局限期小細(xì)胞肺癌加速超分割放療同步EP方案化療的劑量遞增I期研究

尤靜 于會(huì)明 宋馬小薇 石晨 王曉航 鄭曄 余榮 石安輝 朱廣迎

同步放化療聯(lián)合EP方案化療是局限期小細(xì)胞肺癌（limited-stage small cell lung cancer, LS-SCLC）的標(biāo)準(zhǔn)治療[1,2]。由于小細(xì)胞肺癌倍增時(shí)間短，對(duì)放化療敏感，其對(duì)放化療達(dá)到較好療效的比例很高，但小細(xì)胞肺癌因其較高的復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，預(yù)后仍較差。

對(duì)于LS-SCLC，目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南中加速超分割放療（每日兩次方案）聯(lián)合化療為I類推薦。其中，EP方案推薦劑量為依托泊苷100 mg/m2d1-d3，順鉑80 mg/m2d1，21 d為1個(gè)周期。對(duì)于廣泛期小細(xì)胞肺癌化療的推薦劑量為依托泊苷100 mg/m2d1-d3，順鉑75 mg/m2d1，21 d為1個(gè)周期[3]，目前國內(nèi)小細(xì)胞肺癌患者內(nèi)科化療多采用此劑量，對(duì)于LS-SCLC行每日兩次放療聯(lián)合EP方案化療，國內(nèi)臨床實(shí)踐中常用的同步EP方案劑量為依托泊苷100 mg/m2d1-d3，順鉑70 mg/m2d1，21 d為1個(gè)周期，但對(duì)其耐受性尚不明確。本研究旨在探討LS-SCLC同步放化療EP方案的最大耐受劑量（maximum tolerant dosage, MTD）。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的小細(xì)胞肺癌患者；根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第7版分期[4]為局限期；年齡18歲-70歲；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評(píng)分為0分-1分；肝腎功能正常；骨髓功能正常（中性粒細(xì)胞≥2.0×109/L，血紅蛋白≥100 g/L，血小板≥100×109/L）；肺功能一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）≥1或≥40%預(yù)測(cè)值；6個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)心肌梗死病史；無心力衰竭或有意義的心律不齊；除皮膚腫瘤外無第二原發(fā)腫瘤；既往未行過放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：病理類型為非小細(xì)胞肺癌或混合型；臨床分期為廣泛期；心肺功能較差，無法耐受同步放化療；近6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過心肌梗死病史；因小細(xì)胞肺癌既往接受過放化療或手術(shù)治療。

1.2 治療 治療前所有患者均簽署知情同意書?；颊卟捎猛椒呕煼桨??；煼桨笧镋P方案（依托泊苷+順鉑），共4個(gè)周期，每21天為1個(gè)周期。放療期間進(jìn)行2周期EP方案同步化療。對(duì)于病灶較大的患者（腫瘤最大徑≥8 cm）先行2個(gè)周期誘導(dǎo)化療。非放療期間化療方案為：依托泊苷100 mg/m2d1-d3，靜脈滴注；順鉑75 mg/m2d1，靜脈滴注；21 d為1個(gè)周期。放療期間依托泊苷維持劑量不變，為100 mg/m2d1-d3，順鉑采用劑量遞增（第1組為順鉑70 mg/m2d1，靜脈滴注；第2組為順鉑75 mg/m2d1，靜脈滴注）?；熎陂g給予止吐、水化、保肝等對(duì)癥處置?；熐昂竺恐軓?fù)查血常規(guī)和肝腎功能，對(duì)出現(xiàn)的骨髓抑制及消化道反應(yīng)及時(shí)對(duì)癥處置。

放療采用瓦里安直線加速器，6 MV-10 MV X線。所有患者均采用胸部增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）進(jìn)行定位掃描，掃描層厚為5 mm；掃描范圍為下頜骨下緣至肝下緣。CT掃描資料傳送至治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行靶區(qū)勾畫。大體靶體積（gross target volume, GTV）定義為影像學(xué)可見的原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。原發(fā)灶臨床靶體積（clinical target volume, CTV）為原發(fā)灶GTV的基礎(chǔ)上外括8 mm，之后再根據(jù)解剖邊界進(jìn)行調(diào)整；淋巴結(jié)CTV為治療前的陽性淋巴結(jié)引流區(qū)。運(yùn)動(dòng)靶體積（internal target volume, ITV）為CTV基礎(chǔ)上根據(jù)呼吸動(dòng)度進(jìn)行調(diào)整。計(jì)劃靶體積（planning target volume, PTV）為ITV基礎(chǔ)上外括5 mm。放療處方劑量為45 Gy/30 f，1.5 Gy/f，每日兩次，同一日兩次放療間隔時(shí)間≥6 h，5天/周，共3周完成。對(duì)于放化療結(jié)束后評(píng)效達(dá)到完全緩解（complete response, CR）或接近CR的患者，在治療全部結(jié)束后4周進(jìn)行腦預(yù)防性放療（prophylactic cranial irradiation, PCI），劑量為全腦 25 Gy/10 f，1次/天，5次/周。

