǎng)均被抑制，且ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(2 mg/mL)組的抑制作用強(qiáng)于ABZSO(2 mg/mL)組，而ABZSO/PLGA-PEG-PLGA(4 mg/mL)組的抑制作用最強(qiáng)。

綜合體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可以初步判斷阿苯達(dá)唑亞砜溫敏型原位凝膠抗泡球蚴效果優(yōu)于阿苯達(dá)唑亞砜普通制劑，且其濃度越高，效果越好，為使阿苯達(dá)唑亞砜溫敏型原位凝膠能提供治療泡球蚴病的新途徑，并為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)，仍需進(jìn)一步研究。

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Ye Bin, Email:yebina@sohu.com;Wang xin,Email:joneke55@163.com

Effectofabendazolesulfoxide-loadedthermo-sensitivehydrogelonalveolarhydatidcysts

FENG Yi1, WANG Fen1, LIU Xu-Nuo1, WANG Xin2, YE Bin1

(1.DepartmentofPathogenicBiology,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China; (2.DepartmentofPathogenicBiology,ChengduMedicalCollege,Chengdu610083,China)

In order to explore the effect of abendazole sulfoxide-loaded thermo-sensitive hydrogel (ABZSO/PLGA-PEG-PLGA) on alveolar hydatid cysts, the viable protoscoleces incubatedinvitrowith ABZSO/PLGA-PEG-PLGA (20,40,80 μg/mL), ABZSO (40 μg/mL), PLGA-PEG-PLGA and the blank control, respectively, and the viable protoscoleces were counted. The morphological of the alveolar hydatid cysts or protoscoleces in each group were observed by scanning electron microscop(SEM). After the rats infected with alveolar hydatid cysts having been treated, the sizes of the alveolar hydatid cysts were observed. When the alveolar hydatid cysts incubated in different drug group in 18 days, the percentage of viable protoscoleces in ABZSO/PLGA-PEG-PLGA (40 μg/mL) group was lower than that of ABZSO (40 μg/mL) group. Results of SEM showed that the protoscoleces in the ABZSO/PLGA-PEG-PLGA (80 μg/mL) group were seriously damaged. Theinvivostudy demonstrated the anti-alveolar hydatid cysts efficacy of ABZSO/PLGA-PEG-PLGA (4 mg/mL) group was better than the other groups. The anti-alveolar hydatid cysts efficacy of ABZSO/PLGA-PEG-PLGA is evident.

Echinococcusmultilocularis; alveolar echinococcosis; abendazole sulfoxide; thermo-sensitive hydrogel

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.08.005

國(guó)家自然科學(xué)基金(No. 30972567, 81672045)資助

葉 彬,Email:yebina@sohu.com 王 昕，Email:joneke55@163.com

1.重慶醫(yī)科大學(xué)病原生物學(xué)教研室，重慶醫(yī)科大學(xué)分子生物學(xué)與腫瘤研究中心，重慶 400016； 2.成都醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)教研室，成都 610083

Supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos.30972567, 81672045)

R383.3

：A

：1002-2694(2017)08-0690-04

2017-02-28編輯：梁小潔