1.3 評(píng)效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià) 治療結(jié)束后1個(gè)月進(jìn)行評(píng)效，評(píng)效檢查包括體格檢查、胸部增強(qiáng)CT、腹部超聲或CT、頸部淋巴結(jié)超聲、頭MRI、骨掃描。療效評(píng)價(jià)根據(jù)實(shí)體瘤評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)1.1版本（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1）[5]分為：完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）和進(jìn)展（progressive disease, PD）。以CR+PR計(jì)算客觀反應(yīng)率（objective response rate, ORR）。治療期間相關(guān)毒性按照國際癌癥組織常見不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE）4.0[6]進(jìn)行評(píng)價(jià)，每周評(píng)價(jià)一次。本研究的主要觀察指標(biāo)為放化療期間的血液學(xué)毒性。MTD為6例患者中不超過1例患者出現(xiàn)劑量限制毒性（4級(jí)血液學(xué)毒性）的劑量，同時(shí)下一劑量組6例患者至少2例出現(xiàn)劑量限制毒性。出現(xiàn)4級(jí)以上毒性應(yīng)為劑量限制毒性。次要研究目的為放化療期間非血液學(xué)毒性及生存。

1.4 隨訪 治療結(jié)束后1月進(jìn)行隨訪，之后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪一次，2年-5年每6個(gè)月隨訪一次，5年后每年隨訪一次。隨訪內(nèi)容包括體格檢查、血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查（包括胸部CT、腹部超聲/CT、頸部淋巴結(jié)超聲、頭磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）和骨掃描，其中前5年全身骨掃描每6個(gè)月進(jìn)行一次）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)資料采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行處理?？偵嫫冢╫verall survival, OS）定義為從診斷日期開始至任何原因所致死亡日期或末次隨訪日期。無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）定義為從診斷日期開始至疾病進(jìn)展或末次隨訪日期。局部無復(fù)發(fā)生存期（loco-regional failure-free survival, LRFFS）定義為從診斷日期開始至局部失敗或末次隨訪日期。研究采用Kaplan-Meier法分析OS、PFS和LRFFS。

2 結(jié)果

2.1 劑量遞增完成情況 研究共納入20例患者，其中第1組入組6例患者，第2劑量水平共入組14例患者。在第1組中，有1例患者出現(xiàn)4度血液學(xué)毒性，后遞增至第2組，其中有1例患者出現(xiàn)4度血液學(xué)毒性，1例患者因乏力明顯放療完成27次后停止，1例患者拒絕PCI。其他患者均根據(jù)治療計(jì)劃完成治療。

2.2 患者臨床特點(diǎn) 2013年1月-2016年8月，研究共納入20例符合條件的LS-SCLC患者，其中第1組入組6例患者，第2組共入組14例患者?；颊叩呐R床特點(diǎn)詳見表1。20例患者中，男性15例，女性5例。中位年齡49.50（30-68）歲。70%的患者有吸煙史，10%的患者有腫瘤家族史。IIIa期患者占35%，IIIb期患者占50%。

2.3 放化療相關(guān)不良反應(yīng) 治療相關(guān)毒性具體見表2。血液學(xué)毒性方面，中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為100%；第1組6例患者中，1例患者出現(xiàn)4度中性粒細(xì)胞減低，4例患者出現(xiàn)≥3度血液學(xué)毒性；第2組14例患者中，1例患者出現(xiàn)4度中性粒細(xì)胞減低和白細(xì)胞減低，2例患者出現(xiàn)3度血小板減低，10例患者出現(xiàn)≥3度血液學(xué)毒性。發(fā)生≥2度以上血液學(xué)毒性患者經(jīng)給予粒細(xì)胞集落刺激因子和/或白介素-11對(duì)癥處理后血象恢復(fù)正常。非血液學(xué)毒性方面，第1組6例患者中，5例患者出現(xiàn)放射性食管炎發(fā)生，其中，1例患者出現(xiàn)3度放射性食管炎，4例患者出現(xiàn)2度放射性食管炎；放射性肺炎發(fā)生率為0%。此外，3例患者出現(xiàn)≥2度乏力。第2組14例患者中，7例患者（50.0%）出現(xiàn)放射性食管炎，其中，5例患者（35.7%）出現(xiàn)2度放射性食管炎，無患者出現(xiàn)3度及以上放射性食管炎。2例患者（14.3%）出現(xiàn)放射性肺炎，均為1度放射性肺炎，無患者出現(xiàn)2度及以上放射性肺炎。此外，2例患者（14.3%）出現(xiàn)≥2度乏力。無患者因放化療相關(guān)毒性導(dǎo)致死亡。

2.4 近期療效和生存 放化療完成后20例患者均可評(píng)估療效。有3例患者（15%）達(dá)到CR，17例患者（85%）達(dá)到PR，總有效率達(dá)到100%。中位隨訪時(shí)間為9.0個(gè)月（3.2個(gè)月-36.2個(gè)月），1年生存率、無進(jìn)展生存期分別為91%、62%。生存結(jié)果見圖1、圖2。

2.5 復(fù)發(fā)情況 截至末次隨訪時(shí)間，20例患者中有5例患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，其中2例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，3例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為腦（10%），其次為肝（5%）、骨（5%）。其中，有1例患者因?yàn)榫芙^PCI，結(jié)束治療隨訪10個(gè)月后出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移。

3 討論

目前國內(nèi)尚無LS-SCLC同步放化療中EP方案最佳化療劑量的研究，本研究的初步結(jié)果顯示依托泊苷100 mg/m2d1-d3聯(lián)合順鉑75 mg/m2d1，21 d為1個(gè)周期聯(lián)合放療治療LS-SCLC是安全可行的。

本研究依據(jù)國內(nèi)常用的化療方案推薦劑量設(shè)定順鉑目標(biāo)劑量為75 mg/m2，由70 mg/m2開始劑量遞增，觀察其安全性和有效性。研究共入組20例患者，中性粒細(xì)胞減少是最常見的不良反應(yīng)，70 mg/m2劑量組≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為66.7%，75 mg/m2劑量組≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為71.4%，且4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率較低，為7.1%。國外不少研究中采用的是依托泊苷100 mg/m2d1-d3+順鉑 80 mg/m2d1，21 d為1個(gè)周期的方案。INT 0096研究[7]中每日兩次放療組≥3級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率為87%，其中4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率為62%，較此研究血液學(xué)毒性明顯增加。非血液學(xué)毒性方面，INT 0096研究中放射性食管炎發(fā)生率為32%，較此研究明顯增加，考慮與本研究采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)有關(guān)。日本一項(xiàng)II期研究[8]中，對(duì)LS-SCLC患者進(jìn)行同步放化療，放療采用每日兩次方案（單次劑量1.5 Gy，總劑量45 Gy），同步化 療采用依托泊苷100 mg/m2d1-d3，順鉑80 mg/m2d1，21 d為1個(gè)周期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)有84%患者出現(xiàn)4度中性粒細(xì)胞減少，31%出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱，其血液學(xué)毒性較此研究也明顯增加。國內(nèi)王慧娟等[9]開展的一項(xiàng)廣泛期小細(xì)胞肺癌的多中心臨床研究進(jìn)行伊立替康聯(lián)合順鉑與依托泊苷聯(lián)合順鉑的比較中推薦的EP方案劑量具體為依托泊苷100 mg/m2d1-d3，順鉑25 mg/m2d1-d3，21 d為1個(gè)周期，結(jié)果III度以上粒細(xì)胞減少發(fā)生率為61.5%，III度以上血小板降低為3.8%，與本研究結(jié)果相似。

表 1 局限期小細(xì)胞肺癌患者臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of patients with limited-stage small cell lung cancer

表2 局限 期小 細(xì)胞 肺癌 患者治 療相 關(guān)急 性不 良反 應(yīng)[n(%)]Tab2 Treatment-related toxicities of patients with limited-stage small cell lung anr[(%)]

本研究完成率較高，20例患者僅有1例患者因治療相關(guān)毒性未能完成放療，而日本的II期研究[8]入組51例患者，采用順鉑80 mg/m2的劑量，有6例患者因治療相關(guān)毒性引起治療延遲，與之相比，本研究中順鉑75 mg/m2的劑量是較安全的。此外，本研究的中位生存期和中位無進(jìn)展生存期尚未達(dá)到，中位隨訪9.0個(gè)月，1年OS為91%，1年P(guān)FS為62%。雖然由于研究入選病例的時(shí)段較長造成觀察時(shí)間差異較大，中位隨訪時(shí)間較短，但從1年生存率來看，此結(jié)果與其他研究[7,10]相比，也是具有可比性的。因而LS-SCLC同步放化療中，將順鉑化療劑量遞增至75 mg/m2，治療相關(guān)毒性可耐受，患者放化療不易中斷，進(jìn)而有可能進(jìn)一步提高局部控制率和生存。

腦轉(zhuǎn)移是小細(xì)胞肺癌最常見的失敗模式。多項(xiàng)研究[11-13]顯示，小細(xì)胞肺癌治療后2年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為50%。此研究截至末次隨訪時(shí)間，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為10%，較低，可能與隨訪時(shí)間過短有關(guān)，需要更長的隨訪時(shí)間來證實(shí)。

綜上所述，LS-SCLC患者采用加速超分割放療聯(lián)合EP方案化療將順鉑劑量遞增至75 mg/m2是安全的，其有效性還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和隨訪更長的時(shí)間來證實(shí)。

圖 1 局限期小細(xì)胞肺癌患者行每日兩次放療聯(lián)合EP方案化療的OSFig 1 The overall survival (OS) of all patients in limited-stage small cell lung cancer treated with twice-daily radiotherapy and chemotherapy of etoposide and cisplatin

圖 2 局限期小細(xì)胞肺癌患者行每日兩次放療聯(lián)合EP方案化療的PFSFig 2 The progression-free survival (PFS) of all patients in limitedstage small cell lung cancer treated with twice-daily radiotherapy and chemotherapy of etoposide and cisplatin